Брой 1/2020
Проф. д-р Св. Хараланов д.м., Клин. псих. Ев. Хараланова, д.кл.пс.,
Катедра по психиатрия и медицинска психология, Медицински университет – София
УМБАЛНП „Св. Наум“, Първа психиатрична клиника – София
Международен институт по невронауки, Бад Кисинген – Германия
Болестен процес и психоза при шизофрения
Шизофренията е най-значимото и същевременно най-загадъчното психиатрично заболяване. Независимо от инвестираните огромни средства и усилия за изясняване на нейните невробиологични и психологични механизми, лечението й все още се свежда до овладяване и предотвратяване на епизодичните й психотични декомпенсации, докато лежащият в основата й болестен процес в мозъка остава неповлиян. Според нас именно разграничаването между болестен процес и психоза при шизофрения играе ключова роля за вникване в двойнствената и противоречива същност на заболяването. Задълбочените невробиологични изследвания подсказват, че шизофренният процес уврежда важни интегративни и координиращи мозъчни функции. Той засяга предимно челната кора („рационален” мозък) и води до психични и психосоциални дефицити, проявяващи се клинично под формата на негативни (дефицитни) симптоми.
Шизофренната психоза е само косвено следствие от него. Нейните мозъчни механизми са свързани предимно с лимбични подкорови сруктури („емоционален” мозък), които нормално са под инхибиторния контрол на челната кора. Въпреки че тези структури не са пряко засегнати от шизофренния процес, предизвиканата от него редукция на инхибиторен контрол върху тях води до преходната им дезинхибиция, респективно – до тяхното свръхактивиране (включително и в ситуации на незначителен емоционален стрес). Проучванията ни показаха, че обективното невробиологично свръхактивиране на емоционалния мозък води до субективно емоционално свръхактивиране, което се проецира върху иначе незначителни (неутрални) външни и вътрешни стимули, придавайки им абнормна емоционална и социална значимост.
Това биологично обусловено субективно деформиране на обективната реалност е в основата на налудообразуването и халюциногенезата, които в крайна сметка завършват с клинично установимите позитивни симптоми на шизофренната психоза (налудни идеи и халюцинации). Както споменахме, рутинната терапия на заболяването все още е с антипсихотици, въпреки че тези медикаменти потискат психотичните симптоми, без да влияят съществено върху пряко свързаните с болестния процес (процесни) негативни симптоми. Затова антипсихотичната терапия не е „антишизофренна“. Процесните негативни симптоми не само не се редуцират от нея, но в хода на заболяването прогресивно се засилват и започват да доминират над позитивните, нерядко завършвайки в траен и необратим апатико-абуличен шизофренен дефект.
Две концепции за процесните негативни симптоми при шизофрения
Негативните (дефицитни) симптоми при шизофрения по принцип се дефинират като редукция на нормални психични и психосоциални функции. Поради факта, че започват с буквата „а” те са известни и като „а”-симптоми. Днес се приема, че най-важните от тях са апатия, анхедония, аутизъм (асоциалност), абулия (амотивация) и асоциативно блокиране (алогия). Напоследък тези симптоми се разделят в две основни категории: дефицит на субективни преживявания и експресивно-психомоторен дефицит, за които се приема, че имат различни (макар и частично припокриващи се) мозъчни механизми. Трябва да подчертаем, обаче, че въпреки многобройните и изключително скъпи изследвания на мозъчната структура и функция при шизофренно болни с негативни симптоми, конкретните невробиологични механизми на тези симптоми все още не са изяснени. Исторически са се утвърдили две алтернативни концепции, които теоретично се опитват да внесат някаква принципна яснота по въпроса.
Родоначалник на едната от тях е Emil Kraepelin (1896), който за първи път описва шизофренията под името dementia praecox с презумпцията, че заболяването се дължи на генетично обусловена ранна невродегенерация, която в крайна сметка завършва в състояние на когнитивен и емоционално-волеви дефицит. Поради наличието на психотичен дебют Kraepelin (1899) разглежда dementia praecox като ендогенна психоза и я разграничава от манийно-депресивната болест, разделяйки единната ендогенна психоза в две нозологични категории (Крепелинова дихотомия). Според концепцията му, при dementia praecox прогнозата е лоша, поради развитието на трайни психични и психосоциални дефицити, които се засилват прогресивно след всеки пореден психотичен епизод и достигат своя апогей в изходната фаза на заболяването.
Родоначалник на алтернативната концепция е Eugen Bleuler (1911), който оспорва неизбежността на крайния изход в деменция и предлага съвременното название „шизофрения” (разцепена психика), което поставя акцента върху дисоциацията (схизис) между психичните функции. Според него фундаментални дефицити в мисловната, афективната и волевата сфера са пряко обусловени от болестния процес в мозъка, а психотичните симптоми са вторични психологични реакции спрямо заболяването и то може да се развива и без тях (латентна и проста шизофрения). На практика Bleuler разделя шизофренните симптоми на фундаментални (процесни) и допълнителни (психотични). Това разделяне (известно като Блойлерова дихотомия) може да се разглежда като първообраз на съвременното разграничаване между негативни (дефицитни) и позитивни (продуктивни) шизофренни симптоми. От концепцията му следва, че болестният процес в мозъка пряко обуславя негативни симптоми, които предшестват първия психотичен епизод. Според самия Bleuler е възможно тези симптоми да се дължат на биохимични дисфункции, а бъдещото развитие на фармакологията да доведе до тяхното успешно лечение.
В историята на психиатрията едната или другата от двете концепции временно получава превес, но и до днес те все още се конкурират и взаимно се оспорват. Крепелиновата концепция еволюира в съвременната теория за невродегенерацията, според която процесните негативни симптоми прогресивно се засилват след всеки нов психотичен епизод и по принцип не подлежат на терапевтично повлияване. От своя страна Блойлеровата концепция прераства в съвременната теория за патология на невроразвитието, според която процесните негативни симптоми предшестват първия психотичен епизод и (поне на теория) биха могли да бъдат повлияни благоприятно от подходяща невробиологична терапия. Анализът ни разкрива, че въпреки диаметралната им противоположност относно мястото на негативните шизофренни симптоми спрямо първия психотичен епизод, двете алтернативни концепции всъщност не са взаимоизключващи се, а по-скоро се допълват, фокусирайки се върху различни етапи от развитието на заболяването. Блойлеровата е фокусирана върху предпсихотичните, а Крепелиновата – върху постпсихотичните негативни симптоми. Според нас и двата вида негативни симптоми са пряко следствие от шизофренния процес в мозъка, макар че различията в техните механизми придобиват важно значение от гледна точка на възможностите за евентуално лечение. Логично е да се допусне, че предпсихотичните негативни симптоми биха могли да са принципно обратими, докато обратимостта на постпсихотичните (към чиито механизми допълнително се наслагват и последствия от прогресивна загуба на мозъчни клетки) е много по-малко вероятна.
Смяна на парадигмата: фокус върху негативните шизофренни симптоми
В последните години постепенно се оформя консенсус, че е дошло време за радикална смяна на подхода и за активно търсене на нов тип медикаменти и лечебни подходи, чрез които своевременно да се спре развитието на шизофренния процес в мозъка и по такъв начин не само да се потиснат процесните негативни симптоми, а евентуално (при започване на лечение в предпсихотичната фаза на заболяването) да се предотврати и неговата психотична декомпенсация с всички произтичащи благоприятни последствия за болния, неговите близки и обществото като цяло. За реализирането на тази амбициозна цел в световен мащаб са ангажирани значителен брой щедро финансирани изследователи и институции, но постигнатите резултати засега са твърде скромни.
Вече повече от 10 години се подготвят въпросници, скали и други инструменти за оценка и измерване на терапевтичния ефект върху негативните симптоми (защото за разлика от позитивните, те се отличават от нормата не качествено, а количествено), но все още няма общоприет метод за обективно и прецизно измерване на този ефект. От друга страна, клинично изпитваните нови медикаменти за лечение на процесни негативни симптоми (с редки изключения) не успяват да демонстрират съществена разлика в сравнение с плацебо. Анализът ни показва, че основна причина за липсата на радикална промяна в терапията на заболяването е фактът, че въпреки феноменологичното сходство (до степен на клинична неразграничимост) между различните видове негативни симптоми, техните механизми могат да бъдат драстично (а в определени случаи дори радикално) различни и всъщност да изискват съвсем различни (а в определени случаи дори диаметрално противоположни) терапевтични подходи.
Първични и вторични негативни симптоми при шизофрения
Пряко свързаните с шизофренния процес негативни симптоми в специализираната литература се разглеждат като първични. Наред с тях, при шизофренно болни се описват и други феноменологично сходни негативни симптоми, които се разглеждат като вторични, защото нямат пряка връзка с шизофренния процес, а с други болестни механизми, които по своята същност са обратими и подлежат на ефективно лечение. Тези вторични негативни симптоми са включени в сборна група от психични и психосоциални дефицити, които се различават както по хронологията си на възникване спрямо първия психотичен епизод (предпсихотични, психотични и постпсихотични), така и по нивото на водещите си механизми (невробиологични, психологични и психосоциални).
Най-честите са свързани със самата психоза, с депресивни състояния или с невролептично индуциран паркинсонизъм. Макар и ясно дефинирани теоретично, в реалната клинична практика техните механизми са трудно разграничими, особено в напречен срез. В надлъжен срез първичните негативни симптоми са предимно необратими, персистиращи и дори прогресиращи, докато вторичните са предимно обратими и преходни. Вторичните по правило се появяват и засилват по време на психотичен епизод и неговото активно лечение, както и по време на клинично проявена депресия, докато първичните не зависят от тези състояния и ги предшестват или излизат на преден план едва след отзвучаването им. С други думи, вторичните негативни симптоми съпътстват състоянията, които ги обуславят и се редуцират и изчезват в хода на тяхното успешно лечение. Обратно, първичните негативни симптоми са относително независими както от тежестта на психозата и депресията, така и от ефектите на тяхното лечение.
Разграничаване на негативни от псевдонегативни симптоми при шизофрения
Макар че базисните етиологични механизми на първичните и на вторичните негативни симптоми съществено се различават, в крайна сметка при значителна част от случаите се стига до хиподопаминергия в челната кора и/или в стриатума, която е и непосредственият невробиологичен механизъм на самите негативни симптоми като психопатологичен феномен. Изключение правят само случаите, които формално отговарят на клиничните критерии за негативни симптоми, но механизмите им са тясно свързани с тези на шизофренната психоза. При тях поведението на пациентите само външно изглежда аутистично, апатично, абулично, лишено от афективна енергия и мотивация, но всъщност е психологично или психосоциално следствие от налични позитивни шизофренни симптоми (т.нар. от нас „психотичен” аутизъм или „богат“ аутизъм по Eugène Minkowski).
На практика такива привидно негативни симптоми се повлияват много добре от антипсихотична терапия и този факт доказва (ex juvantibus), че те са резултат от психотична продукция, а не от процесна редукция. Тук се включват, например активното социално отбягване по параноидни мотиви, самовглъбеността, поради интензивни налудни и халюцинаторни преживявания, както и самоизолацията под влияние на императивни халюцинации и синдром на психичен автоматизъм. Сходни са и механизмите на психомоторната потиснатост при онейроиден ступор. В същата група попадат и някои патологични защитни механизми спрямо психотичната продукция, които се проявяват в пасивно оттегляне от социални контакти, с цел съхраняване на психична енергия и предпазване от сензорна и социална свръхстимулация, усилваща психотичните симптоми. Тези механизми също се повлияват благоприятно от антипсихотичната терапия, защото тя премахва първопричината за възникването им. Може да се обобщи, че на психомоторно и психосоциално ниво такива шизофренни симптоми, разглеждани като вторични негативни, феноменологично се проявяват с дефицит на нормална функция, но в основата им лежат субективни психотични преживявания, представляващи продукция на абнормна функция (позитивни симптоми).
При тях допаминовата дисрегулация не е в посока на хиподопаминергия (както е при останалите негативни симптоми), а е в точно обратната посока на отклонение от нормата – към хипердопаминергия. Както е известно, всички антипсихотици са допаминови антагонисти. Те блокират пост-синаптичните Д2-рецептори в мезолимбичната система и така потискат наличната там хипердопаминергия. Ето защо считаме, че от гледна точка на терапията им, въпросните привидно негативни симптоми, тясно свързани с механизмите на позитивните симптоми, всъщност не би трябвало да са в групата на вторичните негативни симптоми, а следва да бъдат обособени като псевдонегативни шизофренни симптоми. Според нас би следвало те да бъдат ясно разграничавани от останалите (първични и вторични) негативни симптоми, въпреки отчетливото им феноменологично сходство с тях. Проблемът е, че и значителна част от останалите вторични негативни симптоми хронологично също са свързани с шизофренната психоза. Техните механизми обаче са хиподопаминергични, тъй като се дължат на антидопаминергичния ефект на антипсихотичната терапия. Доколкото по време на шизофренна психоза дозировките на антипсихотиците са най-високи, допаминовата дисрегулация лесно може да премине в противоположната посока на отклонение от нормата и тогава психотичната хипердопаминергия се заменя от постпсихотична хиподопаминергия.
