Брой 5/2020
Д-р И. Гарвански, Проф. д-р И. Петров, д.м.
УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник“, Сърдечносъдов център – София
Абстракт
С нарастване на заболеваемостта и обхвата на пандемията от COVID-19 по света е от голямо значение безопасното използване на потенциално ефективни медикаменти за лечение на инфекцията. В последните седмици се появиха редица публикации, описващи вероятен ефект от употребата на познати медикаменти, сред които хлорохин и хидроксихлорохин, както и комбинацията им с азитромицин. Един от най-сериозните рискове, свързани с употребата на тези медикаменти, e медикаментозно-обусловеното удължаване на QT интервала, което от своя страна повишава риска от развитие на torsades de pointes (TdP) и внезапна сърдечна смърт (ВСС). В настоящия документ описваме подход за скриниране на пациентите и тяхното проследяване, с оглед редукция на риска от нежелани лекарствени реакции.
Увод
От появата си от провинция Ухан в Китай в края на 2019 г. SARS-CoV-2 вирусът, отговорен за болестта COVID-19, е отнел досега живота на над 25 000 пациента по света. 1,2 Броят на диагностицираните случаи и смъртните случаи, дължащи се на COVID-19, нарастват с всеки изминал ден. От здравеопазна гледна точка в световен мащаб, вероятно в момента няма по-належаща нужда от идентифициране на безопасни и ефикасни медикаменти за лечение на пациенти инфектирани от SARS-CoV-2, както и на такива, чрез които да се намали тежестта на произтичащото респираторно заболяване при инфекция с COVID-19. 2 Въпреки че няма одобрени медикаменти за предотвратяване или лечение на COVID-19 от FDA и ЕМА, в литературата има редица многообещаващи публикации относно нови медикаменти (ремдезивир) и стари медикаменти с утвърдена друга индикация с потенциален ефект върху заболяването (хидроксихлорохин, азитромицин). Тези фармакологични средства демонстрират ефект, инхибирайки растежа на SARS-CoV-2 in vitro 3, 4. Има няколко публикации, демонстриращи начален клиничен опит с тези медикаменти с обещаващи резултати и някои от тях са залегнали вече в някои клинични ръководства. 5,6 Предстои да бъдат подложени на рандомизирани клинични проучвания.
С оглед потенциала на някои от тези медикаменти, по специално хидроксихлорохин, да удължават коригираният QT интервал, увеличавайки по този начин риска от медикаментозно обусловен torsades de pointes (TdP) и внезапна сърдечна смърт (ВСС), в този документ описваме подход за проследяване на пациентите при приложение на тези медикаменти, с оглед намаляване риска от потенциално фатални ритъмни нарушения.
Фармакодинамика и QTc удължаващ /торсадогенен потенциал на антималарийните медикаменти хлорохин и хидроксихлорохин
Хлорохинът и неговият аналог хидроксихлорохин се използват от близо 80 години като профилактични медикаменти срещу малария. Освен че все още се използват като антималарийни средства в някои части на света с чувствителна към хлорохин Plasmodium falciparum, хидроксихлорохинът намери нов живот като антиревматично лекарство при пациенти със заболявания като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит. На клетъчно ниво тези антималарийни лекарства се натрупват във вътреклетъчни везикули като ендозоми и лизозоми, където те са протонирани, което води до повишено везикулозно рН (алкализиране). 7 Това от своя страна инхибира активността на рН-зависимите протеази, участващи във вътреклетъчната обработка на секреторни протеини с редица имунологични и неимунологични ефекти, включително TNF-α иIL-6. 7
Смята се, че намаляването на тези секреторни протеини води до 1) натрупване на цитоксичен хем, който действа токсично на Plasmodium falciparum и 2) модулация на клетъчния имунен отговор, с което се намалява възпалителния процес. 7 В допълнение, хлорохинът и хидроксихлорохинът притежават антивирусни свойства in vitro. Счита се, че както хлорохинът, така и хидроксихлорохинът действат на фазите на навлизане и ранните фази след навлизане на инфекция с SARS-CoV и SARS-CoV-2, вероятно чрез ефекти върху ендозомното рН (алкализиращ ефект) и последващото намалено гликозилиране на ACE2 рецептори, които са необходими за вирусното навлизане в клетките. 3, 4, 8
Въз основа на тези данни in vitro се предполага, че хидроксихлорохинът, в по-голяма степен от хлорохин, може да има терапевтична ефикасност при пандемията на COVID-19 чрез 1) предотвратяване на SARS-CoV -2 инфекция чрез инхибиране на АСЕ2-медиирано вирусно навлизане (т.е. пре-инфекционна профилактика) и 2) отслабване на следвирусната цитокинова буря, наблюдавана при тежки случаи на COVID-19 чрез множество имуномодулиращи механизми (т.е. лечение на активна инфекция). Обещаващите in vitro данни, както и първоначалните in vivo доказателства за терапевтична полза, накараха много болници и здравни системи да обмислят използването на хидроксихлорохин като първа линия на фармакотерапия при COVID-19 и стимулираха провеждането на редица клинични изпитвания, предназначени да оценят ефикасността на хидроксихлорохин както за профилактика, така и за лечение на COVID-19. 3,4,5 Въпреки че профилите на безопасност на хлорохин и хидроксихлорохин са сравнително благоприятни, и двата медикамента блокират кодирания с KCNH2 hERG / Kv11.1 калиев канал и могат потенциално да удължат QTc интервала.
