Брой 6/2022
Доц. д-р Е. Мермеклиева
Клиника по офталмология, УМБАЛ „Лозенец“ МФ при
СУ „Св. Климент Охридски“ – София
Резюме
Въведение: Наследствените дистрофии на ретината (НДР) са основна част от групата на т.нар. „редки очни болести“. И въпреки че са със сравнително ниска честота в човешката популация, имат голямо социално значение, тъй като причиняват тежка зрителна инвалидизация. Те са хетерогенна група наследствени заболявания, характеризиращи се със засягане на различни слоеве на ретината, най-често комплексът ретинен пигментен епител – фоторецептори и предизвикват тежко зрително увреждане в началните етапи -загуба на нощно зрение, зрително поле, цветно зрение и зрителна острота, а впоследствие водят до прогресивна и тежка загуба на зрителната функция чрез промяна в анатомията и функцията на ретината.
Цел: Да се представят съвременните диагностични и терапевтични възможности, осигуряващи точна диагностика и правилен терапевтичен подход при наследствените ретинални дистрофии.
Методи и резултати: С развитието на медицинската наука и технологиите се въвеждат нови, все по-усъвършенствани методи за ранна диагностика на тези заболявания – електрофизиологичните изследвания стават все по-сложни и информативни. Заедно с компютърната периметрия, оптичната кохерентна томография (OCT), ангиоОСТ, флуоресцеиновата ангиография, фундусавтофлуоресценцията и адаптивната оптика позволяват много точна топографска локализация на дефекта. А единствено с напредъка в генетиката, оптогенетиката, молекулярната биология, биохимията на ретината и регенеративната медицина, те осигуряват по-добро разбиране на механизма на тези заболявания и увеличават терапевтичните възможности.
Заключение: Задълбоченото клинично, електрофизиологично и генетично изследване на пациентите с НДР е от съществено значение за правилното отдиференциране на отделните нозологични единици и предпоставка за избор на подходящо терапевтично поведение.
Въведение:
„Редките очни болести“ са заболявания със сравнително ниска честота в човешката популация. За „редки болести“ се приемат тези, чиято честота е по-малка от 1:2000 души население. Познати са около 900 „редки очни болести“. От тях най-голям дял имат наследствените дистрофии на ретината (НДР). Според различни източници около 750 са дистрофиите на ретината, хороидеята или и на двете заедно, като специфичният генен дефект е идентифициран при около 270 от тях [1].
НДР са хетерогенна група наследствени заболявания, характеризиращи се с увреждане на различни слоеве на ретината, най-често комплексът ретинен пигментен епител (РПЕ) – фоторецептори, и причиняват тежко зрително увреждане – загуба на нощно зрение, зрително поле, цветно зрение и зрителна острота в началните етапи и водят до прогресивна и тежка загуба на зрителната функция чрез промяна на анатомията и функцията на ретината [2].
И тъй като това са заболявания със сравнително ниска честота в човешката популация, точната топографска локализация на дефекта, както и тяхното генетично диагностициране се пренебрегваше доскоро, още повече че не съществуваше надеждно лечение. Терапията на много от тези заболявания е все още проблематична, но тъй като в по-голямата си част те са силно инвалидизиращи индивида, усилията на учените по света са насочени към намирането на подходящo лечение. За едно от тях вече има регистрирана генна терапия. Провеждат се и няколко десетки клинични проучвания на различни експериментални терапии, някои от тях многообещаващи. Това е предпоставка в много близко бъдеще НДР да се превърнат в лечими и неинвалидизиращи заболявания, както много други генетични болести [1].
Класификация на наследствените ретинални дистрофии:
Съществуват различни класификации, но най-често използвана е анатомичната, която се базира на първично засегнатия слой – ретина, макула, РПЕ, хориоидея, стъкловиднотяло/ретина. Но този подход невинаги е най-правилен, защото при някои дистрофии са засегнати няколко слоя или области едновременно [2].
Друг вид класификация се базира на наследствеността. Изучени са много родословия, което дава възможност за проучване на начините на унаследяване в поколенията.
Съществува и трети тип класификация, която почива на фенотипната оценка, извършена след клиничен преглед, електрофизиологични и психофизични изследвания. Внимателният анализ на резултатите от всички тези диагностични методи дава възможност за причисляване към определена нозологична група клинично, а по-късно потвърдена и от молекулярната генетика [2].
Дистрофиите с първично дифузно засягане на фоторецепторите се класифицират отделно от тези с преобладаващо централно (макулно) засягане, тъй като се различават съществено по симптомите и прогнозата.
Дифузната дистрофия на фоторецепторите е разделена в зависимост от първично засегнатата група фоторецептори на cone-rod и rod-cone дистрофии.
Съществуват и групи с първично засягане на хориоидеята, както и витрео-ретинални дистрофии.
В зависимост от хода на развитие на заболяването, те се делят на стационарни и прогресиращи.
Наследствените заболявания на окото имат двустранно симетрично засягане и ако процесът е едностранен, трябва да се търсят други причини – интраутеринни инфекции, травми или възпалителни заболявания.
Съществуват изолирани форми, които протичат само с очно засягане, както и синдромни дистрофии, които са част от по-широк болестен процес, ангажиращ и други тъкани и органи [2].
Съвременни диагностични методи:
Развитието на медицинската наука и технологии доведе до въвеждането на нови, все по-усъвършенствани методи за ранна диагностика на тези заболявания – електрофизиологичните (EФ) изследвания станаха по-сложни и информативни. Заедно с компютърната автоматизирана периметрия, оптична кохерентна томография (OCT), ангио-OCT, флуоресцеиновата ангиография (ФA) фундус-автофлуоресценцията (ФАФ) и адаптивната оптика, позволяват много точна топографска локализация на дефекта. А единствено с напредъка в генетиката, оптогенетиката, молекулярната биология, биохимията на ретината и регенеративната медицина, те осигуряват по-добро разбиране на механизма на тези заболявания и увеличават терапевтичните възможности.
Наличността на съвременна диагностична апаратура позволява адекватна оценка на структурата и функцията на ретината. Наред с широко използваните диагностични методи в офталмологията (офталмоскопия/фундобиомикроскопия, оптична кохерентна томография (ОСТ), ангио-ОСТ, флуоресцеинова ангиография (ФА), фундусова автофлуоресценция (ФАФ), компютърна периметрия, изследване на зрителна острота, контрастната чувствителност, адаптацията и цветното зрение), за изследването на НДР се използват и някои много специфични и определящи за диагностицирането им методики, каквито са електрофизиологичните (ЕФ) методи като фулфилд електроретинография (ффЕРГ), мултифокална електроретинография (мфЕРГ), патерна електроретинография (ПЕРГ), електроокулография (ЕОГ) и зрителни евокирани потенциали (ЗЕП). Много важна роля зa правилната диагноза и последваща терапия имат и генетичните тестове и пренатална диагностика [1,3].
Електрофизиологичните методи са „златния стандарт“ в диагностиката на НДР. Те са особено ценни в началните етапи или при асимптомни форми, когато субективни оплаквания липсват и в много случаи при нормален фундус. Те са особено важни и за проследяване на промените в динамиката, което е от основно значение за прогнозата на увреждането. ЕФ методите са много информативни, тъй като чрез правилния подбор на подходящото ЕФ изследване може да се направи диференциална диагноза между различните видове НДР, което понякога е много трудно, а е от особена важност при избора на правилен терапевтичен подход [3,4]. EФ методите са обективни методи за изследване функцията на зрителния анализатор. Най-често използвани в диагностиката на НДР са ффЕРГ и мфЕРГ.
Фулфилд EРГ е EФ метод за обективно измерване на общата функция на ретината, изолираната обща функция на конусчетата и изолираната обща функция на пръчиците. Според някои автори трябва да са засегнати фоторецепторите на поне половината ретина, за да се получи редукция на амплитудата на ЕРГ при фулфилд техниката [5]. Нормална ЕРГ може да се получи при заболявания със значително намалена зрителна острота (ЗО), както и обратното – при ЗО=1.0 и дифузно засягане на фоторецепторите, може да се получи нерегистрираща се ЕРГ, напр. при пигментен ретинит [6].
Мултифокалнатa EРГ е сравнително нова техника, която позволява локални EРГ отговори да се записват едновременно от много региони на ретината. Отговорите при мфЕРГ се смята, че произхождат от конусчетата, поради което тя е много полезна при заболявания на макулата, както и за откриване на локализирани абнормности в ретината като болестта на Stargardt или Best [7].
Клинични случаи:
Пациент 1: Жена на 26 год., на която е извършен пълен офталмологичен преглед, фундоскопия, ффЕРГ и мфЕРГ, компютърна периметрия (КП), изследване на цветно зрение и зрителна острота, ОСТ и ФА, чрез които се постави клиничната диагноза, потвърдена и генетично.
