Брой 11/2022
Д-р И. Богомилов,2,Проф. Н. Бояджиева2,дм,дмн, Проф.Р. Николов2 ,дм Д-р В. Михнева1, Проф. И. Даскалова1 дм, дмн
1Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
2Катедра „Фармакология и токсикология“,Медицински университет – София
ХРАНИТЕЛНИ НАВИЦИ И ЗАТЛЪСТЯВАНЕ
Затлъстяването се дължи или на намаляване на енергийния разход, и/ или на повишаване на калорийния прием. Общият прием на калории се е увеличил през последните десетилетия, а проучванията и изследванията върху хранителните навици отчитат повишен прием храни, богати на мазнини и захари (1). Самият калориен излишък увеличава телесното тегло и намалява инсулиновата чувствителност, дори при здрави индивиди, които не страдат от затлъстяване (2). Освен това повишената консумация на захари и мазнини са свързани с повишаване на теглото и развитие на инсулинова резистентност при хората (3-7). Интересно е, че в изследвания с гризачите показват, че диета с високо съдържание на мазнини и захари, но не само на захар или мазнина, води до затлъстяване в рамките на една седмица, което е придружено от увеличаване на генната експресия на NPY и намаление на POMC в ARC, настройка на ниво ЦНС, която довежда до хиперфагия (8). Това показва, че приемането на комбинация от мазнини и захари независимо може да допринесе за затлъстяването чрез директни ефекти върху генната експресия в хипоталамуса, регулиращ приема на храна. В допълнение, специфичната комбинация от мазнини и захари, но не и поотделно на мазнина или захари, причинява глюкозен нетолеранс, което от своя стана би довело до наддаване на тегло и затлъстяване и затваряне на порочен кръг (9).
По този начин, в хиперкалорична храна, освен самата калорийна стойност на консумираната храна, съдържанието на дадени макронутриенти в диетата има независими ефекти върху развитието на затлъстяване и нарушения на глюкозния метаболизъм. В ежедневието хората рядко консумират големи количества мазнини или захар поотделно, тъй като в по-големия брой от случаите храната съдържа комбинация от мазнини и захари, а хранителните навици често комбинират храни с високо съдържание на захари, като например подсладените със захар сокове, които вървят в съчетание с храна богата на мазнини. Освен ексцесивния прием на храна като цяло, като хранителен навик се забелязва увеличението в потреблението на междинни хранения, често богати на наситени мазнини и захари, като чипсове, сокове, вафли и т.н..
Проучване при деца показва, че 27% от дневния им калориен прием идва от междинни закуски, което възпитава подобни хранителни навици още от ранна детска възраст, които имат ефект и при по-нататъшния период на пубертет, съзряване и достигане до зряла възраст (10). Освен това, междинните хранения между основните хранения имат не добър ефект относно задоволяването на хранителните потребности и биват последвани от основно хранене, без ограничение в калорийния прием, което води до положителен енергиен баланс (11). При плъховете, които консумират свободно избираема храна с високо съдържание на мазнини и захари, консумират прекомерни калории като увеличават честотата на храненето, а не размера на храната си (12). В допълнение, тези животни стават затлъстели и развиват инсулинова резистентност (13). При хората подобно поведение също бива наблюдавано и пак се свързва с развитие на затлъстяване и инсулинова резистентност (14-16). Въпреки това, проучвания, свързани с ефекта на тези междини закуски върху метаболитните параметри и по-важното върху мозъчната функция и процесите на биохимично и клетъчно ниво при хора, понастоящем не са налични.
ГЛЮКОЗЕН МЕТАБОЛИЗЪМ
Затлъстяването и хиперкалоричното хранене повлияват периферния метаболизъм на глюкозата чрез модулиране на инсулиновото действие, което се нарича инсулинова чувствителност. Това е директен ефект и последица на молекулярно ниво, които се появява при чувствителните към инсулин тъкани и един от патофизиологичните аспекти на затлъстяването. Все пак, освен периферните механизми, е възможно да се наблюдават промени в мозъчните кръгове, за които е известно, че регулират метаболизма на глюкозата. Глюкозата е основно гориво за много органи и в гладно състояние по-голямата част циркулиращата в кръвта глюкоза се поема от мозъка. В миналото се е смятало, че мозъкът може да се „храни“ само с глюкоза, но днес се знае, че освен с глюкоза, мозъкът може да си добавя енергия от кето телата, но те не могат да бъдат единствен източник на енергия, а съотношението между кето тела и глюкоза трябва да бъде поне 50% на 50%. Концентрацията на глюкозата в кръвта строго се регулира от периферните хормони и от автономната нервна система. Накратко, нивото на кръвната захар се повишава след хранене, което води до освобождаване от панкреаса на инсулин, което улеснява приемането на глюкоза в чувствителни към инсулин тъкани чрез глюкозен транспортер подтип 4 (GLUT4) (в мозъка този транспортер е подтип под тип 3 (GLUT3) и е инсулино независим по отношение вкарването на глюкозата в мозъчната клетка).