При рискови индивиди тези така наречени hERG-блокери могат да предизвикат TdP и внезапна сърдечна смърт (ВСС), особено при хронична употреба във високи дози (Таблица 1). С теоретичната възможност значителна част от световното население да получи хидроксихлорохин като първа линия на профилактика или лечение, включително и приблизително 3 милиона индивиди с вроден дълъг QT синдром (LQTS), броят на провокираните от хидроксихлорохин ВСС може да се увеличи бързо, освен ако не са въведени подходящи алгоритми за наблюдение на QTc. Този риск от ВСС може да бъде допълнително увеличен, ако се използват комбинирани множество лекарства, всяко със собствен QTc удължаващ /торсадогенен потенциал (т.е. хлорохин/хидроксихлорохин плюс азитромицин и/или лопинавир/ ритонавир) (Таблица 1).
Освен приложението на медикаменти, съществуват и редица публикации, подчертаващи значението на самият възпалителен процес за удължаване на QTc интервала. Данните демонстрират, че вероятно възпалителното активиране е потенциалната причина за удължаване на QTc. Предполагаемите основни механизми са сложни и не напълно изяснени, но по същество най-вероятно се дължат на цитокин-медииран ефект върху експресията и функцията на кардиомиоцитни йонни канали, така и индиректен ефект в резултат на повишен симпатикусов тонус на нервната система, влияещ върху сърцето. 27
Намаляване на потенциалния риск от TdP и ВСС, свързан с широкото използване на хлорохин/хидроксихлорохин при пандемията от COVID-19
Въпреки че някои автори приемат, че рискът от ВСС във връзка с широко разпространената употреба на хлорохин/хидроксихлорохин представлява приемлив риск в борбата срещу SARS-CoV-2 /COVID-19, ние вярваме, че чрез въвеждането на няколко прости и безопасни предпазни мерки, рискът може да бъде намален. Тези правила бяха отчетени и в актуалните препоръки за ESC за мониториране на пациенти с COVID-19. 30
В крайна сметка това се свежда до идентифициране на малкия брой от индивиди, които са с повишен риск от удължаване на QTc интервала, независимо дали поради генетично предразположение (като вродено LQTS, което е налично при 1 на 2000 души) и /, или вследствие наличието на допълнителни модифицируеми и не-модифицируеми рискови фактори за удължаване на QTc (Таблица 2) 9
Като високорискови пациенти се приемат тези с прекомерно изходно удължаване на QTc (QTc> 500 ms) и/или тези, при които се наблюдава тенденция за развитие на удължен QTc (т.е. ΔQTc> 60 ms) след излагане на лекарства с нежелан страничен ефект на потенциално удължаване на QTc . Въпреки че процентът на рисковите индивиди е малък, като се има предвид пандемичния характер на COVID-19, в абсолютно изражение броят на хората, които са потенциално изложени на риск от смъртоносни странични ефекти от лекарството, е голям (поне 5000 индивида от > 500 000 COVID-19- положителните пациенти по целия свят се очаква да бъдат изложени на повишен риск от TdP или внезапна сърдечна смърт, ако се лекуват с тези медикаменти). Това би било особено вярно, ако тези медикаменти се приемат и за профилактика срещу вируса.
