Брой 11/2022
Д-р Д. Миронова1, Д-р В. Михнева1, Проф. И. Даскалова2, д.м., д.м.н.,
Д-р И. Богомилов2
1 Клиника по Вътрешни болести,
УМБАЛ „Св. Анна“ – София
2 Клиника по Ендокриология и болести на обмяната, Военномедицинска Академия – София
Въведение
Световната Здравна Организация (СЗО) определя затлъстяването като епидемията на XXI век, а статистиките показват непрекъснато нарастване, което наложи развиването на глобални стратегии и мерки за овладяването на проблема и неговите дълготрайни последствия, върху физическото и ментално здраве на засегнатото население1. Затлъстяването е хронично заболяване и независим рисков фактор за развитието на много хронично протичащи заболявания като захарен диабет, сърдечно-съдови заболявания, безплодие, бронхиална астма, остеоартрит, различни видове злокачествени заболявания.3 Честота на разпространение, заболеваемост на хора с наднормено тегло и затлъстяване показва тенденция към непрекъснато нарастване, като значима е ролята както на генетичната предразположеност, така и на неограничения достъп до висококалорийни храни, индустриалния и предимно урбанизиран начин на живот, с все по-редуцираната двигателна активност1,3.
Към 2008 година броят на възрастните (над 20 годишна възраст) с наднормено тегло, надхвърля 1,5 милиарда души, като от тях над 200 милиона мъже и приблизително 300 милиона жени, страдащи от затлъстяване3. Най-значителни промени в статистиката на обезитета се наблюдават в периода след 2016 г., като данните сочат достигане на заболяваемост от затлъстяване при до 39% от световното население. Последните данни показват, че в света има 366 милиона души със захарен диабет, като се очаква до 2030 г. броят им да достигне 522 милиона. С всяка година броят нараства с 10 милиона души, които заболяват от диабет, като 78 000 от тях са деца. Около 90 % от пациентите страдат от захарен диабет тип 24. Заболяването е налице както в развитите, така и в развиващите се страни, като понастоящем 80% от хората с диабет живеят в страни с ниски и средни доходи (31) Днес се говори за пандемия от захарен диабет. За България 60% от населението на 18 годишна възраст страда от затлъстяване5. Последните данните показват, че хората с диабет е 577 124 (9.6% от населението ≥ 20-годишна възраст) – 337 980 мъже и 239 144 жени.
Приблизително 426 831 (73.9%) са с диагностицирано заболяване, а около 150 293 (26.1%) остават недиагностицирани4. В България около 222 433 души (3.7% от населението ≥ 20-годишна възраст) са с предиабет, състояние което може да прогресира до захарен диабет, ако не бъде диагностицирано и лекувано своевременно4. Плашеща е тенденцията за падането на възрастовата граница при заболелите от захарен диабет или са със затлъстяване и в предиабетно състояни. Общо около 13.3% от населението ≥ 20-годишна възраст или 799 557 души са с отклонения в глюкозния толеранс у нас5. Изучаването на ползите и рисковете от прилагането на различни методи за редукция на телесна маса, в това число и на бариатричната хирургия (БХ), ще доведе до подобряване контрола на телесното тегло при пациенти с болестно затлъстяване. БХ е обект на интензивна изследователска дейност както при хора, така и върху животни. Показателен е и фактът за броя на публикациите в PubMed по темата за последните 5 години, които наброяват повече от 16.000.
През 1992 година Pories и сътрудници публикуват първите си публикации, които проследяват подобряването в глюкозния метаболизъм и намаляване на инсулиновата резистентност при пациенти след бариатрична хирургия20. През 2001г. Pories и Albrecht изказват хипотезата, че при пациентите със захарен диабет тип 2 се наблюдава понижена продукция на инкретини от стомашно-чревния тракт като глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP) и грелин2,20, продуцирани от ентероендокринните К- клетки и секретирани в общото кръвообращение, в отговор на хранителен стимул. Проследяването на инсулинотропната активност на инкретините и стимулираната от тези хормони адипогенеза, служат за основа, върху която се изгражда разбирането за дългосрочните положителни ефекти на бариатричната хирургия върху контрола на метаболитните процеси при тази група пациенти21.
