Брой 5/2022
Доц. д-р Д. Паскалев
Медицински университет – Варна
Пикочната киселина: двуликият Янус в биохимията и медицината
Пикочната киселина (ПК) е краен продукт на пуриновия метаболизъм при човека и някои висши примати (фиг.1). Нейното ниво се движи в стойности 155-339 μmol/l за пременопаузални жени и 208-416 μmol/l за мъже. При останалите бозайници ПК е с кръвна концентрация 29,74-59,48 μmol/l [3,14].
Високото ниво на ПК при хора и висши примати се дължи на загуба на ензима уриказа преди милиони години. Предполага се, че в хода на еволюцията това е имало позитивен ефект и така тази мутация се е съхранила. Хипотезите за полезната роля на ПК, довели да нейното запазване при човека и висшите примати, са няколко: 1) осигуряване на по-висока антиоксидантна защита (около 50% от антиоксидативния плазмен капацитет при физиологични условия се дължи на ПК); 2) невростимулация: урати се синтезират в мозъка, т.е. не е просто навлизане през хематоенцефалната бариера, а структурното сходството между ПК и кафеина и теобромина, които са известни мозъчни стимуланти, вероятно е довело до повишаване на интелекта при първите хоминиди; 3) повишаване на кръвното налягане – във времена, когато приемът на сол (NaCl) е бил много нисък, високата ПК е позволила да се премине към изправен стоеж и вървеж чрез активиране на ренин-ангиотензиновата система.
В днешно време се обсъжда и вероятната невропротективна роля на ПК като антиоксидант при тежки дегенеративни мозъчни заболявания – болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, мултиплена склероза (МС). При всички тях нивото на ПК е значително по-ниско в сравнение със здрави; до момента няма описан случай на МС с подагра. Хиперурикемията и подаграта обаче се свързват и с редица негативни ефекти – ПК във високи стойности може да стане прооксидант и да усили липидно-прекисното окисление; да ускори атеросклеротичния процес; да засили прогресията на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ); да утежни хипертонията, както и да повиши общата и кардиоваскуларна смъртност [1,3,4]. Така ПК може да се определи като двуликия Янус в биохимията и медицината.
Подагра – името е знак
Най-известното заболяване, свързано с повишена ПК, е подаграта. Наименованието на заболяването е с гръцки произход – от „podos“ (ходило) и „agra“ (сграбчвам, залавям), понеже подагрозният пристъп настъпва най-често внезапно и атакува първата метатарзофалангеална става на крака. Според древногръцката митология Подагра е богиня, дъщеря на Афродита (богиня на любовта) и на Дионис (бог на виното). Римският лекар от гръцки произход Клавдий Гален (II в.сл.Хр.) пише, че „Подагра е дъщеря на Венера и Бакхус“, които съответстват на гръцките богове в римския пантеон. Още в тези ранни съобщения се намеква, че заболяването е свързано с определен начин на живот. В англоезичната литература се е наложил терминът „gout“.
Произходът на думата е от латински – „gutta“ (капка), като е преминала в стария френски език (Хв) – „gote“. Норманското нашествие през 1066 г. пренася и думата в Англия, където тя се запазва като „gout“. Пръв доминиканският монах и епископ на Чичестър, Рандолф Бокинг (Randolphus of Bocking; 1197-1258), пише: „Gutta quam podagram vel artiticam vocant“ („Капката, наричана подагра или артрит“). В този израз се открива отглас от хуморалната теория за възникване на болестите на Хипократ (460-370 г.пр.Хр.). Според нея при настъпване на неравновесие между четирите основни течности – черна жлъчка, жълта жлъчка, лимфа и кръв, се развива болест в организма. Така при възникнал дисбаланс или дискразия, капки от някоя течност попадат в ставите и предизвикват възпаление и болка [5,11]. Латинският корен „gutta“ се запазва в редица европейски езици: „goutte“ (френски), „gota“ (испански), „gotta“ (италиански) [10]. На немски думата за подагра е „Gicht“, а в разговорния език и до днес се използва терминът „Zipperlein“, въведен вероятно от Парацелз (1493-1541) през XVI век. Така известният хумористичен поет и пионер на съвременния комикс Вилхелм Буш (1832-1908) пише стихове, в които споменава „Zipperlein“ [6]:
Der Dicke aber – autsch! Mein Bein! –
Hat wieder heut’ das Zipperlein…
Дебелият от болка днеска пъшка
и от подагра във крака се тръшка… (превод Д.П.)