Традиционно QTc се изчислява чрез измерване на QT интервала в II или V5 от 12-каналната ЕКГ и се коригира според сърдечната честота, използвайки формулата на Bazett или Fredericia, преди да се правят каквито и да е вътрешни индивидуални или между отделни QTc сравнения. За съжаление, в контекста на пандемията COVID-19, изчисляването на QTc на пациента от 12-канална електрокардиограма (ЕКГ), което изисква допълнително ангажиране на персонала (медицинска сестра или лекар) и необходимост от серийни ЕКГ, това би могло да доведе до необходимост от допълнително снабдяване с лични предпазни средства (ЛПС) на персонала, които в момент на пандемия са дефицитни. Като алтернатива на стандартното мониториране чрез серийни ЕКГ записи при пациенти с Covid-19 може да се обмисли телемониторно наблюдение чрез устройства с функции за изчисляване на QTc в реално време, които могат да се използват за хоспитализирани пациенти, както и за пациенти проследявани амбулаторно.
За пациенти с COVID-19, които ще бъдат лекувани с лекарства с повишен потенциал за TdP/ или ВСС, базовият QTc статус трябва да бъде установен или чрез 12-канално ЕКГ или чрез устройства за телемониторинг. Средно стойностите на QTc за иначе здрави пълнолетни мъже и жени са съответно около 410 ms и 420 ms. За разлика от тях, QTc стойност, която надвишава 99-я перцентил за иначе здрави индивиди (т.е. 460 ms при двата пола преди пубертета, 470 ms при постпубертални мъже и 480 ms при постпубертални жени), при липса на външни QTc- удължаващи фактори , може да е сигнал за индивид с повишен риск от QT-свързани камерни аритмии. 11,12 За сравнение и като референтна рамка, средната QTc при над 1400 пациента с вроден LQTS в серия публикувана от Mayo Clinic е 470 ms.
Освен това, с много малки изключения (като например при прием на амиодарон), пациенти с QTc в покой ≥ 500 ms, независимо дали са вторични на вродени LQTS или придобити (QTc удължаващи лекарства, QTc удължаващи електролитни аномалии, като хипокалиемия или други, както е описано в таблица 2 ) имат значително по-голям риск както за TdP и ВСС. 13-15
Съответно, базовата QTc стойност може да се използва за приблизителна оценка на риска на пациента след започване на лечение с медикамент, удължаващ QTc. За онези пациенти с COVID-19 със стойности на QTc по-ниски от 99-я перцентил за възраст/пол (т.е. 470 ms при мъже и 480 ms при жени), рискът от медикаментозно обусловено удължаване на QT интервала е нисък и хлорохин /хидроксихлорохин (или други медикаменти, повлияващи COVID-19) може да започне незабавно. Трябва да се отбележи, че ако QT интервала е <½ от предходния RR интервал, тогава изчисленият QTc винаги ще бъде <460 ms и пациентът може да бъде считан за нискорисков. От друга страна, пациенти с COVID-19 с изходен QTc ≥ 500 ms са с повишен риск от TdP/ВСС и при тях трябва да се положат всички усилия за оценка и корекция на обратими причини за удължаване на QT интервала, като 1) електролитни аномалии (хипокалциемия, хипокалиемия и/ или хипомагнезиемия), 2) преглед и прекратяване на други ненужни QTc удължаващи лекарства, ако има такива, или преминаване към алтернативна терапия с по-малко влияние върху QTc и/или 3) продължително стриктно телемониториране на пациентите, ако се вземе решение за започване на терапия. При регистриране на QTc стойност> 500 ms, приложението на медикаменти, които биха могли да удължат допълнително QTc интервала зависи много от съотношението риск-полза и клиничното решение зависи от лекуващия екип.
