Брой 1/2018
Д-р К. Стойнов, доц. д-р Т. Дончев, д-р К. Костадинов
Клиника по психиатрия, ВМА – София
Въведение
Шизофренията е хронично заболяване с висока социална и персонална тежест, която засяга около 1% от общата популация. Въпреки многобройните изследвания в посока разкриване на нейната етиология, търсенето продължава. Нейните проявления, освен познатите от клиниката психопатологични прояви, включват и редица ендофенотипни прояви като меки неврологични белези, редукция на сиво мозъчно вещество, дефицити при плавно-проследяващите очни движения и други. (1) Последните биват често цитирани в ендофенотипни проучвания при шизофренни пациенти, като според някои автори до 80% от пациентите и около 50% от техните роднини от първа степен показват затруднения в плавно-проследяващите движения. (2,3) Това прави този тип дисфункции добър кандидат за бъдещи проучвания върху биологични маркери на такова хетерогенно разстройство като шизофренията.
Ендофенотипите обикновено се описват като молекулярни, невропсихологични, невро-образни и електрофизиологични параметри, които са тясно свързани с генетичните основи на специфично разстройство. Предполагаемите ендофенотипи за психиатрични разстройства трябва: да бъдат свързани със специфично заболяване в популацията; да бъдат наследствени; да присъстват, независимо от клиничния статус на пациентите; да се откриват в незасегнати членове на семейството на психиатрични пациенти при по-високи нива, отколкото в общата популация. Всеки път, когато няма генетична асоциация или не е изследвана, терминът биомаркер обикновено се предпочита. Ендофенотипите и биомаркерите са стабилни във времето и до голяма степен са независими от симптомите, като по този начин позволяват обективна диагноза на шизофренията. Освен това, могат да се използват за оценка на риска от развитие на това разстройство и за определяне на нови фармакологични цели за неговото лечение.(4) Ползването на параметри на нервнопсихиатричното функциониране може да е по-полезно в изследванията в сравнение с поведенческите феномени.(5) Класификацията на психиатричните заболявания, въз основа на явни фенотипи (синдромно поведение), не би могла да е оптимална за прецизно генетично изследване на тези заболявания, които имат комплексни генетични основи.(5)
Съществува динамично взаимодействие между генетични, средови и епигенетични фактори, заедно формиращи кумулативна склонност за развитие на шизофрения. Много от тези ендофенотипи са разгледани в подробни обзори, отбелязвайки общите стратегии за шизофренни дискриминатори, сетивен моторен гейтинг, окуломоторна функция, работна памет и аномалии на глиалните клетки.(5) Дисфункцията на плавното проследяване на обекти отдавна се свързва с шизофрения. Тази дисфункция е описана за първи път през 1908 г. от Diefendorf and Dodge. Работата им е преоткритa през 1970 г. от Holzman и колеги. Най-общо, очните движения са четири типа – сакадични, плавно-проследяващи движения, вергентни движения и вестибуло-окуларни движения.(6). Плавно-проследяващите движения включват механизми на сензомоторно и когнитивно ниво. Проследяването се поддържа от два фактора, т.е. предугаждане (антиципация) на скоростта на таргета и визуална обратна връзка. Комбинацията от тези два елемента на информация (ретинален и екстраретинален) съставя цялост от различи канали. (7,8)
Меки неврологични нарушения се установяват при значителен процент шизофренно болни и техни психично здрави роднини. (9-11) Те включват нарушения в стереогенезиса, графестезия, координацията на движенията и равновесието, проприорецепцията и извършването на серия от последователни движения. С голяма достоверност те се доказват при пациенти с първи епизод на шизофрения, нелекувани с невролептици, което подкрепя тезата, че те са черта, характерна за болестния процес, а не медикаментозно-индуцирани. Това твърдение се подсилва и от факта, че повече меки неврологични белези се откриват при високорискови субекти като роднини на шизофренни пациенти, или при незасегнатия близнак на болен пациент. (12,13,14) Тези неврологични признаци нямат локализационна стойност и отразяват по-скоро нарушени връзки между отделни мозъчни структури, отколкото конкретни дисфункции в рамките на определена структура. (15)
От функционална гледна точка може да се каже, че те са проява на нарушения в моторната и сензорната интеграция както във всяка от тях поотделно, така и в координацията помежду им. (15) Меките неврологични дисфункции са много дискретни и се установяват главно с помощта на стандартизирано целенасочено изследване. По-точно и по-обективно измерване е възможно с помощта на специална апаратура за регистрация на движенията и/или равновесието. Такава апаратура най-често се използва за количествено и качествено изследване на дисфункциите в очните движения, която е най-добре проученият феномен при шизофрения. (2,3) Установена е специфична патология в сакадичните и проследяващите очни движения, която се счита за пряка проява на базисния шизофренен процес в мозъка. (16) Среща се както при болни, така и при техни клинично здрави роднини и не зависи от наличието или липсата на