Именно такава медикаментозно индуцирана (ятрогенна) хиподопаминергия при шизофренно болни до голяма степен обуславя истинските вторични негативни симптоми. Те могат да бъдат сведени до прояви на съпътстваща депресия или на невролептично индуциран паркинсонизъм. Депресивните негативни симптоми заслужават особено внимание. Те може да предшестват първия психотичен епизод и фактически да са неразделна част от първичните негативни симптоми, а може и да се надстрояват над тях като вторични негативни симптоми. Днес е известно, че и в двата случая те се обуславят от хиподопаминергия в челната кора и/или в стриатума. Възможно е в постпсихотичната фаза към тях да се добавят и вторични депресивни негативни симптоми, дължащи се на антидопаминергичния ефект на антипсихотичната терапия. Тази постпсихотична депресия има сходни хиподопаминергични механизми с вторичните негативни симптоми на невролептично индуцирания паркинсонизъм, макар клинично проявената им феноменология да е относително различна. При невролептично индуцирания паркинсонизъм вторичните негативни симптоми са предимно психомоторно-експресивни, докато при постпсихотична депресия тези симптоми са предимно под формата на дефицити в субективните преживявания. До известна степен въпросните два вида вторични негативни симптоми могат да бъдат разглеждани и като два полюса на единен континуум от невролептично индуцирани (хиподопаминергични) субективни преживявания и обективни прояви.
Нова класификация на негативните симптоми при шизофрения
От направения дотук анализ е видно, че негативните симптоми при шизофрения могат да бъдат подразделени на 3 групи, всяка от които е показана за определено лечение и противопоказана за друго. В съвсем схематичен вид тази нова класификация на клинично установимите и психометрично измерими негативни симптоми е следната:
1. Първични негативни или процесни (пряко свързани с шизофренния процес)
1.1. Предпсихотични (Блойлерови)
1.2. Постпсихотични (Крепелинови)
2. Вторични негативни (сборна група без пряка връзка с шизофренния процес)
2.1. Депресивни (вкл. невролептично индуцирана постпсихотична депресия)
2.2. Невролептично индуциран паркинсонизъм
3. Псевдонегативни (пряко или косвено свързани с механизмите на психозата)
3.1. Психотично социално избягване („психотичен” или „богат” аутизъм)
3.2. Патологични защитни механизми срещу свръхстимулация
Възможности за лечение на различните видове негативни симптоми
Както вече споменахме, различните невробиологични механизми, които обуславят различните негативни симптоми при шизофренно болни, в различна степен се поддават на терапевтично повлияване. Ясно е, че при псевдонегативните и при вторично негативните симптоми ефективно лечение по принцип е възможно, макар и с помощта на медикаменти с противоположни допаминергични механизми (допаминови антагонисти за псевдонегативните и допаминови агонисти за вторичните негативни симптоми). Същото обаче не може да се каже за лечението на първичните (процесни) негативни шизофренни симптоми, тъй като резултатите от него засега са неубедителни.
Прилагани са различни медикаментозни подходи, но резултатите от отделните клинични изпитвания и мета-анализи са противоречиви и не позволяват да се направи категорично заключение в едната или в другата посока. Основният проблем е, че прякото или косвено стимулиране на допаминовата невротрансмисия в челната кора и стриатума (което е в основата на повечето от използваните терапевтични подходи) невинаги води до очакваното подобрение на процесната негативна симптоматика, но в повечето случаи предизвиква поява или активиране на позитивни шизофренни симптоми. Може да се каже, че по принцип стимулирането на допаминовата невротрансмисия провокира позитивни и псевдонегативни симптоми, а нейното медикаментозно потискане води до засилване на наличните първични и поява на вторични (паркинсонови и депресивни) негативни симптоми.
Поради този допаминов антагонизъм между позитивните симптоми на шизофренната психоза и негативните симптоми на шизофренния процес в мозъка, лечението на последните все още е нерешен практически проблем. След въвеждането на атипичните антипсихотици отначало се твърдеше, че повечето от тях не само потискат позитивните симптоми, но и значително редуцират психометрично измерените негативни симптоми. За съжаление, натрупаният оттогава клиничен опит и по-новите мета-анализи все по-убедително разкриват, че така отчетената редукция е главно за сметка на терапевтично повлияване на вторични негативни (а според нас и на псевдонегативни) симптоми.
Персистиращите първични негативни симптоми (на фона на слабо проявени или липсващи позитивни, депресивни и паркинсонови симптоми) в повечето случаи остават неповлияни от широко използваните досега атипични антипсихотици. Все пак имаме и основания за предпазлив оптимизъм. Той е свързан с най-новия атипичен антипсихотик cariprazine, който е парциален допаминов агонист не само на Д2, но и в още по-голяма степен на Д3-рецепторите. Уникалният му рецепторен профил и данните от изследванията върху животински модели теоретично аргументират очаквания за терапевтичен ефект и при пациенти с персистиращи и преобладаващи негативни симптоми, а резултатите от първите фокусирани клинични изпитвания в тази посока са твърде обнадеждаващи. Широкото му използване в ежедневната клинична практика в най-близко бъдеще ще покаже доколко основателни са големите очаквания и надежди за неговата качествено нова терапевтична ефективност.