След хранене, по-голямата част от погълнатата глюкоза се „вкарва“ в скелетната мускулатура, като при излишък на глюкоза, тя „захранва“ мастната тъкан (17). След като глюкозата влезе в клетката, тя се окислява или съхранява. По време на хиперинсулинемията, продукцията на глюкоза в черния дроб се намалява, а способността на инсулина да потисне ендогенната продукция на глюкоза от черния дроб се нарича чернодробна чувствителност. Обратно, по време на периоди на гладуване плазмената концентрация на инсулин е ниска и нивата на глюкагон, кортизол и растежен хормон се повишават, което води до повишаване на гликогенолизата и глюконеогенезата, като по този начин се предотвратява хипогликемията. Освен гореспоменатите хормони, автономната нервна система играе важна роля в глюкозната хомеостаза. Още през 1855 г. Клод Бернар демонстрира връзка между мозъка и периферния метаболизъм на глюкозата, като показва пик в плазмените нива на глюкозата след пробиване на основата на четвъртото мозъчно стомахче в заек (18).
Именно след това изследване се описва и свойството мозъка да „усеща“ енергийния статус чрез периферните хормони и хранителни вещества, които модулират производството и поглъщането на глюкоза чрез симпатиковата и парасимпатиковата нервна система (19). Ретроспективни проучвания описват анатомични връзки, които се простират между хипоталамуса, черния дроб, мастната тъкан и панкреаса (20; 21), като различни изследвания в няколко различни модела при гризачи са показали, че тези връзки са важни по отношение на регулирането на метаболизма на глюкозата (22; 23). Всъщност изследванията при гризачите показват, че част от ефекта на инсулина върху метаболизма на глюкозата е чрез сигнализирането му в хипоталамуса (24; 25). Няколко ядра в хипоталамуса съдържат чувствителни към глюкоза неврони, а именно невроните, свързани с POMC и AgRP/NPY са показали, че участват в регулирането на глюкозния метаболизъм (27; 28). Понастоящем не е известно как хиперкалоричното хранене и затлъстяването засягат взаимодействието между мозъка и периферния глюкозен метаболизъм при хората и дали това допринася за инсулинова резистентност.
Инсулиновата резистентност се определя като намален биологичен ефект на инсулин върху метаболитните пътища, чувствителни към инсулин, в различни тъкани. Механизмите на инсулиновата резистентност са сложни и все още не са напълно изяснени. Инсулиновата резистентност повишава риска за ЗД тип 2(29). Освен генетичните фактори (30), възпалението, което се получа в мастната тъкан (31), металобитния стрес на ниво ендоплазмен ретикулум, митохондриалната дисфункция и липотоксичността (натрупване на ектопични липиди) играят роля в намаляването на инсулиновото сигнализиране и по този начин и на инсулиновото действие. В допълнение, специфични макроелементи допринасят за развитието на инсулинова резистентност независимо от повишаването на телесното тегло. По този начин, приемът на мазнини и захари участва в развитието на инсулинова резистентност (33-36), а при проучвания при гризачи е доказано, че консумацията на комбинация от мазнини и захар причинява нарушение в глюкозния метаболизъм в рамките на седмица (35) като се асоциира с поведенчески промени в стила на хранене (34).
