Брой 1/2023
Д-р Р. Желев
ЦПЗ „Проф. Никола Шипковенски“, специализант по психиатрия
Хоноруван преподавател към МФ
на СУ „Св. Св. Климент Охридски“ – София
Резюме:
Депресията е заболяване, което със своята етиопатогенеза и клиника засяга голяма част от обществото и предизвиква значителни нарушения в качеството на живот и функционирането на страдащите от нея. Високата честота на непълна ремисия, въпреки антидепресивното лечение, обуславя нуждата от нови терапевтични методики, които по-прецизно и ефективно да повлияват симптоматиката й. Новостите в откритията относно етиологията и механизмите на патогенезата на заболяването откриват много нови хоризонти. Необходимо е познаването на невроанатомията и неврофизиологията на депресивните симптоми, за да бъде по-целесъобразна употребата и комбинацията на наличните към момента средства, както и да бъдат откривани нови такива. Създаването на модел за постепенно прилагане на отделните средства в различните етапи от лечението на заболяването улеснява терапията на депресията и позволява тя да достигне до по-голяма част от заболелите. Само така ефективно може да се превъзмогне товара, който депресивното заболяване създава на обществото.
Около 280 милиона човека по света (3,8%) страдат от депресия – заболяване, което има своята етиопатогенеза и клиника, засягаща настроението, когницията и соматичното състояние на човека. Основните клинични симптоми на депресията са потиснатото настроение, загубата на удоволствие от обичайните дейности (анхедония), повишената уморяемост и липсата на енергия. Депресивното заболяване нарушава значително функционирането на човека като намалява качеството му на живот и приходите му, нарушава интерперсоналните му взаимоотношения и води до повишен риск от развитие на хронични соматични заболявания. Според проучванията на Greenberg and co. в САЩ от 2005 и 2010 г., лечението на депресията за американците струва около 210 милиарда долара годишно, като в това се включват разходите от загубената продуктивност на страдащите, както и медицинските и фармацевтични разходи, които отиват за болестта. [3] Около 10% от американците съобщават за употреба на антидепресант в последните 30 дена, което прави тази група лекарства третата най-предписвана в САЩ. [2,3]
Въпреки широката употреба на антидепресантите, данните от едно от най-големите проучвания за техния ефект – STAR*D Trial, където са били проследени 4041 пациента с депресия на антидепресивно лечение за период от около 2 години, показват, че едва 33% от лекуваните постигат ремисия в първите 3 месеца от лечението. Дори и след проведени 4 последователни терапии, всяка за периоди от 3 месеца, едва 67% постигат пълна ремисия – 33% остават с персистиращи оплаквания, т.е. всеки трети пациент с депресивно заболяване не се повлиява от терапията. [4] Тези пациенти съставляват групата на терапевтично-резистентната депресия, която се дефинира като непостигане на ремисия след минимум два проведени антидепресивни терапевтични курса с адекватна доза на медикаментите за достатъчно дълги периоди от време. Всичко това показва нуждата от намиране на подходяща и ефективна терапия за депресията, която да подобри прогнозата на това толкова разпространено и инвалидизиращо заболяване. [1]
Има различни теории за причините на депресията. Класическата моноаминна хипотеза за етиологията й се явява твърде опростено. Множество изследвания, както и клиничният опит, показват, че депресивните симптоми не се дължат просто на недостиг на моноамини в определени структури на мозъка. Доказателство за това е и фактът, че веднага след първоначален прием на антидепресант нивото на моноамините реално се променя, но за да се повлияят депресивните симптоми са нужни минимум няколко седмици. Така постепенно се стига до следващата хипотеза – за дисфункцията на моноаминните рецептори. Сама по себе си тя се основава на класическата хипотеза като я доразвива и до голяма степен разяснява задоволително причините за отсроченото във времето действие на антидепресантите – вследствие на продължителен дефицит на моноамини в определени зони в мозъка, рецепторите за тях търпят регулация „нагоре“ и увеличават своя брой, като по този начин е необходимо много по-голямо количество невротрансмитер, за да се постигне същия ефект, какъвто би бил постигнат преди развитието на съответните промени.