Кратка история на подаграта и хиперурикемията
Болестта е позната още в античността. В египетски мумии са открити бъбречни конкременти от ПК, датиращи от преди 7000 г. Smith & Jones (1910) съобщават за подагрозна тофа на палеца на крака у възрастен мъж, погребан в древно египетско гробище [10]. „Бащата на медицината“ Хипократ оставя забележителни афоризми за подаграта, които са в сила до днес (табл. 1) [8].
Тези „крилати“ медицински афоризми намират обяснение в наше време – при евнусите липсва мъжкият полов хормон тестостерон, а при момчетата той все още не е достигнал максималното си ниво, което настъпва в юношеските години. При жените естрогенът инхибира ензима ксантиноксидаза, но хормонът намалява значително по време на менопаузата (фиг.1) [15]. Хипократ въвежда и термините „подагра“, „гонагра“ (gonagra – при засягане на коляното) и „хирагра“ (chiragra – при засягане на китката) [10].
Клавдий Гален, последовател на Хипократ, описва за пръв път тофите при продължителна подагра; той свързва самото заболяване с разпуснат и невъздържан начин на живот, но посочва и възможност за фамилно унаследяване. Гален предлага за лечение на подагрозния пристъп кръвопускане – метод, който се запазва в следващите векове [11]. Римският философ и писател, възпитател на император Нерон, Сенека (4 г.пр.Хр. – 68 г.сл.Хр.), почти по същото време пише: „Най-великият лекар и основател на тази наука (Хипократ – б.а.) е казал, че жените не страдат от косопод и болки в краката; обаче сега и косите им падат, и краката ги болят… Когато жените се изравнили с мъжете по разюзданост, изравнили се и по телесни болежки…
Те не по-малко будуват нощем, не по-малко пият, състезават се с мъжете и в зехтина (маслото за мазане при борба – б.а.), и в неразреденото вино… Е, какво чудно тогава, …че имало толкова много жени плешиви и болни от подагра?“ [2].
Известният лечител Аретеус от Кападокия (II в.сл.Хр.) предполага наличието на специфичен токсин в кръвта, който предизвиква подагра. Той посочва, че след засягането на палеца на крака заболяването се разпростира по цялото ходило и после – към лакътната става [10]. Нова глава в лечението на подагрозния пристъп отваря именитият гръцки лекар Александър от Тралес (VI в.), живял по времето на император Юстиниан I Велики (527-565). Той предлага терапия с колхицин, извлечен от растението Colchium colchicum, популярно като есенен минзухар, но принадлежащо към сем. Iridaceae (Перуникови).
Наименованието „колхицин“ идва от древната област Колхида (регион в Западна Грузия и Турция, на брега на Черно море), което се счита за негова родина. От гръцката митология е известно, че там е било прочутото Златно руно, което аргонавтите успяват да отвлекат, водени от легендарния Язон. Първоначално колхицинът е наречен „hermodactilon“ (пръст на Хермес), а лечението с него е отбелязвано с: „Hermodactilon confestim minuit Dolores“ („Пръстът на Хермес незабавно облекчава болката“). В средата на XVIII в. колхицинът се прилага предимно като диуретик от известния австрийки лекар Anton von Störck (1731-1803), лейбмедик на императрица Мария Терезия [10].
През 1679 г. пионерът в микроскопията Antoni van Leeuwenhoek (1631-1723) открива кристали с неизвестна химическа природа в подагрозна тофа (ПК все още не е открита). В писмо до Lambert Velt от 16.07.1679 г. той съобщава: „Най-напред видях твърда субстанция, която на пръв поглед приличаше на креда, но с голямо учудване разбрах, че греша – тя се състоеше от малки прозрачни частици (кристали), много от които заострени в двата си края… и други, по-малки на половина от тях“. През 1685 г. това откритие е публикувано в „Philosophical Transactions of the Royal Society of London“ („Философски протоколи на кралското дружество в Лондон“) [10,11].