Не е напълно изяснено дали при хора, именно стилът на хранене и употребата на определени макронутриенти е водеща причина за инсулинова резистентност. До този момент има проучвания, които показват, че при затлъстелите жени, които имат чести междини хранения с храни богати на захари и мазнини, имат по-високи стойности HOMA-IR (индекс, който може до голяма степен да ни покаже нивото на инсулинова резистентност), в сравнение със затлъстели жени, които нямат този навик на хранене. Както е описано по-горе, инсулиновото действие и метаболизмът на глюкозата са под контрола на мозъка и затова изглежда вероятно инсулиновата резистентност при затлъстяването да бъде частично медиирана чрез промени в регулирането на глюкозата в мозъчните пътища, като най-вероятно място за това е хипоталамуса. Дали това е последица от затлъстяването или се дължи и на храната, която се употребява и стила на хранене бива трудно да се определи. Плъховете на диета с високо съдържание на мазнини и захари показват промени в експресията в хипоталамуса на POMC и NPY (8) неврони, за които е известно, че участват в глюкозната хомеостаза, както и глюкозната нетолерантност (9). Хипоталамусните POMC и NPY клетки са чувствителни към инсулин и антагонизират действието на инсулина, чрез локално блокиране на инсулиновите рецептори, което води до хиперинсулинемия и чернодробна инсулинова резистентност с повишено глюкозно производство (25; 38). Като обобщение, може да се каже, че инсулиновата резистентност има много факторна етиология, като изследванията при гризачите показват, че звена в главния мозък може да са причина за развитието й.
СЕРОТОНИН И ДОПАМИН КАТО РЕГУЛАТОРИ НА ГЛЮКОЗЕНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ
Има няколко линии на доказателства, показващи връзка между централния серотонин и допамина и периферния глюкозен метаболизъм. При гризачите, нивата на извънклетъчния серотонин в хипоталамусното супрахиазматично ядро (SCN) са свързани с глюкозен нетолеранс (39) като агонизиращите 2С рецептори на серотонина подобряват инсулиновата чувствителност, докато отстраняването на серотониновите 2С рецептори води до чернодробна инсулинова резистентност (40). При мишки с дефицит на SERT, от своя страна, се развива хипергликемия и имат хиперинсулинемия и намалена чувствителност на инсулин в черния дроб още преди началото на затлъстяването (40). При хората генетичните изследвания показват връзка между серотониновата система (обобщено периферната и централномозъчната) и инсулиновата резистентност, като взаимоотношенията са свързани с полиморфизъм в промоторния регион за SERT (43) и в промоторния регион на серотонин 2С рецептора (44). Също така, фармакологичното антагонизиране на 2С серотониновите рецептори при хора влошават инсулиновата чувствителност (45), докато фармакологично агонизиране на рецептора на серотонина подобрява инсулиновата чувствителност при болни със ЗД тип 2(46). Дългосрочното фармакологично инхибиране на SERТ, от своя страна с медикаменти от групата на SSRI, води до хипергликемия, наддаване на тегло и отключване на ЗД тип 2 (47). Дали тези ефекти могат да бъдат приписани на хипоталамусната серотонинова система остава да бъде изследвано.
В заключение, изследванията при гризачите показват силна връзка между хипоталамичния серотонин и периферния метаболизъм на глюкозата, а фармакологичните и генетичните изследвания потвърждават, че това взаимодействие е функционално и при хората. При хората остава неясно дали хипоталамусните серотонинергични пътища независимо допринасят за инсулиновата резистентност чрез директен ефект върху метаболизма на глюкозата или непряко чрез неговото въздействие върху регулирането на телесното тегло.
Допаминът също е свързан с метаболизма на глюкозата (48). При отстраняване на D2 рецепторите при мишки те развиват глюкозна нетолерантност (49) и обратно, при антагонизиране на D2 рецепторите за допамин с бромокриптин се подобрява инсулиновата чувствителност при гризачи (50) и се подобрява гликемичния контрол и глюкозния толеранс при хората (51). Освен това е показано, че пациентите с шизофрения, които приемат лекарства, характеризиращи се с централна допаминенергична дисрегулация, проявяват смущения в глюкозния метаболизъм (52).
Публикувано проучване показва, че дълбоката мозъчна стимулация в NAc на плъхове довежда до значително увеличение на плазмената глюкоза като този ефект не може да бъде причислен като стимулиран от стрес (2). Освен това данните показват подобрена периферна инсулинова чувствителност по време на дълбока мозъчна стимулация, насочена към NAc при хора с обсесивно-компулсивно разстройство, което корелира с отделяне на стриатумен допамин при тези пациенти. Друго наблюдение пък дава данни, че изчерпването на допамина намалява чувствителността към инсулин при здрави незатлъстели мъже. Тези резултати предполагат връзка между стриатумното освобождаване на допамин, сочейки връзката между стриатумня допамин и инсулиновата чувствителност. В допълнение, клиничните проучвания показват положителна връзка между болестта на Паркинсон, състояние при което се наблюдава дегенерация на нигростриатумните допаминови неврони и ЗД тип 2 (53), въпреки че при дълбоката мозъчна стимулация на субталамичното ядро няма промяна в глюкозния метаболизъм при тези пациенти (54).