Например, при по-млади пациенти с COVID-19 (т.е. на възраст под 40 години) със само леки симптоми и QTc> 500 ms, може да бъде разумно да се избягва лечение, тъй като рискът от аритмия може да надвиши риска от развитие на остър респираторен дистрес, свързан с COVID-19. Въпреки това, при пациенти с COVID-19 с QTc> 500 ms, представящи се с прогресивно влошаващи се респираторни симптоми и изразени лабораторни и клинични симптоми на генерализирано възпаление и особено тези с висок клиничен риск (т.е. над 65-годишна възраст, имуносупресирани и/или съпътстващи заболявания) за респираторни усложнения, потенциалната полза на фармакотерапиите, удължаващи QTc, може да надвиши риска от аритмия. Следователно, крайната цел на оценката на QTc интервала в условията на пандемията с COVID-19 не трябва да бъде идентифициране на тези, които не могат да получават тези лекарства, а идентифициране на тези с нарушена реполаризация, при които могат и трябва да се предприемат мерки за намаляване на обратимите причини за удължаване на QTc и за смекчаване риск от TdP /ВСС. 16,26
В крайна сметка, за обективната оценка на съотношението полза/риск трябва се определи и терапевтичната ефикасност на хидроксихлорохин, с или без азитромицин. Докато не е налична такава информация, при пациенти с QTc> 500 ms, изглежда разумно да се започне само с хидроксихлорохин, а не с комбинация с азитромицин. В допълнение, ако комбинираната медикаментозна терапия с хидроксихлорохин и азитромицин е започната при пациент с QTc в норма в началото, при който след това се наблюдава ∆QTc> 60 ms, тогава трябва да се обмисли прекратяване приложението на азитромицин, коригиране на стойностите на електролитите или стриктно мониториране (поставяне на телеметрия/телемониторно наблюдение за непрекъсната оценка).
Честота на проследяване на QTc и корекции при широк QRS
След базовата оценка на QTc, терапията може да се започне с QTc проследяване (при пациентите с нисък риск) или с различни мерки за коригиране на QTc при лицата с повишен риск. Времето за мониториране на QTc по време на терапията се определя не само от фармакокинетиката на използваните терапии за COVID-19, но и от организацията и логистиката във всяка болница. При подхода със серийни ЕКГ записи с 12-канално ЕКГ се препоръчва един ЕКГ апарат и един член на екипа да бъдат обособени за тази дейност с оглед минимизиране възможността за контаминация и с оглед редукция количеството на използваните лични предпазни средства. Броят ЕКГ записи също трябва да бъде сведен до минимум по споменатите вече причини. При пациентите с висок риск, а именно тези с QTc> 500 ms, първоначалната оценка на QTc след започване на лечението трябва да се извърши 2-4 часа след първата доза и след това отново 48 часа и 96 часа след започване на лечението.
При пациентите с нисък риск вероятно може да се избегне оценката на QTc на 2-4 час и да се изчака до 48 часа и 96 часа след започване на терапията. Ако QTc след започване на терапията е >500 ms или ∆QTc >60 ms, тогава трябва да се предприемат мерки за коригиране на диселектролитемията (ако е налична), или да се обмисли корекция на медикаментозната терапия. 17
В някои болници и отделения съществува възможност за проследяване на QTc интервала чрез устройствата за телемониторинг, както и чрез определени устройства, позволяващи дистанционно мониториране, като например българската система за физиологичен телемониторинг CheckPoint Cardio. Това води до редукция на експозицията на персонала, както и дава възможност за по-ранно диагностициране на тези пациенти с патологично удължаване на QTc и би довело до по-ранна корекция на обратимите причини.
При пациенти с широк QRS, поради камерен пейсинг, или поради бедрен блок, трябва да се извърши допълнителна корекция на QTc, съобразена с този широк QRS. В противен случай, голяма част от тези пациенти ще попаднат във фалшива високорискова група с QTc над 500мс, което може да доведе до забавяне на лечението им за COVID-19. При тези пациенти трябва да се приложи допълнителна формула, отчитаща широкия QRS [QTc = QTc – (QRS – 100 ms )]. Например, ако при пациент с ЛББ е с QRS от 200 ms и QTc от 520 ms, ако се приложи горната формула, коригираният QTc ще бъде 520 ms – [200 – 100 ms] = 520 – 100 = 420 ms, което означава че пациентът е с нисък риск от ВСС.
Друг уместен подход за оценка на високорискови пациенти е използването на Tidsdale risk score (таблица 3), който включва в себе си описаните рискови фактори и ги систематизира в точкова система. 28 При рисков точков резултат над 11 се счита, че пациентът е високорисков и се препоръчва подход като описаният по-горе за стриктно мониториране на пациента. 29
Заключение:
С прогресиране на пандемията от COVID-19 и обхвата на все по-голям процент от популацията всяко едно потенциално лечение трябва да се има предвид. Що се отнася до употребата на хлорохин/хидроксихлорохин с или без комбинация с азитромицин, и риска от това лечение при пациенти с удължен QTc, смятаме че този терапевтичен подход има своето място в лечението на селектирана група пациенти, при които потенциалните ползи надвишават риска. Желателно е курсът на лечение със споменатите медикаменти да бъде относително кратък, което до голяма степен намалява допълнително риска от нежелани реакции, вкл. потенциално фатални ритъмни нарушения.