психотична продукция. (4) На клинично ниво са описани и други нарушения на очните движения, например – избягване на очен контакт или втренчване на погледа за продължително време. Наблюдавани са също така забавено или ускорено мигане, както и серии от бързо премигване. (17) Незасегнатите роднини, т. нар. облигатни носители, проявяват и други неврофизиологични абнормности, освен грешки при плавното очно проследяване на движещи се обекти – нарушена препулсова инхибиция, кондициониране на мигане, смущения в работната памет и др. Видно е, че индивидите могат да унаследят описаните характеристики, без да бъдат психотични, което вероятно се дължи на факта, че шизофренията се изявява само, когато премине критичен праг на унаследените ендофенотипни абнормности. (17)
Генетично обусловеният болестен процес в мозъка (шизотаксия) води до базисни дефицити в мозъчните и психичните функции, а психотичната продукция (шизофрения) е вторична проява на декомпенсация на шизотаксичния процес, поради абнормна адаптация към ендогенен и/или екзогенен стрес. (18) Концепцията за шизотаксията отразява хипотезата на Paul Meehl, че шизофренният процес е следствие на невроинтегративен дефицит (предизвикан от генетичен дефект в нервните клетки), който се проявява с неврологична дезорганизация (шизотаксия), личностна дезорганизация (шизотипия) и психотична дезорганизация (шизофрения). Обективна проява на шизотаксия, посочена лично от Paul Meehl (1990), е нарушената координация на очните движения, регистрирана от Харвардския психолог Philip Holzman (1973) при шизофренно болни и техни близки. (19)
В систематично ревю за различни изменения на очните движения във фамилии на шизофренни пациенти Calkins et al. (2008) откриват, че роднините показват повече общи изменения на плавно проследяващите движения, в сравнение с контролите. (20) Пациентите показват повишена честота на сакадите по време на преследване, както и други окуломоторни грешки, в сравнение с контролите. Сиблингите са с междинни резултати, т.е. – между пациенти и контроли за повечето измервания. (4)
Избързването в бавно проследяващите движения при постоянна скорост значително корелира между пациенти и сиблинги, което подчертава необходимостта да се вземат предвид корелациите в рамките на семейството в статистическия анализ на разликите между групи. Установено е, че фини дефицити в бавно проследяващите очни движения и антисакадите се наблюдават при клинично незасегнати сиблинги на шизофренни пациенти; тези дефицити могат да бъдат полезни маркери на генетична предиспозиция към шизофрения. (4) Редица проучвания, демонстрирали нарушени плавно-проследяващи очни движения и антисакади при шизофренни пациенти и техни родственици, са в потвърждение на тази хипотеза. Нарушени плавно-проследяващи очни движения се наблюдават при около 50-80% от пациентите с шизофрения и при 30-40% от техните роднини първа степен, в сравнение с около 8% от здравите индивиди. (21,22) Нарушенията в бавно проследяващите очни движения показват конкордантност при монозиготни близнаци, дисконкрдантни за шизофрения (23) и са свързани с дисфункция на фронталния кортекс при пациенти (24) и техни роднини. (25) Има данни за връзка с дефицит в един локус от хромозома 6p. (26)
Шизофренните пациенти показват и повишени стойности на грешки в антисакадите, вероятно свързано с префронтална дисфункция. (27) Няколко проучвания са представили този дефицит при родственици на шизофренно болни, (28,29) особено такива от семейства с многократни случаи на шизофрения.(30) Има доказателства, сочещи, че няма значими психични увреждания при тези родственици (31, 32) (т.е. не е налице заболяването) или е налице фамилна анамнеза за шизофрения. (33)
Материали и методи
В представеното изследване лицата са разделени в две групи. Едната е съставена от 64 души – болни с диагноза шизофрения, мъже и жени на възраст от 18 до 70 години.
Втората група е контролна – състои се от 60 здрави лица, мъже и жени в същия възрастов диапазон.
Търсенето на специфични окуломоторни биомаркери за шизофрения и утвърждаването им като такива изисква прецизно изследване, което за нашия екип е осигурено, чрез специално разработена за целта апаратура, оборудвана с модули за регистриране на хоризонтални и вертикални очни движения, базирани на диполната природа на очната ябълка и възможността за електроокулографски запис на тези движения. Получените сурови данни са графични. За целта на изследването е разработен и специален софтуер. Възможността за преобразуването на графично представената информация в числова позволява нейната статистическа обработка и извеждането на изводи, и техния анализ. Пациентът е в седнало положение, с лице срещу хоризонтален светлинен бар, монтиран върху статив. По светлинния бар периодично преминава светлинен сигнал с константна скорост от единия до другия му край. Пациентът проследява стимула, движейки само очите си. Чрез електроди, поставени темпорално, се отвеждат електричните сигнали, отразяващи движението на очните булбуси. Информацията се запазва на паметов носител, а разработеният софтуер позволява прецизното му графично представяне и анализ.
Резултати
81.7% от изследваните лица в тази група са без данни за отклонения в бавно- проследяващите очни движения. Такива се регистрират при 18.3 % от контролите.
Обсъждане
На този етап, разглеждайки първоначалните данни, е налице значима разлика в съотношенията при двете групи изследвани лица. Резултатите са близки до получените такива при предходни проучвания. Това подсказва, че използваната апаратура е надеждна и че пациентите и изследваните лица са добре подбрани за целта на проведеното изследване. Категорична е връзката между регистрираните отклонения в бавно проследяващите очни движения и наличието на шизофрения. Ясно се вижда и ниската честота на изследваните окуломоторни отклонения при здрави лица. Относително малкият процент изследвани лица от контролната група с нарушения в плавно-проследяващите очни движения може да се обясни с наличието на фамилност и генно носителство.
Заключение
Описаното изследване с изработената за целта апаратура поставя началото на редица планирани от екипа ни проучвания. Обнадеждаващите първоначални резултати ни дават основание да продължим. Една от целите е разширяване броя изследвани лица в описаните групи, което ще даде по-добра достоверност на данните.
Добавят се и нови групи изследвани лица – изследване не само на шизофренно болни, но и на болни с други разстройства от шизофренния спектър, както и други психични разстройства, с цел търсене на общи и определяне на специфични нозологични окуломоторни биомаркери, включващи не само бавно проследяващите очни движения, но и мигането.
1) Tandon R. Moving beyond findings: concepts and model-building in schizophrenia. J Psychiatr Res. 1999;33:467–71.
2)Holzman PS, Proctor LR, Levy DL, Yasillo NJ, Meltzer HY, Hurt SW. Eye-tracking dysfunctions in schizophrenic patients and their relatives. Arch Gen Psychiatry. 1974;31:143–51.
3) Lencer R, Malchow CP, Trillenberg-Krecker K, Schwinger E, Arolt V. Eye-tracking dysfunction (ETD) in families with sporadic and familial schizophrenia. Biol Psychiatry. 2000;47:391–401.
4) Ferrarelli Fﾧ1.Endophenotypes and biological markers of schizophrenia: from biological signs of illness to novel treatment targets. Curr Pharm Des. 2013;19(36):6462-79.
5) Gottesman II, Gould TD. The Endophenotype Concept in Psychiatry:Etymology and Strategic Intention. Am J Psychiatry. 2003;160:636–645.
6) Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. Types of Eye Movements and Their Functions. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10991/
7) Lencer R, Trillenberg P. Neurophysiology and neuroanatomy of smooth pursuit in humans. Brain Cogn. 2008;68:219–28.
8) Nagel M, Sprenger A, Steinlechner S, Binkofski F, Lencer R. Altered velocity processing in schizophrenia during pursuit eye tracking. PLoS ONE. 2012;7:e38494.
9) Manschreck TC, Ames D. Neurologic features and psychopathology in schizophrenic disorders. Biol Psychiatry (1984) 19:703–19
10) Heinrichs DW, Buchanan RW. Significance and meaning of neurological signs in schizophrenia. Am J Psychiatry (1988) 145:11–8.
11) Schröder J, Niethammer R, Geider F-J, Reitz C, Binkert M, Jauss M, et al. Neurological soft signs in schizophrenia. Schizophr Res (1992) 6:25–3010.1016/0920-9964(91)90017-L
12) Niethammer R, Weisbrod M, Schiesser S, Grothe J, Maier S, Peter U, et al. Genetic Influence on laterality in schizophrenia? A twin study of neurological soft signs. Am J Psychiatry (2000) 157:272–4.10.1176/appi.ajp.157.2.272
13) Torrey EF, Taylor EH, Bracha HS, Bowler AE, McNeil TF, Rawlings RR, et al. Prenatal origin of schizophrenia in a subgroup of discordant monozygotic twins. Schizophr Bull (1994) 20:423–32.10.1093/schbul/20.3.423
14). Rossi A, De Cataldo S, Di Michele V, Manna V, Ceccoli S, Stratta P, et al. Neurological soft signs in schizophrenia. Br J Psychiatry (1990) 157:735–910.1192/bjp.157.5.735
15) Bachmann, S., Degen, C., Geider, F. J., & Schröder, J. (2014). Neurological Soft Signs in the Clinical Course of Schizophrenia: Results of a Meta-Analysis. Frontiers in Psychiatry, 5, 185. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2014.00185
16) Levy, D. L., Sereno, A. B., Gooding, D. C., & O’Driscoll, G. A. (2010). Eye Tracking Dysfunction in Schizophrenia: Characterization and Pathophysiology. Current Topics in Behavioral Neurosciences, 4, 311–347.
17) Thakerﾧ GK. Neurophysiological Endophenotypes Across Bipolar and Schizophrenia Psychosis. Schizophr Bull. 2008 May 22;34 (4):760-773.
18) Хараланов С, Хараланова С, Шкодрова Д. Смяна на парадигмата в терапията на шизофренията. Неврология и психиатрия. 2007;4:22-25.
19) Хараланова Е, Хараланов С, Шкодрова Д. Ролята на малкия мозък в теорията на шизофренията. Неврология и психиатрия. 2006;2:20-23.
20) Calkins ME, Iacono WG, Ones DS. Eye movement dysfunction in first-degree relatives of patients with schizophrenia: a meta-analytic evaluation of candidate endophenotypes. Brain Cogn. 2008;68:436–61.
21) Lencer R, Trillenberg-Krecker K, Schwinger E, Arolt V. Schizophrenia spectrum disorders and eye tracking dysfunction in singleton and multiplex schizophrenia families. Schizophr Res. 2003;60(1):33–45.
22) Chen Y, Levy DL, Nakayama K, Matthysse S, Palafox G, Holzman PS. Dependence of impaired eye tracking on deficient velocity discrimination in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(2):155–161.
23) Richard B. Lipton, M.D., is Resident Physician, Northwestern University, Chicago, IL. Smadar Levin, Ph.D., is Research Associated, and Philip S. Holzman, P.h.D., is Professor, Department of Psychology and Social Relations, Harvard University, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA
24) MacAvoy MG, Bruce CJ. Comparison of the smooth eye tracking disorder of schizophrenics with that of nonhuman primates with specific brain lesions. Int J Neurosci. 1995;80(1-4):117-51.
25) O’Driscoll M, Corner J, Bailey C. The experience of breathlessness in lung cancer. The experience of breathlessness in lung cancer.
26) Matthysse S, Holzman PS, Gusella JF, Levy DL, Harte CB, Jørgensen A, Møller L, Parnas J. Linkage of eye movement dysfunction to chromosome 6p in schizophrenia: additional evidence. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Jul 1;128B(1):30-6.
27) Li Q., Amlung M.T., Valtcheva M., Camchong J., Austin B.P., Dyckman D.A., Unsworth N., Clementz B.A., & McDowell J.E. (2012). Evidence from cluster analysis for differentiation of antisaccade performance groups based on speed/accuracy tradoffs. International Journal of Psychophysiology. 85(2):274-277.
28) Curtis C. E., Calkins M. E., Grove W. M., Feil K. J., Iacono W. G. (2001). Saccadic disinhibition in patients with acute and remitted schizophrenia and their first-degree biological relatives. Am. J. Psych. 158, 100–106 10.1176/appi.ajp.158.1.100
29) Karoumi B., Ventre-Dominey J., Vighetto A., Dalery J., d’Amato T. (1998). Saccadic eye movements in schizophrenia patients. Psych. Res. 77, 9–19
30) Myles-Worsley M, Coon H, McDowell J, Brenner C, Hoff M, Lind B, et al. Linkage of a composite inhibitory phenotype to a chromosome 22q locus in eight Utah families. American Journal of Medical Genetics. 1999;88:544–550.
31) T.J. Crawford, Ph.D., T. Sharma, M.R.C.Psych., B.K. Puri, M.R.C.Psych., R.M. Murray, M.D., D.M. Berridge, Ph.D., and S.W. Lewis, M.D. Saccadic Eye Movements in Families Multiply Affected With Schizophrenia: The Maudsley Family Study. Am J Psychiatry. 1998 Dec;155(12):1703-10.
32) K Thaker, G & Cassady, S & Adami, H & Moran, M & E Ross, D. (1996). Eye movements in Spectrum Personality Disorders: Comparison of community subjects and relatives of schizophrenic patients. The American journal of psychiatry. 153. 362-8. 10.1176/ajp.153.3.362.
33) Ross, Randy & G. Harris, Josette & Olincy, Ann & Radant, Allen & E. Adler, Lawrence & Freedman, Robert. (1998). Familial transmission of two independent saccadic abnormalities in schizophrenia. Schizophrenia research. 30. 59-70. 10.1016/S0920-9964(97)00133-3.