В обобщение може да се каже, че допаминът като медиатор в различни области на мозъка може да бъде свързан с глюкозния метаболизъм, като модулирането на извънклетъчния допамин влияе върху инсулиновата чувствителност, но са необходими по-подробни изследвания, за да се изяснят кои пътища за сигнализиране на допамина, както и кои мозъчни зони, са отговорни за глюкозната хомеостаза и инсулиновата резистентност при хората.
Литература :
(1) Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Dietary fructose consumption among US children and adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Medscape J Med 2008; 10(7): 160.
(2) Brands M, Swat M, Lammers NM, Sauerwein HP, Endert E, Ackermans MT et al. Effects of a hypercaloric diet on beta-cell responsivity in lean healthy men. Clin Endocrinol (Oxf) 2013 February; 78(2): 217-25.
(3) Consumption of sweet beverages and type 2 diabetes incidence in European adults: results from EPIC-InterAct. Diabetologia 2013 July; 56(7): 1520-30.
(4) Assy N, Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A et al. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol 2008 October; 22(10): 811-6.
(5) Malik VS, Popkin BM, Bray GA, Despres JP, Willett WC, Hu FB. Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2010 November; 33(11): 2477-83.
(6) Schulze MB, Manson JE, Ludwig DS, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC et al. Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women. JAMA 2004 August 25; 292(8): 927-34.
(7) Hu FB, Malik VS. Sugar-sweetened beverages and risk of obesity and type 2 diabetes: epidemiologic evidence. Physiol Behav 2010 April 26; 100(1): 47-54. (100) la Fleur SE, van Rozen AJ, Luijendijk MC, Groeneweg F, Adan RA. A free-choice high-fat high-sugar diet induces changes in arcuate neuropeptide expression that support hyperphagia. Int J Obes (Lond) 2010 March; 34(3): 537-46.
(8) la Fleur SE, Luijendijk MC, van Rozen AJ, Kalsbeek A, Adan RA. A free-choice high-fat high-sugar diet induces glucose intolerance and insulin unresponsive-ness to a glucose load not explained by obesity. Int J Obes (Lond) 2011 April; 35(4): 595-604.
(9) Piernas C, Popkin BM. Snacking increased among U.S. adults between 1977 and 2006. J Nutr 2010 February; 140(2): 325- 32.
(10) Chapelot D. The role of snacking in energy balance: a biobehavioral approach. J Nutr 2011 January; 141(1): 158-62.
(11) la Fleur SE, Luijendijk MC, van der Zwaal EM, Brans MA, Adan RA. The snacking rat as model of human obesity: effects of a free-choice high-fat high-sugar diet on meal patterns. Int J Obes (Lond) 2013 August 27.
(12) Diepenbroek C, Eggels L, Ackermans M, Fliers E, Serlie M, Kalsbeek A et al. Obesogenic diets with fat and sugar reduce site specific sensitivity to insulin. Appetite 57[1], 13. 2011. Ref Type: Abstract
(13) Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008 December; 60(4): 470-512.
(14) Berteus FH, Torgerson JS, Sjostrom L, Lindroos AK. Snacking frequency in relation to energy intake and food choices in obese men and women compared to a reference population. Int J Obes (Lond) 2005 June; 29(6): 711-9.
(15) Mekary RA, Giovannucci E, Willett WC, van Dam RM, Hu FB. Eating patterns and type 2 diabetes risk in men: breakfast omission, eating frequency, and snacking. Am J Clin Nutr 2012 May; 95(5): 1182-9.
(16) Sese MA, Jimenez-Pavon D, Gilbert CC, Gonzalez-Gross M, Gottrand F, de HS et al. Eating behaviour, insulin resistance and cluster of metabolic risk factors in European adolescents. The HELENA study. Appetite 2012 August; 59(1): 140-7.
(17) DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest 1985 July; 76(1): 149-55.