Референции
1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
2. Shah A, Kashyap R, Tosh P, Sampathkumar P, O’Horo JC. Guide to understanding the 2019 novel coronavirus. Mayo Clin Proc. 2020.
3. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269-271.
4. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020.
5. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and Azithromycin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non-randomized clinical trial. medRxiv. 2020:2020.2003.2016.20037135.
6. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020:105932.
7. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3:722-727.
8. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69.
9. Haugaa KH, Bos JM, Tarrell RF, Morlan BW, Caraballo PJ, Ackerman MJ. Institution-wide QT alert system identifies patients with a high risk of mortality. Mayo Clin Proc. 2013;88:315-325.
10. Garabelli P, Stavrakis S, Albert M, et al. Comparison of QT interval readings in normal sinus rhythm between a smartphone heart monitor and a 12-lead ECG for healthy volunteers and inpatients receiving sotalol or dofetilide. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27:827-832.
11. Sharma S, Drezner JA, Baggish A, et al. International recommendations for electrocardiographic interpretation in athletes. Eur Heart J. 2018;39:1466-1480.
12. Vink AS, Neumann B, Lieve KVV, et al. Determination and interpretation of the QT interval. Circulation. 2018;138:2345-2358.
13. Goldenberg I, Moss AJ, Peterson DR, et al. Risk factors for aborted cardiac arrest and sudden cardiac death in children with the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2008;117:2184-2191.
14. Hobbs JB, Peterson DR, Moss AJ, et al. Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome. JAMA. 2006;296:1249-1254.
15. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol. 2007;49:329-337.
16. Roden DM. Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link. J Intern Med. 2006;259:59-69.
17. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Ackerman MJ. The QT interval. Circulation. 2019;139:2711-2713.
18. Traebert M, Dumotier B, Meister L, Hoffmann P, Dominguez-Estevez M, Suter W. Inhibition of hERG K+ currents by antimalarial drugs in stably transfected HEK293 cells. Eur J Pharmacol. 2004;484:41-48.
19. Stas P, Faes D, Noyens P. Conduction disorder and QT prolongation secondary to long-term treatment with chloroquine. Int J Cardiol. 2008;127:e80-82.
20. Chen CY, Wang FL, Lin CC. Chronic hydroxychloroquine use associated with QT prolongation and refractory ventricular arrhythmia. Clin Toxicol (Phila). 2006;44:173-175.
21. Chen F, Chan KH, Jiang Y, et al. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected antiviral compounds. J Clin Virol. 2004;31:69-75.
22. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. New England Journal of Medicine. 2020.
23. Soliman EZ, Lundgren JD, Roediger MP, et al. Boosted protease inhibitors and the electrocardiographic measures of QT and PR durations. AIDS. 2011;25:367-377.
24. Giudicessi JR, Ackerman MJ. Azithromycin and risk of sudden cardiac death: guilty as charged or falsely accused? Cleve Clin J Med. 2013;80:539-544.
25. Arellano-Rodrigo E, Garcia A, Mont L, Roque M. Torsade de pointes and cardiorespiratory arrest induced by azithromycin in a patient with congenital long QT syndrome]. Med Clin (Barc). 2001;117:118-119.
26. Giudicessi JR, Noseworthy P, Friedman P, Ackerman M, Urgent Guidance for Navigating and Circumventing the QTc Prolonging and Torsadogenic Potential of Possible Pharmacotherapies for COVID-19. Mayo Clin Proc. 2020;95(x):xx-xx.
27. Lazzerini PE, Capecchi PL, Laghi-Pasini F. Long QT Syndrome: An Emerging Role for Inflammation and Immunity. Front Cardiovasc Med. 2015;2:26. Published 2015 May 27. doi:10.3389/fcvm.2015.00026
28. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients [published correction appears in Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Nov;6(6):e57]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479–487. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152
29. Simpson Т, Kovacs Р, Stecker Е . Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19. ACC Cardiology Magazine 2020.03
30. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic
