Брой 4/2017
Проф. д-р С. Чернинкова, д.м.н.
Клиника по Нервни болести, УМБАЛ „Александровска“,
Медицински Университет – София
Заболяването е описано за пръв път от немския офталмолог Theodor Leber през 1871 година, който наблюдава при млади мъже от 4 фамилии остро настъпила загуба на зрение в двете очи. Първоначално се е предполагал X-свързан начин на унаследяване на заболяването. През 1988 г. се установява, че хередитарната оптична невропатия на Leber (LHON) принадлежи към групата на митохондриалните заболявания, които се унаследяват единствено от страна на майката и се дължат на мутации в митохондриалния геном (31). Мутации в гените, кодиращи MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L и MT-ND6 субединици на комплекс I в митохондриалната респираторна верига, предизвикват LHON (22). Най-честите три точкови мутации в митохондриалния геном, предизвикващи заболяването в 85-90% от случаите, са G11778A, T14484C и G3460A, въпреки че са известни и други относително по-редки мутации (33, 34, 7, 1, 29, 28). В литературата е известно, че мутацията G11778A е най-честа сред европейската популация и се свързва с относително най-тежката клинична картина на зрителна загуба (33, 7, 36).
Вследствие на подобни мутации в митохондриалния геном се намалява продукцията на АТФ, а се увеличава количеството на свободни радикали, водещо до дисфункция и апоптоза на ретинални ганглийни клетки, съответно до зрителна загуба (10, 7). Не всеки носител на генна мутация развива заболяването, освен това мъжете- носители са с 4 – 5 по-висок риск да развият заболяването от жените-носители по неясни причини (26). От значение е и съотношението между „засегнатите” и „нормални” митохондрии, изразено в проценти.
Наличието както на „засегнати”, така и на „нормални” митохондрии, се означава като хетероплазмия, докато при наличие само на „засегнати” митохондрии състоянието се обозначава като хомоплазмия. Независимо от по-високия риск от развитие на заболяването при носителство в хомоплазмено състояние, известни са индивиди-носители в хомоплазмено състояние, които са напълно здрави (11). От значение за поява на заболяването при носителство е и наличието на добавени екзогенни фактори и токсични субстанции като тютюнопушене, алкохолна консумация, някои анти-вирусни, анти-маларийни препарати, антибиотици, анти-аритмични, анти-канцерогенни, анти-хипертензивни препарати, анти-конвулсанти, стрес, витамин В12 дефицит и др. (27, 23, 35, 4). За по-малката заболеваемост на жените се предполага протективната роля на женските полови хормони (8) или особености на метаболизма при жените (2, 24). По-рядката заболеваемост от LHON при жените е многократно цитирана в литературата с наличие на различни хипотетични обяснения на този феномен (26, 33, 7, 36, 8, 2, 24).
Честотата на заболяването сред популацията в северно-европейски страни варира от 1:31000 до 1:50000 (34, 25), а мутацията G11778A е отговорна за възникване на заболяването при около 70% от пациентите с LHON от севернo-eвропeйската популация (15). Освен това, мутацията G11778A се свързва с относително най-тежката клинична картина на зрителна загуба (33, 7, 36).
Клинически заболяването се характеризира с двустранна, безболезнена остро или подостро протичаща загуба на зрение при индивиди в млада възраст, предимно млади мъже. Най-често дебютът е във възрастта между 15 и 35 години (33, 7, 36, 14), но е възможен дебют в по-късна възраст, като са описани и изключително редки случаи с начало на заболяването дори в 7-ма/8-ма декада (3, 6).
По-често се наблюдава засягане зрението на едното око, последвано от засягане и на второто око за период от 2 – 3 месеца. По данни от литературата засягането на едното, впоследствие и на второто око, става обикновено в рамките на 2-3 месеца или понякога в по-дълъг интервал от време и по-рядко, при около 20-25% от болните двете очи се засягат едновременно (5, 21, 26). Характерна за заболяването е тежката двустранна зрителна загуба, при болшинството случаи достигаща до степен на броене на пръсти пред окото, а при възможно осъществяване на кинетична или статична периметрия се установява голям централен или цекоцентрален скотом. Нарушава се и цветоусещането в червено-зеления спектър. Зеничните реакции на светлина са относително съхранени. В острия стадий се формира класическата симптоматика на острата фаза на хередитарната оптична невропатия на Leber, описана в литературата: перипапиларна телеангиектатична микроангиопатия при около 30-60% от очите, оток на невро-фибрилерния слой около оптичния диск и отсъствие на изтичане на флуоресцеин от папилата на зрителния нерв или папиларната област, което го отличава от застойната папила например (19, 20, 9). Не рядко тези характерни за острия стадий изменения в очното дъно са дискретно проявени или дори отсъстват при около 20% от болните (35).