(18) Bernard C. Lecons de Physiologie Experimentale Appliqué a la Medicine Faites au College de France. Paris, France: Bailere et Fils 1855; 296-313.
(19) Sandoval D, Cota D, Seeley RJ. The integrative role of CNS fuel-sensing mechanisms in energy balance and glucose regulation. Annu Rev Physiol 2008; 70: 513-35.
(20) Kreier F, Kap YS, Mettenleiter TC, van HC, van d, V, Kalsbeek A et al. Tracing from fat tissue, liver, and pancreas: a neuroanatomical framework for the role of the brain in type 2 diabetes. Endocrinology 2006 March; 147(3): 1140-7.
(21) la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Buijs RM. Polysynaptic neural pathways between the hypothalamus, including the suprachiasmatic nucleus, and the liver. Brain Res 2000 July 14; 871(1): 50-6.
(22) Pocai A, Obici S, Schwartz GJ, Rossetti L. A brain-liver circuit regulates glucose homeostasis. Cell Metab 2005 January; 1(1): 53- 61.
(23) German J, Kim F, Schwartz GJ, Havel PJ, Rhodes CJ, Schwartz MW et al. Hypothalamic leptin signalling regulates hepatic insulin sensitivity via a neurocircuit involving the vagus nerve. Endocrinology 2009 October; 150(10): 4502-11.
(24) Pocai A, Lam TK, Gutierrez-Juarez R, Obici S, Schwartz GJ, Bryan J et al. Hypothalamic K(ATP) channels control hepatic glucose production. Nature 2005 April 21; 434(7036): 1026-31.
(25) Obici S, Zhang BB, Karkanias G, Rossetti L. Hypothalamic insulin signalling is required for inhibition of glucose production. Nat Med 2002 December; 8(12): 1376-82.
(26) Ramnanan CJ, Saraswathi V, Smith MS, Donahue EP, Farmer B, Farmer TD et al. Brain insulin action augments hepatic glycogen synthesis without suppressing glucose production or gluconeogenesis in dogs. J Clin Invest 2011 September; 121(9): 3713-23.
(27) Parton LE, Ye CP, Coppari R, Enriori PJ, Choi B, Zhang CY et al. Glucose sensing by POMC neurons regulates glucose homeostasis and is impaired in obesity. Nature 2007 September 13; 449(7159): 228-32.
(28) Wang Q, Liu C, Uchida A, Chuang JC, Walker A, Liu T et al. Arcuate AgRP neurons mediate orexigenic and glucoregulatory actions of ghrelin. Mol Metab 2014 February; 3(1): 64-72.
(29) Ross SA, Gulve EA, Wang M. Chemistry and biochemistry of type 2 diabetes. Chem Rev 2004 March; 104(3): 1255-82.
(30) Klimentidis YC, Wineinger NE, Vazquez AI, de Los CG. Multiple metabolic genetic risk scores and type 2 diabetes risk in three racial/ethnic groups. J Clin Endocrinol Metab 2014 June 6; jc20141818.
(31) Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003 December; 112(12): 1821-30.
(32) Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y, Berria R et al. Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology 2007 August; 133(2): 496-506.
(33) Bisschop PH, de MJ, Ackermans MT, Endert E, Pijl H, Kuipers F et al. Dietary fat content alters insulin-mediated glucose metabolism in healthy men. Am J Clin Nutr 2001 March; 73(3): 554-9.
(34) Jacob PS, de Meneses Fujii TM, Yamada M, Borges MC, Pantaleao LC, Borelli P et al. Isocaloric intake of a high-fat diet promotes insulin resistance and inflammation in Wistar rats. Cell Biochem Funct 2013 April; 31(3): 244-53.
(35) Lecoultre V, Egli L, Carrel G, Theytaz F, Kreis R, Schneiter P et al. Effects of fructose and glucose overfeeding on hepatic insulin sensitivity and intrahepatic lipids in healthy humans. Obesity (Silver Spring) 2013 April; 21(4): 782-5.
(36) Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL et al.Consuming fructose-sweetened, not glucose- sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/ obese humans. J Clin Invest 2009 May; 119(5): 1322-34.
(37) Heijboer AC, Voshol PJ, Donga E, van Eden CG, Havekes LM, Romijn JA et al. High fat diet induced hepatic insulin resistance is not related to changes in hypothalamic mRNA expression of NPY, AgRP, POMC and CART in mice. Peptides 2005 December; 26(12): 2554-8.