Едва през 1776 г. пикочната киселина е идентифицирана химически в бъбречен конкремент от големия шведки химик Carl Scheele (1742-1786). Той я нарича „литогенна киселина“, т.е. която води до литиаза (от гр. lithos – камък, конкремент). Scheele споделя откритието си с Torbern Bergman (1735-1784), професор по химия в университета на Упсала. Той от своя страна също установява „литогенна киселина“ в конкремент от пикочен мехур. Двамата именити химици обаче не свързват субстанцията с болестта подагра [10].
Междувременно Thomas Sydenham (1624-1689), наричан „английският Хипократ“ и сам страдащ от подагра, дава класическо описание на подагрозния пристъп в своето съчинение „A Treatise on Gout and Dropsy“ („Трактат върху подаграта и воднянката (асцита)“) през 1683 г. Наблюдавайки себе си, той пише: „Болният си ляга и спи спокойно до към 2 часá сутринта, когато се събужда от болка, която обикновено връхлита палеца на крака, но понякога атакува петата, прасеца или глезените. Болката наподобява тази при изкълчване… веднага се последва от студени тръпки и лека температура. Болката нараства бурно всеки час и достига своя връх вечерта… Засегнатите места са толкова болезнени, че не понасят допира на дрехите и завивките…“. Sydenham заболява от подагра на 30-годишна възраст, а след 7 години у него възниква и бъбречен конкремент; така подаграта прекъсва неговата успешна медицинска кариера. Той пръв диференцира заболяването от други артрити [10].
Интересно е да се спомене, че подаграта през XVII-XVIII век се счита и като панацея, т.е. лекува и предпазва от други сериозни болести. Така Horace Walpole (1717-1797), английски писател и общественик, в свое писмо от 25.07.1785 г. до Sir Horace Mann пише: „Аз вярвам, че подаграта е лекарство, а не болест и щом е така, няма защо да се учудваме, че за нея няма лечение… Ако мога да излекувам подаграта, дали пък няма да се разболея от треска, паралич или апоплексия?“ [11].
А великият ирландски писател Jonathan Swift (1667-1745) в своето стихотворение „Рожденият ден на Бека“ (1726) пише [12]:
„Подаграта щом сграбчи ти главата,
за мъртъв вече докторът те смята;
но ако той със своите похвати
успее към краката да я прати,
то болният щастливичко въздиша,
че дълго той с подаграта ще диша…“ (превод Д.П.)
Gilbert Sheldon (1598-1677), епископ на Кентърбъри, предлага 1000 £ на всеки, който му помогне да се сдобие с подагра с цел да се предпази от други опасни заболявания. Samuel Johnson (1709-1784), литературен критик, поет и лексикограф, пише на своя близка, че неговият лекар му гарантира, че „подаграта ще ме предпази от всяка парализа“ [12]. През XVIII в. болни от туберкулоза (consumption) и меланхолия са насочвани от своите лекари към минералните бани на Бат (Bath) в Югозападна Англия „с надеждата да се заразят“ с подагра и така да оздравеят. А още в XVI в. някои стари автори приемат подаграта като афродизиак [13].
Дълго време подаграта и ревматизмът се смятат за едно и също заболяване, понеже и двете засягат ставите. Едва в средата на XIX в. Sir Alfred Garrod (1819-1909), професор по клинична медицина в Лондонския университет, успява да разграничи двете заболявания. В хода на своите изследвания той установява, че нивото на ПК в кръвта при болни от подагра е по-високо, отколкото при здрави. От друга страна, при остър ревматизъм нейната кръвна концентрация е съпоставима с тази на здрави хора. Garrod прави и важното заключение, че ПК не се образува в бъбреците, а само се излъчва чрез тях. Той предполага също, че уреята и пикочната киселина се елиминират по различен механизъм чрез бъбреците; при подагра възниква загуба на този механизъм („uric-acid-excreting function“), пикочната киселина се увеличава в кръвта и води до клинична изява. Garrod посочва и някои рискови фактори – алкохол, физическо натоварване и др. [7]. Неговият син, Sir Archibald Garrod (1857-1936), наричан „баща на метаболитната медицина“, за пръв път лансира идеята, че подаграта може да бъде наследствено заболяване, поради вродено увреждане на метаболизма („inborn error of metabolism“). Той пръв описва наследственото заболяване на пуриновия метаболизъм – алкаптонурия през 1902 г. [10,11].
Междувременно големият немски химик Emil Fischer (1852-1919) открива структурата на пурините и през 1902 г. му е присъдена Нобелова награда за „извънреден принос в изучаване на синтезата на въглехидрати и пурини“ [9]. През 1965 г. Michael Lesh, студент по медицина, и William Nyhan, педиатър, описват липсата на ензима хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (HGPRT), при която настъпва натрупване на ПК (Синдром на Lesh-Nyhan). Това е рядък синдром (1/380000 раждания) и се дължи на мутация на HGPRT-гена, разположен на Х-хромозомата. Лечението с Allopurinol ефективно контролира развитието на подагрозен артрит, тофи и бъбречни конкременти, но не предотвратява неврологичната симптоматика [10]. В средата на ХХ в. е разработен Probenecid – препарат който инхибира бъбречната екскреция на пеницилина. Скоро след това се установява, че препаратът ефективно потиска тубулната реабсорбция на ПК и той започва да се използва като урикозурично средство [10]. През 1956 г. Allopurinol е предложен от Roland Robins (1926-1992) като терапевтик за остра лимфобластна левкемия, но приложението му не дава желания ефект. Малко по-късно се установява, че Allopurinol инхибира ксантиноксидазата (фиг.1), за което американските изследователи Gertrude Elion (1918-1999) и George Hitchings (1905-1998) получават Нобелова награда през 1988 г. А в самия край на ХХ в. японската фармацевтична фирма „Teijin“ предлага медикамента Febuxostat (Adenuric), който некомпетативно блокира молибденоптериновия активен център на ксантиноксидазата [10]. Така борбата с тази древна болест продължава и през ХХI в.
Литература
1. Галунска Б, Д Паскалев, Т Янкова, П Чанкова. Двуликий Янус биохимии: мочевая кислота – оксидант или антиоксидант?. Нефрология (С. Петербург), 2004, 8(4), 25-31
2. Сенека. Нравствени писма до Луцилий. 2 т., Рива-АВС-90. София, 1996, XCV, 207-208
3. Álvarez-Lario B, J Macarrón-Vicente. Uric acid and evolution. Rheumatology. 2010, 49, 2010-2015
4. Álvarez-Lario B, J Macarrón-Vicente. Is there anything good in uric acid?. Q J Med. 2011, 104, 1015-1024
5. Bhattacharjee S. A brief history of gout. Int J Rheum Dis. 2009, 12, 61-63
6. Busch W. Historisch-kritische Gesamtausgabe. Band 1, Hamburg, 1959, 458-464
7. Garrod AB. Observations on certain pathological conditions of the blood and urine in gout, rheumatism and Bright’s disease. Med Chir Trans, 1848, 31, 83-97
8. Hippocrates. The aphorisms of Hippocrates, and the sentences of Celsus. ECCO, s.a. (reprinted 1708), 164-165;176;180
9. Lichtenthaler. 100 years „Schlüssel-Schloss-Prinzip“: what made Emil Fischer use this analogy?. Angew Chem Int Ed Engl. 1994, 33, 2364-2374
10. Mac Kenzie CR. Gout and hyperuricemia: an historical perspective. Current treatment options in rheumatology. 2015, 1, 119-130
11. Nuki G, P Simkin. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Resurch & Therapy. 2006, 8(1), doi:10.1186/ar1906
12. Porter P. What is disease? In: P Porter (ed), The Cambridge history of medicine. Cambridge Universit Press, Cambridge etc. 2006, 71-102
13. Scholtens M. The glorification of gout in 16th – to 18th – century literature. CMAJ. 2008, 179(8), 804-805
14. Totan A, M Greabu, I Stanescu, et al. Uric acid – history, present and future. Rev Med Romana. 2019, 56(2), 150-153
15. Wang Y, F Charchar. Establishment of sex difference in circulating uric acid is associated with higher testosterone and lower sex hormone – binding globulin in adolescent boys. Nature, 2021, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96959-4
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Д. Паскалев
Медицински университет – Варна
ул. „Професор Марин Дринов“, 55
9002, Варна