След острата фаза в рамките на няколко седмици или месеци се формира двустранна атрофия на зрителния нерв. В болшинството болни зрителната острота остава дефинитивно ниска. При малък брой пациенти може да се наблюдава известно подобрение на зрителните функции, например при носители на мутацията T14484C или при болни с ранно начало на заболяването (под 20-годишна възраст). По правило, при болшинството болни с LHON двустранната зрителна загуба персистира без промяна, като те остават с редуцирана зрителна острота (12, 36).
Зрителните нарушения са кардинален и единствен симптом при болните с LHON, но в литературата са описани и отделни случаи, при които зрителната симптоматика може да се асоциира с добавена клинична симптоматика като проводни сърдечни дефекти, скелетни абнормности, дискретни или по-манифестни неврологични симптоми, като при наличие на по-тежка добавена симптоматика състоянието се дефинира като „LHON плюс синдром”(7, 36). Такива неврологични симптоми например са: постурален тремор, периферна невропатия, миопатия, екстрапирамидни нарушения, понякога симптоми, наподобяващи клиничната картина на множествена склероза (18, 16).
За диагностиката на LHON са необходими: оценка на анамнестичните данни, относно характеристиката на зрителните нарушения, евентуално наличие на фамилност от страна на майката; пълно невро-офталмологично изследване, включващо определяне на зрителна острота, кинетична или автоматизирана прагова статична периметрия, биомикроскопия на преден очен сегмент, изследване на зенични реакции, цветоусещане, офталмоскопия; при необходимост оптично-кохерентна томография и електрофизиологични тестове (електроретинография и зрителни евокирани потенциали) и категорично доказващо заболяването молекулярно-генетично изследване.
За изключване на оптични невропатии с друга генеза се провеждат магнитно-резонансно изследване (МРТ) на главен мозък, при необходимост ликворно изследване, изследване на автоантитела за изключване на инфекциозна или васкулитна етиология на лезията на зрителния нерв и др.
По данни от литературата магнитно-резонансното изследване на главен мозък открива обикновено при болни с LHON нормална находка или понякога наличие на лезии в бялото вещество, съответно хиперинтензни лезии по хода на зрителните нерви (17).
Независимо, че LHON е рядко заболяване, то се среща в неврологичната и офталмологична практика и често остава неразпознато или се диагностицира погрешно.
При болни с LHON доскоро не се прилагаше фармакологична терапия. На болните се препоръчваха „помощни оптични средства при ниско зрение” – лупи, телескопични очила. По презумпция антиоксидантни агенти, които подпомагат да се „заобиколи” комплекс I на митохондриалната респираторна верига, могат да предотвратят апоптозата на ретиналните ганглийни клетки, асоциирани с LHON. Такъв антиоксидантен агент е късо-верижният синтетичен бензоквинон Idebenon, който действа като трансфер на електрони директно към комплекс III на митохондриалната респираторна верига, като по този начин се подобрява продукцията на АТФ и се реактивират ретиналните ганглийни клетки. Рандомизирани, мултицентрови, двойно-сляпи и плацебо-контролирани проучвания показват добрата ефикасност и безопасност на орален Idebenon (13, 14). Тези резултати дават известна надежда на болните с LHON и са още една причина за необходимостта от разпознаване и ранно диагностициране на заболяването.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bi, R., Zhang, A., Jia, X., Zhang, Q., Yao, Y. Complete mitochondrial DNA genome sequence variation of Chinese families with mutation m.3635G>A and Leber hereditary optic neuropathy. Mol Vis, 2012, 18, 3087-3094.
2. Blaak, E. Gender differences in fat metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2001, 4, 6, 499-502.
3. Buchan, J., Ong, C., Dabbs, T. Acute Leber hereditary optic neuropathy in a 73-year-old man. Eye, 2007, 21, 2, 859–860.
4. Carelli,V., d’Adamo, P., Valentino, M., La Morgia, C., Ross-Cisneros, F., Caporali, L., Maresca, A., Loguercio Polosa, P., Barboni, P., De Negri, A., Sadun, F., Karanjia, R., Salomao, S., Berezovsky, A., Chicani, F., Moraes, M., Moraes Filho, M., Belfort, R. Jr, Sadun, A. Parsing the differences in affected with LHON: genetic versus environmental triggers of disease conversion. Brain, 2016, 139, 3, e17.
5. Caroll, W., Mastaglia, F. Leber’s optic neuropathy: a clinical and visual evoked potentials study of affected and asymptomatic members of a six generation family. Brain, 1979, 102, 3, 559-580.
6. Dimitriadis, K., Leonhardt, M., Yu-Wai-Man, P., Kirkman, M., Korsten, A., De Coo, I., Chinnery, P., Klopstock, T. Leber’s hereditary optic neuropathy with late disease onset: clinical and molecular characteristics of 20 patients. Orphanet J Rare Dis, 2014, 9, Oct 23, 158.
7. Fraser, J., Biousse, V., Newman, N. The neuro-ophthalmology of mitochondrial disease. Surv Ophthalmol, 2010, 55, 4, 299-334.
8. Giordano, C., Montopoli, M., Perli, E., Orlandi, M., Fantin, M., Ross-Cisneros, F., Caparrotta, L., Martinuzzi, A., Ragazzi, E., Ghelli, A., Sadun, A., d’Amat,i G., Carelli, V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain, 2011, 134, 1, 220-234.
9. Harding, A., Sweeney, M., Govan, G., Riordan-Eva, P. Pedigree analysis in Leber hereditary optic neuropathy families with a pathogenic mtDNA mutation. Am J Hum Genet, 1995, 57, 1, 77-86.
10. Howell, N. Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. Vis Res, 1998, 38, 10, 1495-1504.
11. Kerrison, J., Newman, N. Clinical Spectrum of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Clin Neuroscience, 1997, 4, 5, 295-301.
12. Kirkman, M., Korsten, A., Leonhardt, M., Dimitriadis, K., De Coo, I., Klopstock, T., Griffiths, P. , Hudson, G., Chinnery, P., Yu-Wai-Man, P. Quality of life in patients with Leber hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009, 5, 7, 3112-3115.
13. Klopstock, T., Yu-Wai-Man, P., Dimitriadis, K., Rouleau, J., Heck, S., Bailie, M., Atawan, A., Chattopadhyay, S., Schubert, M., Rummey, C., Metz, G., Leinonen, M., Griffiths, P., Meier, T., Chinnery, P. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain, 2011, 134, 9, 2677–2686.
14. Lyseng-Williamson, K. Idebenone: A review in Leber’s hereditary optic neuropathy. Drugs, 2016, 76, 7, 805-813.
15. Mackey, D., Oostra, R., Rosenberg, T., Nikoskelainen, E., Bronte-Stewart, J., Poulton, J., Harding, A., Govan, G., Bolhuis, P., Norby, S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet, 1996, 59, 2, 481–485.
16. Martikainen, M., Ng, Y., Gorman, G., Alston, C., Blakely, E., Schaefer, A., Chinnery, P., Burn, D., Taylor, R., McFarland, R., Turnbull, D. Clinical, genetic, and radiological features of extrapyramidal movement disorders in mitochondrial disease. JAMA Neurol, 2016, 73, 6, 668–674.
17. Matthews, L., Enzinger, C., Fazekas, F., Rovira, A., Ciccarelli, O., Dotti, M., Filippi, M., Frederiksen, J., Giorgio, A., Küker, W., Lukas, C., Rocca, M., De Stefano, N., Toosy, A., Yousry, T., Palace, J. MRI in Leber’s hereditary optic neuropathy: the relationship to multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015, 86, 5, 537–542.
18. McFarland, R., Chinnery, P., Blakely, E., Schaefer, A., Morris, A., Foster, S., Tuppen, H., Ramesh, V., Dorman, P., Turnbull, D., Taylor, R. Homoplasmy, heteroplasmy, and mitochondrial dystonia. Neurology, 2007, 69, 9, 911–916.