(38) Obici S, Feng Z, Karkanias G, Baskin DG, Rossetti L. Decreasing hypothalamic insulin receptors causes hyperphagia and insulin resistance in rats. Nat Neurosci 2002 June; 5(6): 566-72.
(39) Luo S, Luo J, Cincotta AH. Suprachiasmatic nuclei monoamine metabolism of glucose tolerant versus intolerant hamsters. Neuroreport 1999 July 13; 10(10): 2073-7.
(40) Xu Y, Berglund ED, Sohn JW, Holland WL, Chuang JC, Fukuda M et al. 5-HT2CRs expressed by pro-opiomelanocortin neurons regulate insulin sensitivity in liver. Nat Neurosci 2010 December; 13(12): 1457-9.
(41) Zhou L, Sutton GM, Rochford JJ, Semple RK, Lam DD, Oksanen LJ et al. Serotonin 2C receptor agonists improve type 2 diabetes via melanocortin-4 receptor signalling pathways. Cell Metab 2007 November; 6(5): 398-405.
(42) Berglund ED, Liu C, Sohn JW, Liu T, Kim MH, Lee CE et al. Serotonin 2C receptors in pro-opiomelanocortin neurons regulate energy and glucose homeostasis. J Clin Invest 2013 December 2; 123(12): 5061- 70.
(43) Iordanidou M, Tavridou A, Petridis I,Arvanitidis KI, Christakidis D, Vargemezis V et al. The serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) is associated with type 2 diabetes. Clin Chim Acta 2010 February; 411(3-4): 167-71.
(44) Iordanidou M, Tavridou A, Vasiliadis MV, Arvanitidis KI, Petridis J, Christakidis D et al. The -759C/T polymorphism of the 5-HT2C receptor is associated with type 2 diabetes in male and female Caucasians. Pharmacogenet Genomics 2008 February; 18(2): 153-9.
(45) Gilles M, Wilke A, Kopf D, Nonell A, Lehnert H, Deuschle M. Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med 2005 September; 67(5): 748-51.
(46) Ueno N, Inui A, Asakawa A, Takao F, Komatsu Y, Kotani K et al. Mosapride, a 5HT-4 receptor agonist, improves insulin sensitivity and glycaemic control in patients with Type II diabetes mellitus. Diabetologia 2002 June; 45(6): 792-7.
(47) Briscoe VJ, Ertl AC, Tate DB, Dawling S, Davis SN. Effects of a selective serotonin reuptake inhibitor, fluoxetine, on counterregulatory responses to hypoglycemia in healthy individuals. Diabetes 2008 September; 57(9): 2453- 60.
(48) Diepenbroek C, Serlie MJ, Fliers E, Kalsbeek A, la Fleur SE. Brain areas and pathways in the regulation of glucose metabolism. Biofactors 2013 August 1.
(49) Garcia-Tornadu I, Ornstein AM, Chamson- Reig A, Wheeler MB, Hill DJ, Arany E et al. Disruption of the dopamine d2 receptorimpairs insulin secretion and causes glucose intolerance. Endocrinology 2010 April; 151(4): 1441-50.
(50) Luo S, Liang Y, Cincotta AH. Intracerebroventricular administration of bromocriptine ameliorates the insulin-resistant/ glucose-intolerant state in hamsters. Neuroendocrinology 1999 March; 69(3): 160-6.
(51) Pijl H, Ohashi S, Matsuda M, Miyazaki Y, Mahankali A, Kumar V et al. Bromocriptine: a novel approach to the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2000 August; 23(8): 1154-61.
(52) van Nimwegen LJ, Storosum JG, Blumer RM, Allick G, Venema HW, de HL et al. Hepatic insulin resistance in antipsychotic naive schizophrenic patients: stable isotope studies of glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2008 February; 93(2): 572-7.
(53) Hu G, Jousilahti P, Bidel S, Antikainen R, Tuomilehto J. Type 2 diabetes and the risk of Parkinson’s disease. Diabetes Care 2007 April; 30(4): 842-7.
(54) Lammers NM, Sondermeijer BM, Twickler TB, de Bie RM, Ackermans MT, Fliers E et al. Subthalamic nucleus stimulation does not influence basal glucose metabolism or insulin sensitivity in patients with Parkinson’s disease. Front Neurosci 2014;8: 95.