През 1969 година, екипът на Unger and Eisentraut, изказват първото предположение за ефектите на гастро-ентеро-панкреатична ендокринна система върху повлияването на инсулиновата секреция. През следващите години продължават проучванията, като на базата на досегашните данни се изграждат основните теории за ефектите и регулацията на телесното тегло при бариатрична хирургия5.
Методология на бариатричната (метаболитна) хирургия
В световната хирургична практика се прилагат следните няколко вида бариатрични операции – надлъжна 2/3 резекция на стомаха (sleeve), различни видове стомашен байпас, билиoпанкреатична диверсия с дуоденално прекъсване. Единият механизъм цели постигане на ефекта чрез рестрикция, при който намалявайки обема на стомаха, се намалява и възможността за прием на повече храна. Другият механизъм е чрез малабсорбция, при който се редуцира абсорбцията на приетите хранителни вещества, като се съкращава пътят им през гастроинтестиналния тракт, където тя се осъществява. Невро-хормоналата регулация се още е неизяснена15. Установени са промени в секрецията не чревните хормони, в глюкозния метаболизъм, жлъчните киселини и микробиота20. Тези открития доведоха до навлизане на БХ в лечението на високостепенното затлъстяване през последните години.
Безспорен факт е, че загубата на тегло при този вид интервенции е много по-устойчива, в сравнение с интензивно провежданите фармакологични и диетични мерки13. БХ е единственият метод, с който може да се достигне 25% редукция на телесното тегло за повече от десет години и да се постигне пълна ремисия на захарния диабет тип 24,5. Тези положителни ефекти са причината вече да се използва и терминът метаболитна хирургия, който по-коректно описва същността на този метод6. Нещо повече, към този момент доказателствата показват, че благоприятното повлияване на телесното тегло след БХ е без сериозни странични ефекти, като води до намаляване на смъртността и понижаване на риска от развитие на злокачествени заболявания7. Редица проучвания показват, че БХ може да постигне освен добър гликемичен контрол, да намали сърдечносъдовите рискови фактори (да понижи артериалното налягане и холестерола), както и да подобри обструктивната сънна апнея8,9,10.
Енергиен баланс след бариатричн хурургия
Независимо от приложената оперативна техника, се различават две фази в контрола на телесното тегло: първоначалната фаза на бърза редукция на телесно тегло, последвана от –умерена, но дългосрочно по-трайна степен на отслабване и поддържане на вече достигнатото телесно тегло.
При прилагането на Roux-en-Y стомашен байпас (RYGB) първоначалната редукция на телесното тегло се достига за период от 6-12 месеца при хора, докато при експерименталните животни, това се постига за 2-3 седмици11. Много по-голям е броят на проучванията за ефекта върху компонентите на общия енергиен разход и в частност енергийния разход в покой (енергията, нужна за поддържане на хомеостазата в организма), който намалява след RYGBP.
При проследяване на ефектите на стомашния байпас върху телесно тегло, Thivel и сътрудници отбелязват, че преразпределението на мастната тъкан в следоперативния период, е правопропорционално на положителния енергиенразход, който се измерва при тази група пациенти11,14 При последвалото намаляване на телесното тегло след БХ, 31.3% се дължи на редукцията на свободната мастна тъкан (fat-free mass, FFM). В проучване на Maraes и сътрудници, се посочва, че RYGB повлиява и тиреоидната ос, като понижава нивата Тиреостимулиращия хормон — ТСХ (Thyroid-stimulating hormone — TSH),) и на Свободна мастна тъкан (Fat-Free Mass- FFM)21. Това се счита за основен фактор, водещ до редукцията на енергийния разход в покой след БХ. В литераурата е известно, че енергийният разход в покой се влияе от фактори като разпределението на мастната тъкан и свободна мастна тъкан, пол, възраст и други фактори като приема на кофеин, никотин, алкохол21.
Механизмите за повишаване на общия енергиен разход след извършване на БХ не са напълно изяснени. Съществуват няколко хипотези за това. Смята се, че жлъчните киселини, както и фибробластните растежни фактори (FGFs) имат отношение към повишаването на общия енергиен разход, което е доказано с измерване на термогенните ефекти на кафявата мастна тъкан. Отчита чрез повишаване на циркулиращите нива на жлъчните сокове, както и на FGF19 и 21. След RYGB е установена тънкочревна хипертрофия, което се свързва с повишаване на тънкочревната глюкозна абсорбция, като това също може да се смята за възможен механизъм, водещ до повишаване на енергийния разход 15,17.
Освен следоперативният ефект върху метаболизма, интересна представлява динамиката в циркулиращите нива на FGF19 и FGF21. Серумните нива на FGF15/19 и на FGF21, както и на жлъчните киселини, измерени при пациенти, след проведена вертикална гастректомия се покачват, като остават завишени за период от 24 месеца28. FGF 19 е протеин, синтезиран в дисталните отдели на тънките черва, жлъчния мехур и мозъка. Протеинът се покачва паралелно с постпрандиалните нива на секретираните жлъчни сокове. Увеличените стойности на FGF19 след прилагане на БХ, в частност на вертикална гастректомия се осъществява чрез директна стимулация от секрецията на жлъчните сокове29. FGF 21 представлява хормон, изграден от 210 аминокиселини, който основно се експресира от чернодробната тъкан и в по-малка степен от мастаната тъкан, както и от β- клетките в панкреаса.
При бозайниците чернодробното излъчване на FGF21 подлежи на контрол от циркадните ритми. Най-добре проученият механизъм, по който FGF21 изпълнява метаболитните си функции, е чрез директния ефект на пероксизомен пролифератор–активиран рецептор алфа (PPARα) и пероксизомен пролифератор–активиран рецептор гама (PPARγ)22. В същото време секрецията на двата хормона е зависима, като FGF19 регулира секрецията на FGF21 и така си взаимодействат,като повишават оксидирането на мастните киселини23
Метаболитната регулация се осъществява и на ниво кръвномозъчна-чернодробна ос. По време на хранене, нивата на FGF 21, освобождавани от черния дроб, се покачват, като преминават през кръвно-мозъчната бариера, за да осъществят ендокринната си активност върху невроналната регулация. Всични тези ефекти върху секрецията на FGF19, FGF21 и жлъчните киселини, проследени при пациенти с БХ, обясняват значителните метаболитни промени по отношение на въглехидратната и липидна обмяна.
Редукцията на телесно тегло в първите седмици след провеждане на БХ до голяма степен се дължи и на протокола за клинично поведение при захранването на пациентите и упражняване на самоконтрол, които задължително се спазват при тези пациенти:прием на нискокалорична течна храна и на заместване с микронутриенти през първия месец, след което получават инструкции за продължителна нискоенергийна диета с храна, бедна на мазнини23. В първите дни приемът на пбелтъчини преобладава и е приблизително 30г/дневно. След първата седмица това количество се покачва на 1,5г на килограм телесна маса за ден Приемът на храната се контролира от пациента чрез самостоятелно отчитане на калорийния внос. Това в известна степен може да се подцени като достоверен начин проследяване на реалния калориен внос за дадения период12. След бариатрична/ метаболитне хирургия се установява редукция на енергийния прием с 55% за първите 6 месеца и около 40% за следващите 2-3 години8,15
Фекалната енергийна загуба също се отчита. Тя е свързана с малабсорбцията, като може допълнително да намали енергийния разход в покой. Повечето проучвания при хора показват значително намаляване на абсорбцията на мазнини след БХ. При едно от тези проучвания се демонстрира намаляване на усвояването на мазнините с 92% след операцията, до 72% за първите 5 месеца и 68% на 14 месец след RYGBP, което калкулирано в калории се изчислява на загуба между 124 до 172 ккал/дневно12. Тези данни показват положителния ефект върху енергийния прием и степента на повлияване на енергийния разход при пациенти след проведена БХ. Все още не е напълно ясно дали тези значителни и устойчиви редукции в хранителния прием се дължат на самите оперативни процедури и/ или също на физиологичните промени, до които водят.
Промени в регулацията на апетита и хранителните навици след бариатрична хирургия
Установява се тенденция към промяна в хранителните навици при пациенти след БХ5,7. Това може да се дължи както на вътрешни, така и на външни сигнали, които могат да провокират промени в когнитивните механизми на контрол на апетита. Например, ниските нива на лептин, заедно с възприемане на храната посредством зрителен стимул, могат да провокират последващо чувство на глад и стимул за хранене6,20.
Затлъстяването е състояние, което е свързано с резистентност към лептин и хиперлептинемия. От адипокините, отделяни от мастната тъкан, лептинът действа чрез потискане на централно генерираните сигнали за апетит. Хипоталамичният контрол на апетита може да бъде модифициран спрямо факторите на околната среда12. Именно тези промени в сигналните механизми за контрол на апетита и редукцията на храна са обект на научен интерес при пациенти, при които е прилагана един или друг вид бариатрична операция2. Всичко това поражда въпроса дали БХ води до хомеостатична модификация, целяща адекватен контрол на телесното тегло. Съществуват подобни доказателства при проведени проучвания върху поведението на гризачи, които изграждат механизми на „защита на новото телесно тегло“7. След проведена БХ те „бранят“ новото си тегло.
При поставяне на животните в условия на хранителен ексцес, независимо от демонстрираните физически възможности да приемат по-голямо количество храна, животните избират да се хранят с по-малко храна5,6. Set-point невроналните механизми за това явление са все още ненапълно известни. От проведени образни изследвания (fMRI), които проследяват нервния отговор при визуално възприемане на храната при пациентки с извършен преди 4 години RYGB, се установяват значителни промени в невроналната активност, включително намален отговор при показване на картинки с висококалорични храни. Хипоталамичната активност при тези пациентки е сравнена с тази при жени с нормално телесно тегло и се установяват еквивалентни резултати и при двете групи5,7.
Нивата на хипоталамичните пептиди AGRP/NPY и POMC/ CART често се използват като биомаркери с конкретен графичен показател, които могат да се използват като цифрово обозначаване за демонстриращо степента на проява на катаболните и анаболните ефекти в организма и резултата им върху хомеостатичната регулация на телесното тегло. При повишена експресия на AGRP/NPY, на фона на понижена POMC/CART секреция, се получава състояние на „изчерпване“ на депата за регулация на хранителен прием при състояния на гладуване. При генната експресия на посочените пептиди се наблюдават известни промени в системната регулация, при пациенти след проведена БХ, което проявява с усещане за „удовлетворение“ от постигнатите промени върху метаболитния статус. Малкото проучвания, занимаващи се с този въпрос, излизат с противоречиви резултати. Очаква се бъдещите данни по темата да дадат повече информация относно промените в генната експресия на пептидите, проследени в различните етапи след операцията7.
При нормални условия лептинът се явява основен регулатор на апетита и контрола на телесното тегло21. Всяко явление, водещо до намаляване на циркулиращите нива на хормона, както и на сигналните механизми, свързани с хипоталамичната регулация, стимулира експресията на гена за AgRP/NPY и понижава тази за POMC, като ефектите върху тази невронална активност водят до прояви на чувство на глад и до намален разход на енергия. Въпреки това, интерес предизвиква фактът, че при затлъстели както животни, така и хора, нивото на лептин нараства пропорционално на обема телесна мастна тъкан, като в резултат на появилата се лептинова резистентост катаболният ефект на лептина не може да се прояви, с което се нарушават механизмите за загуба на телесно тегло9. И тъй като редукцията на килограми, последвала налагането промени в хранителните и двигателните навици, води до сенсибилизиране на лептиновите рецептори, то вероятно този феномен също има роля в индуцираната след БХ загуба на телесно тегло. Въпреки това, тази хипотеза не се потвърди в хода на наскоро проведено проучване, при което се проследява ефектът на екзогенно приет лептин след проведена БХ15
Дефицити при бариатричната хирургия
Допаминергичната невротрансмисия играе основан роля в хранителното поведение, както и в регулацията на стимулите, водещи до повишен прием на нутриенти, надхвърлящи дневните нужди. Допаминът (Dopamine- DA) повишава мотивацията за прием на храна, като това е демонстирано при експериментални модели на плъхове, при които липсва синтез на допамин, в резултат, на което те умират от гладуване24. Wang и сътрудници използват PET/CT изображения с D2/D3 (DA D2) рецепторни лиганди, за да измерят бионаличността на допаминови рецептори, при лица с болестно затлъстяване. Резултатите показват редукция на DA D2 в corpus striatum25 . На базата на тези данни, Dunn и сътрудници, продължават проучването, като проследяват промените допаминергичната регулация при пациенти след RYGB. Те описват подобряване в хранителното поведение и покачване на нивата на допамин в хипоталамуса, което се манифестира с понижаване на бионаличността на допаминовите рецептори26
Ролята на упражнявания самоконтрол
Когато пациентите след БХ описват опита си с храненето чрез техниките на самоанализа, самоконтролът се явява централна причина за поддържане на нормално телесно тегло9. Повечето от тези пациенти се борят през целия си живот с контрола над храненето, но едва след извършването на бариатрична операция този самоконтрол успява да се наложи като успешен. Ogden и сътрудници10 заключват, че за успешна може да се приеме тази операция, след която контролът на храненето, осъществяван от пациентите е адекватен и води до запазване на стабилно телесно тегло.
Заключение
БХ е ефективен метод на лечение, прилаган при пациенти с морбидно затлъстяване. С този вид терапия се осигурява адекватна и дълготрайна редукция на телесното тегло, като се подобряват метаболитните процеси и води до намаляване на усложненията от затлъстяването. Установени са редица структурните, функционалните и молекулните промени, които настъпват по отношение на въглехидратния метаболизъм, енергийния разход, регулацията на апетита и хранителното поведение след извършените операции. Въпреки това, остава отворен въпросът кой е ключовият механизъм за постигането на всички тези ефекти. Нарастването на броя на проучвания, свързани с хормоналните и невроендокринните пътища, водещи до промени в хранителното поведение при пациентите, след проведена бариатрична/метаболитна хирургия, както и изучаването на психологичните феномени, съпътстващи постоперативния период, дават основание да очакваме нови обнадеждаващи резултати, които да подпомогнат ограничаването на пандемията от наднормено тегло и затлъстяване. Този процес е многостранен и в него трябва да има мултидисциплинарен подход от страна на медицинските екипи, но основно остава самосъзнанието и промените в самооценката на пациентите, които са основните участници в дългосрочното поддържане на стабилно телесно тегло.
Литература:
1 Carey DG, Pliego GJ, Raymond RL. Body composition and metabolic changes following bariatric surgery: effects on fat mass, lean mass and basal metabolic rate: six months to one-year follow-up. Obes Surg. 2006; 16:1602–8
2Van Gemert WG, Westerterp KR, van Acker BA, et al. Energy, substrate and protein metabolism in morbid obesity before, during and after massive weight loss. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24:711–8.
3 Greenway SE, Greenway FL 3rd, Klein S. Effects of obesity surgery on non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Surg 2002; 137: 1109-17.4 Flancbaum L, Choban PS, Bradley LR. Changes in measured resting energy expenditure after Roux-en-Y gastric bypass for clinically severe obesity. Surgery. 1997; 122:943–9.
5 Adams TD, Davidson LE, Litwin SE. Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass. N Engl J Med. 2017;377(12):1143-1155
6 Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med. 2014;371(7):682
7 Pareek M, Schauer PR, Kaplan LM. Metabolic Surgery: Weight Loss, Diabetes, and Beyond. J Am Coll Cardiol. 2018 Feb 13;71(6):670-687.
8 Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. 2004;351(26):2683-93
9 Hayoz C, Hermann T, Raptis DA. Comparison of metabolic outcomes in patients undergoing laparoscopic roux-en-Y gastric bypass versus sleeve gastrectomy – a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Swiss Med Wkly. 2018 Jul 5;148:w14633.
10 Serrot FJ, Dorman RB, Miller CJ. Comparative effectiveness of bariatric surgery and nonsurgical therapy in adults with type 2 diabetes mellitus and body mass index <35 kg/m2. Surgery 2011;150(4):684-691
11Fried M, Yumuk V, Oppert JM. Interdisciplinary European guidelines on metabolic and bariatric surgery. Obes Surg 2014;24(1):42-55
12 Bobbioni-Harsch E, Morel P, Huber O, Assimacopoulos-Jeannet F. Energy economy hampers body weight loss after gastric bypass. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:4695–700.
13Maclean PS, Bergouignan A, Cornier MA, Biology’s response to dieting: the impetus for weight regain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011; 301:R581–600.
14 Thivel D, Brakonieki K, Duche P. Surgical weight loss: impact on energy expenditure. Obes Surg. 2013; 23:255–66.
15 Das SK, Roberts SB, McCrory MA. Long-term changes in energy expenditure and body composition after massive weight loss induced by gastric bypass surgery. Am J Clin Nutr. 2003; 78:22–30.
16 Bueter M, Lowenstein C, Olbers T. Gastric bypass increases energy expenditure in rats. Gastroenterology. 2010; 138:1845–53.
17 Stylopoulos N, Hoppin AG, Kaplan LM. Roux-en-Y gastric bypass enhances energy expenditure and extends lifespan in diet-induced obese rats. Obesity (Silver Spring). 2009; 17:1839–47.
18 Hao Z, Zhao Z, Berthoud HR. Development and verification of a mouse model for roux-en-Y gastric bypass surgery with a small gastric pouch. PLoS ONE. 2013; 8:e52922.
19 Fiscal policies for diet and the prevention of noncommunicable diseases. Publication date: 2016. ISBN: 978 92 4 15112
20 Palacios-Mendoza M, Jurado MB, Gamboa X. Changes in Insulin Resistance Following Bariatric Surgery: Role of Caloric Restriction and Weight Loss, The Journal of Metabolic Surgery and Allied Care ISSN: 0960-8923 (Print) 1708-0428
21 Милчева Б, Орбецова М. Мастната тъкан – ендокринен орган. Ендокринология 2004: 2; 64-72
22 Lu Y, Hajifathalian K, Ezzati M, Woodward M. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet 2014; 383: 970-983
23 Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ. Indices of relative weight and adiposity. J Chronic Dis 1972; 25: 329- 343.24 24 Szczypka MS, Kwok K, Brot MD., Dopamine production in the caudate putamen restores feeding in dopamine-deficient mice. Neuron. 2001
25 Wang G-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR,, . Brain dopamine and obesity. The Lancet. 2001a; 357:354–357
26. Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, et al. Decreased dopamine type 2 receptor availability after bariatric surgery: preliminary findings, Synapse 2008;62(1):50–61.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Д. Миронова
Клиника по Вътрешни болести,
УМБАЛ „Св. Анна“ – София
ул. „Димитър Моллов, Младост 1
1750, София