19. Nikoskelainen, E., Hoyt, W., Nummelin, K. Ophthalmoscopic findings in Leber’s hereditary optic neuropathy.I. Fundus findings in asymptomatic family members. Arch Ophthalmol, 1982, 100, 10, 1597-1602.
20. Nikoskelainen, E., Hoyt, W., Nummelin, K. Ophthalmoscopic findings in Leber’s hereditary optic neuropathy.II. The fundus findings in the affected family members. Arch Ophthalmol, 1983, 101, 7, 1059-1068.
21. Nikoskelainen, E., Hoyt W., Nummelin, K. Fundus findings in Leber’s hereditary optic neuroretinopathy. Ophthalmic Paediatr Genet, 1985, 5, 1-2, 125-130.
22. Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) LEBER OPTIC ATROPHY -535000
23. Pott, J., Wong, K. Leber’s hereditary optic neuropathy and vitamin B12 deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006, 244Z, 10, 1357-1359.
24. Power, M., Schulkin, J. Sex differences in fat storage, fat metabolism, and the health risks from obesity: possible evolutionary origins. Br J Nutr, 2008, 99, 5, 931-940.
25. Puomila, A., Hämäläinen, P., Kivioja, S., Savontaus, M., Koivumäki, S., Huoponen, K., Nikoskelainen, E. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. Eur J Hum Genet, 2007, 15, 10, 1079-1089.
26. Riordan-Eva, P., Sanders, M., Govan, G., Sweeney, M., Da Costa, J., Harding, A. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation. Brain, 1995, 118, 2, 319-337.
27. Sadun, A., Carelli, V., Salomao, S., Berezovsky, A., Quiros, P., Sadun, F., DeNegri, A., Andrade, R., Moraes, M., Passos, A., Kjaer, P., Pereira, J., Valentino, M., Schein, S., Belfort, R. Extensive investigation of a large Brazilian pedigree of 11778/haplogroup J Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 2003, 136, 2, 231-238.
28. Shu, L., Zhang, Y., Huang, X., Chen, C., Zhang, X. Complete mitochondrial DNA sequence analysis in two southern Chinese pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy revealed secondary mutations along with the primary mutation. Int J Ophthalmol, 2015, 5, 1, 28-31.
29. Vladimirova, Z., Todorova, A., Zaharova, B., Cherninkova, S. Leber’s disease with
G3635A mutation. Ophthalmology Times, 2014, 10, 1, 39-41.
30. Volodko, N., L’vova. M., Starikovskaya, E., Derbeneva, O., Byshkov, I., Mikhailovskaya, I., Pogozneva, F., Fedotov, F., Soyan, G., Procaccio, V., Wallace, D., Sukernik, R. Spectrum of pathogenic mtDNA mutations in Leber’s hereditary optic neuropathy families from Siberia. Russian J Genet, 2006, 42, 1, 89-97.
31. Wallace, D., Singh, G., Lott, M., Hodge, J., Schurr, T., Lezza, A., Elsas, L., Nikoskelainen, E. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science, 1988, 242, 4884, 1427-1430.
32. Yang, J., Zhu, Y., Tong, V., Chen, L., Liu, L., Zhang, Z., Wang, X., Huang, D., Qui, W., Zhuang, S., Ma, X. Confirmation of the mitochondrial ND1 gene mutation G3635A as a primary LHON mutation. Biochemical and Biophysical Research Communication, 2009, 386, 50-54.
33. Yu-Wai-Man, P., Turnbull, D., Chinnery, P. Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet, 2002, 39, 3, 162–169.
34. Yu-Wai-Man, P., Griffiths, G., Brown, D., Howell, N., Turnbull, D., Chinnery, P.
The Epidemiology of Leber Hereditary Optic Neuropathy in the North East
of England. Am J Hum Genet, 2003, 72, 2, 333–339.
35. Yu-Wai-Man, P., Griffiths, P., Chinnery, P. Mitochondrial optic neuropathies—Disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retinal Eye Res, 2011, 30, 2, 81–114.
36. Yu-Wai-Man, P., Votruba, M., Moore, A., Chinnery, P. Treatment strategies for inherited optic neuropathies: past, present and future. Eye, 2014, 28, 5, 521-527.