Заключение
Клинично проявените и психометрично измерените негативни симптоми при шизофрения не са хомогенна група, а в основата им лежат разнообразни и разнопосочни механизми. Повечето от тези феноменологично сходни психични и психосоциални дефицити могат да бъдат успешно лекувани при разкриване на техните механизми и съобразяване на терапията с особеностите им. Персистиращите и преобладаващите негативни симптоми все още са сериозен и нерешен терапевтичен проблем при значителна част от шизофренно болните. Отскоро има данни за възможно решаване на проблема с помощта на принципно нов механизъм, който повлиява едновременно негативни и позитивни шизофренни симптоми чрез парциален Д3-агонизъм. За да бъде плодотворно използването на тази възможност, обаче трябва да се отчита ефективността на терапията предимно по отношение на ранните функционални (невромедиаторни) механизми на шизофренния процес, които е по-вероятно да са обратими и да подлежат на лечение, отколкото структурните му (клетъчни) механизми, които е възможно да са необратими и терапевтично резистентни, особено в по-късните фази от развитието на заболяването.
Литература
1. Хараланов С. Шизофрения. В: Психиатрия: учебник за студенти и специализиращи лекари (П/р В. Миланова). София: Медицина и физкултура, 2013, с.171-197
2. Хараланов С. Видове негативни и псевдонегативни симптоми при шизофрения: невробиологични и психологични механизми. Българско списание за психиатрия, 2017; 2(1): 32-41
3. Хараланов С, Хараланова Е. Шизофрения, шизотипни и налудни разстройства. В: Психопатология: казуси. Първа част (п/р Н. Маджирова). Пловдив: Лакс бук, 2018, с.304-318
4. Хараланов С, Хараланова Е. Негативни симптоми при шизофрения: механизми и възможности за лечение. Неврология и психиатрия (Pro Medic), 2019; 1(1):46-54
5. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Отвъд психозата: нови цели в терапията на шизофренията. Неврол. психиатрия, 2005; 2: 8-9
6. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Процес и психоза при шизофрения: различни нива на мозъчна и психична патология. Неврол. психиатрия, 2006; 3: 26-30
7. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Смяна на парадигмата в терапията на шизофренията. Неврол. психиатрия, 2007; 4: 22-26
8. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Възможности за лечение на негативни симптоми при шизофрения. Medinfo, 2019; 11: 56-61
9. Хараланова Е, Хараланов С. Емоции и шизофрения: нов подход към афективността при „неафективни“ психози. София: Изд. „Изток-Запад“, 2017
10. Хараланова Е, Хараланов С. Нов подход към аутизма при шизофрения: биполярност на процесен и психотичен аутизъм. Неврология и психиатрия (МедикАрт), 2017; 7: 58-65
11. Haralanov S, Dzhupanov G, Terziivanova P, Milushev E, Haralanova E. Objective equilibriometric quantification of individual locomotor behaviour as a translational pharmacodynamic biomarker in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 2019; 29:S392-S393
12. Haralanov S, Haralanova E. Dissecting schizotaxia from psychosis in schizophrenia: clinical and theoretical implications. Arch Philos Ment Health, 2009; 1: 63-64
13. Haralanov S, Haralanova E, Milushev E, Shkodrova D. Locomotor movement-pattern analysis as an individualized objective and quantitative approach in psychiatry and psychopharmacology: clinical and theoretical implications. In: Gargiulo PA & Mesones Arroyo HL (Eds.). Psychiatry and Neurosciences Update: From Translational Research to a Humanistic Approach. Vol. III, Chapter 32. Springer Nature Switzerland AG. 2019. pp.387-416.
14. Haralanov S, Haralanova E, Milushev E, Shkodrova D, Claussen C-F. Objective and quantitative equilibriometric evaluation of individual locomotor behaviour in schizophrenia. J Eval Clin Pract, 2018;24(4):815‐825.
15. Haralanov S, Haralanova E, Terziivanova P, Mőller H-J, Hennig-Fast K. Subjective emotional over-arousal to neutral social scenes in paranoid schizophrenia psychosis is significantly reduced by antipsychotic pharmacotherapy. Am J Psychol Cogn Sci, 2015; 1(2): 48-60