Така всъщност забавянето на ефекта на антидепресантите се обяснява с необходимостта от време, за да бъдат „преобърнати“ тези дисфункционални промени и рецепторите да претърпят обратна регулация „надолу“ с намаляване на техния брой. По аналогичен механизъм се обяснява и привикването на организма към някои от страничните ефекти на антидепресантите. Недостатък на тази хипотеза е липсата към момента на достатъчно обективни доказателства за наличие на гореизброените молекулярни промени в тъканите на депресивно болните пациенти. [1]
С развитието на науката през последните години се появява и една от настоящите хипотези за етиопатогенезата на депресията, която се базира до голяма степен на новооткритите епигенетични процеси. Установява се, че депресията е мултифакторно заболяване и за нейното развитие, освен наследствени фактори, има и много предразполагащи фактори от средата като хроничния стрес, хроничното недоспиване, психотравматичните събития в ранна детска възраст, хроничните соматични заболявания, микробиома и затлъстяването. Чрез хроничното стимулиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбреци и съответните хронично повишени нива на кортизол в организма се потиска неговия механизъм на обратна връзка. Установено е, че високите нива на кортизол в определени ситуации могат да бъдат невротоксични и да доведат до атрофия на невроните в хипокампуса и амигдалата – важни области, имащи роля в патогенезата на депресията и участващи в механизма на отрицателната обратна връзка на кортизола чрез своето потискащо действие върху кортикотропин-освобождаващия хормон.
Един от механизмите на атрофията, предизвикана от кортизола, е че той оказва потискащо действие върху един от най-важните невротрофични фактори за мозъка – BDNF (brain-derived neurotrophic factor), както и върху някои други растежни фактори. По този начин се получава затворен омагьосан кръг, в който хронично повишените нива на кортизол потискат отрицателната си обратна връзка и допълнително усилват отделянето си, като по този начин се стига до прогресивна атрофия на хипокампуса и амигдалата и съответно влошаване на депресивната симптоматика. От друга страна, неблагоприятните фактори от околната среда, в комбинация с генетичното предразположение, водят до един вид невровъзпаление, при което невроглията в определени зони в мозъка бива активирана, започва да отделя цитокини и по този начин привлича и други имунни клетки на съответното място. Всичко това води до увреждане на невроните и синапсите и съответна невродегенерация, като в случая на депресията тя е основно в зоната на хипокампуса. Установено е, че при депресивни пациенти не само обемът на хипокампуса е редуциран, но и невроните там са с редуциран брой дендритни шипчета. Всичко това дава основание за развитието на хипотезите за депресията като нарушение на невропластичността, неврогенезата и синаптогенезата, както и депресията като невроинфламаторно заболяване. [1,8,9]
С оглед на казаното дотук, основна стратегия за лечение на депресивното заболяване към момента остават антидепресантите, като при непълен отговор към тяхното действие могат да бъдат добавени и някои други класове лекарства, които да потенцират ефекта им. Не бива да забравяме и за незаменимите ползи на психотерапията, която в комбинация с антидепресантите дава обнадеждаващи резултати.
За по-проста и лесна ориентация в използването на различните антидепресанти може да се използва система, основаваща се на лечението на отделните симптоми спрямо моноамините, с които са свързани те. Така например серотонинът може да повлияе депресивното настроение, чувствата на вина и отвращение, страх и тревожност, враждебността, раздразнителността и самотата, т.е. отрицателните емоции, които са засилени в депресивното състояние. Допаминът от друга страна, влияе върху липсата на щастие, липсата на енергия, липсата на мотивация, анхедонията, понижената самооценка и понижената концентрация и когнитивни способности, т.е. положителни елементи от нормалното състояние на човека, които са понижени в депресивното състояние. Норадреналинът, от трета страна, повлиява частично и двете области на симптоматиката. [1]
Основен невротрансмитер, който има роля в генезата и лечението на депресията, е серотонинът. Серотонинът се произвежда от аминокиселината триптофан и се съхранява в цитозола във везикули посредством транспортераVMAT2 (vesicular monoamine transporter 2). От тях той се освобождава при възникване на възбуден невронен импулс. След освобождаването си той бива върнат в серотонинергичния неврон посредством транспортера SERT (serotonin transporter), който е основния таргет на селективните инхибитори на серотониновия транспорт (ССА – селективни серотонинови антидепресанти) – най-използаният клас антидепресанти към момента. След връщането си в цитозола серотонинът има 2 пътя – или да бъде разграден от ензимът MAO-B (monoamine oxidase B), или да бъде върнат във везикули за по-нататъшно повторно използване. [1]
Има 7 типа серотонинови рецептори, като някои от тях имат и съответните подвидове. Всички подвидове на 5HT-рецепторите (5-hydroxytriptamine или серотонин) са G-протеин свързани рецептори, с изключение на 5HT3-рецепторите, които са единствените лиганд-свързващи йонни канали. [1,6]
Ето и някои от по-важните рецептори, които имат роля в патофизиологията на депресията:
5HT1A-рецептори – предоминантно пресинаптични соматодендритни авторецептори. Имат инхибиторен ефект върху неврона и роля на авторегулация – при свързване на серотонина с тях те потискат отделянето му от неврона в аксоналните терминали. Те са една от основните мишени на антидепресантите и обясняват до голяма степен антидепресивния ефект на ССА/СНА (серотонининови и норадреналинови антидепресанти). Освен върху серотонинергични неврони, 5HT1A-рецепторите се намират постсинаптично и върху ГАМК (гама-аминомаслена киселина)-интерневрони в префронталния кортекс, които осъществяват връзка между серотонинергичните неврони от една страна и норадренергичните, допаминергичните и ацетилхолинергичните, идващи от мозъчния ствол, от друга страна. Тази връзка отразява ролята на серотонина върху регулацията на останалите невротрансмитери – при свързване на серотонин с 5HT1A-рецепторите на ГАМК-интерневроните те биват инхибирани, което от своя страна има стимулиращ ефект върху освобождаването на норадреналин, допамин и ацетилхолин. [1,6]
5HT1B/D-рецептори – предоминантно пресинаптични авторецептори, разположени в аксонните терминали. Също имат инхибиторен ефект като при свързването на серотонин с тях се потиска по-нататъшното му освобождаване от съответния неврон. По подобен начин на 5HT1A-рецепторите, 5HT1B-рецепторите се намират пресинаптично върху норадренергични, допаминергични, хистаминергични и ацетилхолинергичните невронни терминали, идващи от мозъчния ствол и завършващи в префронталния кортекс, като свързването на серотонина тук води до директно потискане на отделянето на останалите невротрансмитери. [1,6]
5HT2A-рецептори – свързването на серотонин с тях винаги води до възбуждане, но в зависимост от това дали активират ГАМК-интерневрон или директно друг неврон сумарният им ефект е или потискащ, или стимулиращ. Връзката им с депресивните симптоми е доста сложна, тъй като те могат да активират или потискат глутамарегични неврони, които от своя страна стимулират норадренергични, допаминергични, хистаминергични и ацетилхолинергичните неврони в мозъчния ствол. [1,6]
5HT2C-рецептори – също възбуждащи, постсинаптични, разположени предимно върху ГАМК-интерневрони в мозъчния ствол, осъществяващи връзката между серотонинергични от една страна, и норадренергични и допаминергични неврони, от друга страна. Свързването на серотонин с тях сумарно води до потискане на отделянето на допамин и норадреналин от мозъчния ствол към префронталния кортекс. [1,6]
5HT3-рецептори – възбуждащи, известни с ролята си във медиацията на гаденето и повръщането чрез своята локализацията в хеморецепторната зона на мозъчния ствол отвъд хемато-енцефалната бариера. Освен там, те са локализирани и върху специфичен подвид ГАМК-интерневрони в префронталния кортекс, като по този начин имат сумарен ефект на потискане отделянето на норадреналин и ацетилхолин от мозъчния ствол към префронталния кортекс. [1,6]
5HT6-рецептори – също възбуждащи, постсинаптични, които участват в регулирането на отделянето на ацетилхолин и контрола на когнитивните процеси. Свързването на серотонин с тях сумарно води до потискане отделянето на ацетилхолин. [1,6]
5HT7-рецептори – възбуждащи, постсинаптични, разположени предимно ГАМК-интерневрони в префронталния кортекс, които се свързват с глутамарегични неврони. Свързването на серотонин с тях сумарно води до потискане отделянето на глутамат от префронталния кортекс. Освен контрол върху глутамата, чрез 5HT7-рецепторите серотонинергичните неврони в мозъчния ствол упражняват отрицателна обратна връзка върху себе си, посредством ГАМК-интерневрони. Има данни, че посредством ефекта си върху глутамата имат отношение върху когницията, а по отношение на локализацията си в супрахиазматичните ядра участват и в регулацията на циркадните ритми и съня. [1,6,7]
Друг невротрансмитер, имащ отношение за депресивните симптоми, е допаминът. Той се синтезира от аминокиселината тирозин и също се складира като серотонина във везикули посредством VMAT2. След освобождаването си има няколко пътя – да бъде върнат в допаминергичния неврон посредством транспортера DAT (dopamine transporter) или да бъде разграден от ензима COMT (catechol-O-methyltransferase), който се намира в синаптичната цепка. Ако бъде върнат в допаминергичния неврон, пътищата му отново са 2 – да бъде разграден от MAO-A (monoamine oxidase A) и MAO-B или да бъде съхранен отново във везикули за по-нататъшно повторно ползване, както серотонина. Малка част от допамина се връща в невроните и от транспортера NET (norepinephrine transporter), чиято основна функция е транспорта на норадреналин. Важно е да се отбележи, че в префронталния кортекс количеството на DAT е доста ограничено, поради което основният метод за рециклиране на допамина е посредством NET и ензимите COMT, MAO-A и MAO-B, които го разграждат. [1]
Има 5 вида допаминови рецептори – D1 (dopamine 1), D2, D3, D4, D5. Тези, които имат отношение към депресивното заболяване са D1 и D3. D1-рецепторите са постсинаптични, намират се в префронталния кортекс и са част от мезокортикалния път на допамина, който има отношение към когницията и екзекутивните функции. Стимулацията им води до подобряване на тези функции. D3-рецепторите са пре- и постсинаптични, като функцията на пресинаптичните е свързана с отрицателна обратна връзка на допаминергичните неврони от мозъчния ствол към префронталния кортекс и инхибират по-нататъшното отделяне на допамин от неврона. При депресията таргет на тях са D3-рецепторните антагонисти/парциални агонисти, които повишават нивата на допамин в префронталния кортекс. [1]
Норадреналинът е третият невротрансмитер, който е прицелна точка за повлияване при депресията. Той също се произвежда от аминокиселината тирозин по пътя на допамина, като с помощта на още една стъпка произведеният допамин се превръща в норадреналин. Той също се съхранява във везикули посредством VMAT2. Пътищата за рециклиране след отделянето му са както при допамина, като тук транспортерът е NET, а ензимите за деградация са MAO-A, MAO-B и COMT. [1]
Рецепторите за норадреналин са съответно 1, 2A, 2B, 2C, както и β1, β2 и β3. Техните функции в автономната нервна система са всеизвестни, но по отношение на мозъка и депресивните симптоми основно значение имат 1-рецепторите и β1-рецепторите. Тяхната активация води до предизвикване на чувство на страх, тревожност, ажитация, панически пристъпи, а антагонизмът им пък е свързван с вегетативни странични реакции като хипотония и брадикардия. От особено значение са и 2-рецепторите, които са пресинаптични и се намират в соматодендритния и аксоналния край на невроните и активацията им има ефект на отрицателна обратна връзка, потискайки по-нататъшното отделяне на норадреналин от норадренергичните неврони и на серотонин от серотонинергичните неврони, където също ги има. [1,5]
Съгласно ръководството на Университета на Южна Флорида от 2019/2020 г. за лечение на психичните заболявания, лечението на рекурентното депресивно заболяване може да се разгледа на няколко етапа:
ПЪРВИ ЕТАП:
Може да се започне с ССА/СНА, вортиоксетин, бупропион или миртазапин, като при частична ефективност в рамките на 2-4 седмици може да се изчакат още 2-4 седмици или да се премине към втория етап. При липса на отговор в рамките на 4 седмици директно се преминава към втория етап. [2]
Лечението с ССА се основава на хипотезата за регулацията на рецепторите на серотонина в отговор на количеството серотонин, което ги стимулира. При депресивно болните се смята, че има регулация „нагоре“ на постсинаптичните серотонинови рецептори в аксоналния терминал, както и на пресинаптичните соматодендритни 5HT1A-рецептори, поради дълготрайно понижените нива на серотонин на тези места. В резултат на това серотонинергичните неврони са с понижена активност, поради необходимостта от по-голямо количество невротрансмитер, за да бъдат активирани. В резултат на започването на терапия с ССА се инхибират SERT транспортерите както в аксоналния край, така и в соматодендритния край. По този начин се увеличава количеството серотонин и на двете места, но сумарно серотонинергичният неврон бива потиснат, поради изразена активация на 5HT1A-рецепторите предимно в соматодендритния край. Това кореспондира с първоначалното леко влошаване на депресивната симптоматика при започването на антидепресивната терапия, което може да бъде коригирано с малка доза анксиолитична терапия, обикновено с бензодиазепини.
1-2 седмици след началото на лечението започва да се наблюдава десенсетизация и съответна регулация „надолу“ на 5HT1A-рецепторите в соматодендритния край. По този начин се намалява потискащото им действие върху серотонинергичните неврони и съответно те биват активирани. След активацията им се увеличава значително количеството на серотонин в синаптичната цепка между серотонинергичните неврони и това от своя страна води до десенситизация и на постсинаптичните рецептори, които също претърпяват регулация „надолу“. По този начин увеличеното количество серотонин стимулира по-голям процент от наличните рецептори (които сумарно са вече по-малко) и се наблюдава още по-изразен антидепресивен ефект, както и в повечето случаи отшумяване на страничните ефекти от антидепресивната терапия. Това обикновено става в рамките на 2-4 седмици от започването на лечението. [1,10]
Трябва да се отбележи, че ССА не са селективни спрямо местата, където бива увеличено количеството серотонин, поради което се наблюдават и специфичните за тях странични ефекти като гадене, флатуленция, диария/констипация, сухота в устата, седация, понижение/повишение на апетита, удължаване на QT-интервала, главоболие, тревожност, инсомния, сомнолентност, много ярки и бурни сънища, кошмари, емоционална притъпеност (при хронична употреба на ССА), хипо-/хипергликемия. Всички ССА може да предизвикат нарушена тромбоцитна агрегация (без редукция на броя), както и сексуални дисфункции (намалено либидо, потискане на оргазма). Въпреки това те са доста по-безопасни медикаменти в сравнение с класическите трициклични антидепресанти. [1,10]
Механизмът на лечение с СНА е подобен, като освен инхибиращо действие върху SERT, те имат такова и върху NET, откъдето се повишават и нивата на норадреналин и косвено на допамин. Това първоначално води до силен активиращ и анксиогенен ефект, но отново по механизма на десенситизацията и регулацията „надолу“ се намалява количеството на норадреналиновите рецептори и съответно се наблюдават по-силни антидепресивни и анксиолитични ефекти. [1,10]
Вортиоксетинът е сравнително нов антидепресант, който освен инхибиращ ефект върху SERT, има частичен агонистичен ефект върху 5HT1A-рецептора (откъдето по гореописания механизъм на регулация „надолу“ води до по-бързо повишаване на нивата на серотонин), както и антагонистични ефекти върху 5HT1B/D-рецепторите (като потиска пресинаптичната отрицателната обратна връзка от повишеното количество серотонин в синаптичната цепка), 5HT3 –рецепторите и 5HT7 –рецепторите (на което се дължат про-когнитивните му ефекти и подобрението на съня). Той е добър избор при изразена когнитивна симптоматика и нарушено функциониране вследствие на нея. [1,7,10]
Бупропионът пък е несеротонинергичен антидепресант с изразен инхибиращ ефект върху NET и по-слаб върху DAT, увеличавайки съответно количествата на норадреналин и допамин. По този начин се избягват типичните серотонинергични странични ефекти, което го прави подходящ антидепресант за по-млади пациенти с по-лекостепенна депресивна симптоматика. Той също е и добър адювантен антидепресант при терапия с ССА. [1,10]
Миртазапинът е норадренергичен и специфичен серотонинергичен антидепресант, който няма действие върху SERT, а единствено инхибира NET и има антагонистични ефекти върху 5HT2A-, 5HT2C- и 5HT3- рецепторите, като по този начин води до силен антидепресивен ефект чрез косвено повишение нивата на множество невротрансмитери (серотонин, норадреналин, ацетилхолин, глутамат), като отново се избягват типичните серотонинергични странични ефекти. Освен това миртазапинът има и антагонистичен ефект върху 2-рецепторите, което от своя страна допълнително увеличава нивата на серотонин и норадреналин. Трябва да се отбележи и антагонистичния ефект на миртазапина върху H1(histamine 1)-рецепторите, на което отчасти се дължат силните му седативните свойства. [1,7,10]
ВТОРИ ЕТАП:
Тук има два варианта. При наличие на частичен ефект от първоначално избрания антидепресант може да се опита да се увеличи неговата доза. При незадоволителен ефект от първоначално избрания медикамент той може да бъде сменен с друг такъв от същата група. При невъзможност за повишаване на дозата на първоначалния антидепресант поради достигната максимална ефективна доза или поради странични ефекти, може да се включи втори адювантен медикамент – атипичен антипсихотик, кетамин/ескетамин или друг антидепресант (от друга група). [2]
Уместно тук е и включването на психотерапия към антидепресивната терапия, чиито ефекти са доказани чрез епигенетичните промени, които различните видове психотерапия предизвикват в мозъка, вероятно по различни пътища. [2]
Атипичните антипсихотици, одобрени за адювантно лечение на депресия, са арипипразол, брекспипразол, оланзапин в комбинация с флуоксетин, кветиапин и карипразин. [1,10]
Антидепресивните свойства на арипипразола вероятно се дължат на парциалния му агонистичен ефект върху 5HT1A-рецептора, както и антагонистичните му ефекти върху 5HT2A-, 5HT2C- и 5HT7- рецепторите. Освен това арипипразолът е и парциален агонист на D3-рецепторите, което води до повишено отделяне на допамин в мезокортикалния път. Профилът му на странични ефекти е относително благоприятен, като тук не се наблюдават често характерните за типичните антипсихотици екстрапирамидни нарушения, както и характерните метаболитни странични ефекти на атипичните антипсихотици. [1,10]
Брекспипразолът е парциален агонист на 5HT1A-рецептора, както и антагонист на 1-рецепторите и 2-рецепторите, откъдето идват антидепресивните му свойства. Той е с по-малко моторни и екстрапирамидни странични ефекти спрямо арипипразола. [1,10]
Комбинацията на оланзапин и флуоксетин най-често се използва за лечение на биполярна депресия, но е възможно и приложението й при униполарна депресия. Вероятният механизъм на ефективност се дължи на антагонистичните свойства на оланзапин върху 5HT2C- и 2-рецепторите, които в комбинация с инхибицията на NET и SERT от флуоксетина, както и допълнителните му 5HT2C-антагонистични свойства, допринасят за значителен антидепресивен ефект. [1,10]
Кветиапинът и неговият активен метаболит норкветиапин имат значителни антидепресивни свойства, дължащи се на инхибиция на NET, 5HT1A-парциален агонизъм и 5HT2C-, 5HT7 и 2-антагонизъм. Приложението му едва на третия етап, по препоръките на ръководството на Университета на Южна Флорида от 2019/2020 г. за лечение на психичните заболявания, се дължи на неблагоприятния му профил на метаболитни и други странични ефекти. [1,10]
Карипразинът е относително нов антипсихотик, който освен 5HT1A-парциален агонизъм и 1- и 2-антагонизъм, има и парциален агонизъм към D3-рецепторите, с което допринася значително за антидепресивните си свойства, с доста ниска честота на екстрапирамидните и метаболитните странични ефекти, които са характерни за повечето антипсихотици. [1]
Кетаминът, който е един отдавна използван анестетик, допринесе за значителен пробив в разбиранията за етиопатогенезата на депресията и възможностите за нейното лечение. Бе установено, че субанестетични дози кетамин, приложени като интравенозни инфузии, показват много бърз антидепресивен и антисуициден ефект в рамките на няколко часа до 1-2 дена. Механизмът на това действие вероятно се дължи на антагонизма на глутаматните NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецептори. Чрез селективен антагонизъм на този подвид рецептори за глутамат се постига индиректна стимулация на глутаматните AMPA (-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid)-рецептори чрез относителното увеличаване количеството глутамат, който може да се свърже с тях, поради блокиране на NMDA-рецепторите, намиращи се обикновено в близост на AMPA-рецепторите. Това води до активация на ERK-AKT (extracellular signal-regulated kinase) каскадата, която от своя страна активира mTOR (mammalian target of rapamycin) сигналния път.
Последният е свързан с ядрени промени в невроните, които мигновено активират синаптогенезата и формацията на нови дендритни шипове от невроните. По този начин кетаминът в рамките на минути до часове води до активиране на невропластичността на невроните – действие, което и класическите антидепресанти вероятно осъществяват, но в рамките на няколко седмици. Друг вероятен механизъм за антидепресивните му ефекти е активацията на друг път за сигнална трансдукция от AMPA-рецепторите, свързан с волтаж-чувствителни калциеви канали, чието отваряне води до активиране освобождаването на BDNF и VEGF (vascular endothelial growth factor). Така теоретично кетаминът „преобръща“ атрофията, предизвикана от депресията. Други вероятни хипотези за ефектите му са и -антагонизмът му, както и -агонистичните му свойства. S-енантиомерът на кетамина, който е с по-голяма биологична активност, е наличен под формата на интраназален спрей за по-лесно приложение със съизмерима ефикасност на интравенозния път. Недостатък на кетамина е липсата на дълготраен антидепресивен ефект, поради което за момента неговото приложение е утвърдено като адювантен медикамент към вече налична антидепресивна терапия. [1,10,12,13]
ТРЕТИ ЕТАП:
При неуспех на първи и втори етап в съображение могат да влязат комбинациите на ССА/СНА с кветиапин, ССА/СНА с литий/трийодтиронин, ССА/СНА с S-аденозилметионин или L-метилфолат, трицикличните антидепресанти, MAO инхибиторите, електроконвулсивната терапия (ЕКТ) и транскраниалната магнитна терапия (ТМС). [2]
Литият е отдавна известен медикамент с доказани значителни антисуицидни свойства. Неговата основна употреба е в лечението на биполярното афективно разстройство, където е златен стандарт. Съображенията му като адювантно лечение на униполярната депресия са от страна на множеството странични ефекти, които има, както и на тесния терапевтичен прозорец и необходимостта от мониториране на плазмените нива. [1,10,14]
Трийодтиронинът е възможна адювантна терапия при депресия с дисфункция в нивата на тироидните хормони. Неговите стимулиращи метаболизма свойства биха могли да допринесат за невропластичността, но употребата му при лечението на депресията е доста ограничена. [1,10,11]
L-метилфолатът е важен регулатор на синтезата на тетрахидрофолата, който от своя страна е основен кофактор, участващ в синтезата на серотонин, норадреналин и допамин. В организма той се произвежда от фолиевата киселина. В резултат на неговия дефицит се нарушава синтезата на моноамините в организма. В редки случаи на това може да се дължи неуспехът на антидепресивната терапия, поради което добра практика е да се предписва и добавка с фолиева киселина при лечението на депресията. Друг вероятен механизъм, по който той спомага за моноаминната хомеостаза, е чрез функцията му на донор за метилови групи. По този начин L-метилфолатът участва в „заглушаването“ на определени гени, в това число и гена за синтезата на COMT. При неговия дефицит се наблюдава отпадане на „заглушаването“ на гените за COMT, активиране синтезата на този ензим и съответно увеличаване разграждането на норадреналина и допамина. S-аденозилметионинът се явява директния донор на метилови групи и бива образуван от L-метилфолатът, преминавайки през метионин. И двете вещества са налични като хранителни добавки за аугментираща терапия на депресията в някои страни по света. [1]
Трицикличните антидепресанти и MAO-инхибиторите са отдавна известни антидепресанти, с доста повече странични ефекти от описаните до момента медикаменти, но в някои от случаите и с доста по-добра ефективност в лечението на депресията. Поради неблагоприятния си профил на странични реакции не са първо средство на избор. [1,10]
ЕКТ е един доста стар и ефикасен метод за лечение на резистентна депресия, който има неоспорима ефикасност при нуждата от бърз антидепресивен и антисуициден отговор. Приложението й едва на трети етап е обяснимо с интрузивността й като манипулация и повишените рискове от прилагането й. [1,10]
ТМС е новоотвърдил се метод, който се основава на механизми, подобни на тези при ЕКТ, но доста по-щадящ и с по-малко рискове. Ефективността й е по-малка от тази на ЕКТ, но съизмерима по отношение на полза/риск. [1,10]
ЧЕТВЪРТИ ЕТАП:
При неуспех на предходните етапи или при нарушена толерантност към тях като краен вариант могат да се приложат комбинацията на MAOI с други антидепресанти (като се избягват забранените комбинации със симпатикомиметици и серотонинергични средства), аугментацията с L-methylfolate, ССА/СНА в комбинация с миртазапин и бупропион, ССА/СНА в комбинация с миртазапин и литий, ССА/СНА в комбинация с миртазапин и атипичен антипсихотик, невромодулаторни методики (като стимулация на блуждаещия нерв).[2]
Депресията неизменно е заболяване с голяма значимост, което може да наруши качеството на живот и функционирането на хората, страдащи от нея. Подобряването на прогнозата й и намирането на начини за пълноценно повлияване на симптомите й са предизвикателства, които все още не могат да бъдат напълно разрешени. Успешното справяне с товарите, които депресивното заболяване оказва, както и постигането на пълна ремисия, биха помогнали в голяма степен на човечеството и трябва да бъдат едни от главните цели на бъдещите проучвания в тази насока.
Библиография:
1. Stephen M. Stahl, Meghan M. Grady, Nancy Munter, (2021), Stahl’s Essential Psychopharmacology, 5th edition, United Kingdom, Cambridge University Press
2. 2019–2020 Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults (2020). The University of South Florida, Florida Medicaid Drug Therapy Management Program sponsored by the Florida Agency for Health Care Administration.
3. Greenberg, P.E., Fournier, A.A., Sisitsky, T., Pike, C.T., Kessler, R.C., 2015. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). J. Clin. Psychiatry, 76, 155-162.
4. John Rush, Maurizio Fava, Stephen R. Wisniewski, Philip W. Lavori, Madhukar H. Trivedi, Harold A. Sackeim, Michael E. Thase, Andrew A. Nierenberg, Frederic M. Quitkin, T. Michael Kashner, David J. Kupfer, Jerrold F. Rosenbaum, Jonathan Alpert, Jonathan W. Stewart, Patrick J. McGrath, Melanie M. Biggs, Kathy Shores-Wilson, Barry D. Lebowitz, Louise Ritz, George Niederehe, Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design, Controlled Clinical Trials 25 (2004), 119–142, Elsevier, doi:10.1016/S0197-2456(03)00112-0
5. Paul Bradley, Michael Shiekh, Vishaal Mehra, Keith Vrbicky, Stacey Layle, Marilyn C. Olson, Alejandra Maciel, Ali Cullors, Jorge A. Garces, Andrew A. Lukowiak, Improved efficacy with targeted pharmacogenetic-guided treatment of patients with depression and anxiety: A randomized clinical trial demonstrating clinical utility, Journal of Psychiatric Research, Volume 96, 2018, Pages 100-107, ISSN 0022-3956, https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2017.09.024. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022395617307185)
6. Kautzky et al. Acta Psychiatr Scand. 2019;139:78. 2. Malhi et al. Aust N Z J Psychiatry. 2020;54:111
Meysam Amidfar,Lejla Colic, Martin Walter and Yong-Ku Kim (2018), Biomarkers of Major Depression Related to Serotonin Receptors, Current Psychiatry Reviews, 14, 239-244, DOI:
10.2174/1573400514666181016115747
7. Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W. Effects of Antidepressants on Sleep. Curr Psychiatry Rep. 2017 Aug 9;19(9):63. doi: 10.1007/s11920-017-0816-4. PMID: 28791566; PMCID: PMC5548844
8. Mullins N, Lewis CM. Genetics of Depression: Progress at Last. Curr Psychiatry Rep. 2017 Aug;19(8):43. doi:10.1007/s11920-017-0803-9. PMID: 28608123; PMCID: PMC5486596.
9. Dunlop, K., Talishinsky, A. & Liston, C. Intrinsic Brain Network Biomarkers of Antidepressant Response: a Review. Curr Psychiatry Rep 21, 87 (2019). https://doi.org/10.1007/s11920-019-1072-6
10. Gemma D. Espejo, MD, Treating major depressive disorder after limited response to an initial agent, Current Psychiatry. 2021 October;20(10):51-53, doi: 10.12788/cp.0178
11. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 1996 Sep;53(9):842-8. doi: 10.1001/archpsyc.1996.01830090090013. PMID: 8792761.
12. dos Santos RG, Bouso JC, Hallak JE. Hallucinogens/psychedelics resurrected as new tools in psychiatric therapy. Braz J Psychiatry. 2021;43:119-120. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2020-1035
13. Schenberg EE. Psychedelic drugs as new tools in psychiatric therapeutics. Braz J Psychiatry. 2021;43:121-122. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2020-0012
14. Ferensztajn-Rochowiak E, Chopocka-Wozniak M, Rybakowski JK. Ultra-long-term lithium therapy: allimportant matters and a case of successful 50-year lithium treatment. Braz J Psychiatry. 2021;43:407-413. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2020-1111
Адрес за кореспонденция:
Руслан Желев, специализант по психиатрия в ЦПЗ „Проф. Никола Шипковенски“ – София