Резултати: Анамнестично – постепенна загуба на зрение, забелязана от около 2 години, фотофобия, нарушено цветно зрение. Не са и известни родственици с подобни оплаквания. BCVA =0.5 н.к. Очни дъна – леко по-бледи папили, умерено стеснени ретинални съдове и единични пигментни струпвания периферно в двете очи и в близост до диска на зрителния нерв (ДЗН) в дясно око (ДО), както и жълтеникава оцветка на макулата двустранно. На ФА – генерализирано изтъняване на РПЕ периферно и хиперфлуоресценция в центъра на макулата в двете очи.
На ОСТ се наблюдава абнормен фовеоларен контур с ретинално изтъняване в отделни макулни участъци в двете очи със засягане предимно на фоторецепторния и РПЕ слоеве. Централни и парацентрални скотоми се установяват на КП при 30º и 10º зрително поле.
На ффЕРГ, която регистрира разделно генерализирания отговор на пръчиците и на конусчетата, се установява силно намален фотопичен отговор с абнормна конфигурация и намалена амплитуда и пролонгирана латентност до почти нерегистрираща се вълна в ляво око (ЛО).
Пациент 2: На момче на 10 г. бяха извършени пълен офталмологичен преглед, ФАФ, ФА, ОСТ, ффЕРГ и мфЕРГ, благодарение на които бе поставена клинична диагноза, потвърдена и генетично.
Резултати: Анамнестично – постепенно намаление на зрението от около година. Родителите не съобщават за фамилна анамнеза. Няма оплаквания от фотофобия, има нормално цветно зрение. BCVA=0,15 с -2.0 д сф на ДО, BCVA=0,3 с – 2,5 д сф на ЛО. Фундус – разместен пигмент в централната макула, на ФАФ – хипоавтофлуоресценция във фовеята, на ФА – хориоидно мълчание и хиперфлуоресценция в областта на централната макула.
На ффЕРГ, която измерва генерализираната активност на пръчици и конусчета, се демонстрира, че няма дифузно засягане на конусчетата, тъй като техният ЕФ отговор е доста съхранен, малко по-нискоамплитуден от този на пръчиците, който е нормален, като по-засегнат е в ДО.
Но на мфЕРГ, която ни дава възможност за оценка на локализирани макулни увреди, се демонстрира по-ниската конусчева активност в областта на централната макула в двете очи. В този случай на ффЕРГ се установява, че няма дифузно засягане на конусчетата, характерно за cone-rod дистрофиите (КРД), а на мфЕРГ се демонстрира по-ниската конусчева активност в областта на централната макула в двете очи, коетo е характерно за наследствените макулопатии и ги отличава от генерализираните дистрофии на фоторецепторите.
Дискусия: При първия пациент ЕФ изследвания установяват генерализирано тежко засягане на конусчевата финкция, но и намалена функционална активност на пръчиците при скотопична стимулация – и двете нетипични за наследствените макулни дистрофии, към които принадлежи и болестта на Stargardt, а характерни за КРД [3,8,9].
При мфЕРГ се установява намалена активност на конусчета и пръчици, характерна за наследствените КРД, което ги различава от макулопатиите, при които се наблюдава локализирана увреда на конусчетата в централната ретина [3,4,8,9].
При втория пациент на ффЕРГ се установява запазена генерализирана активност на пръчиците и много слабо променена на конусчетата, а на мфЕРГ се установява значително локализирано засягане на функцията на конусчетата в макулите на двете очи, което е типично за болестта на Stargardt [3,4,8].
Чрез правилния подбор на подходящото ЕФ изследване може да се направи диференциална диагноза между различните видове НДР, което прави ЕФ изследвания много важни за правилното им диагностициране [3].
Поставянето на правилната диагноза е от изключителна важност, тъй като има голямо значение при терапевтичното поведение – при пациентите с болест на Stargardt вит. А трябва да се избягва, тъй като ускорява натрупването на липофусцин във фовеята. Правилната диагноза има значение и за прилагането на новите, все още експериментални терапии при тези заболявания [2,1,12].
Терапевтични възможности:
Лечението на НДР, също като лечението на останалите „редки болести“, представлява предизвикателство за всяка национална здравна система, в това число и българската.
На този етап лечението при много от НДР е все още в експериментален стадий – трансплантация на ембрионални стволови клетки субретинално, имплантиране на специални чипове в ретината, свързани с външни устройства, с цел да стимулират останалата функционираща ретина, за да се получи някакво полезно зрение. Много надежди се възлагат на генната терапия, която обаче има един съществен недостатък – много високата цена, непосилна за пациента и за повечето здравни системи.
От 2018 г. за една от формите с мутация в двата алела на RPE65 гена, фенотипно изявена като Леберова конгенитална амавроза, е разрешена за употреба първата генна терапия на очно заболяване. При нея се използват адено-асоциирани вируси като вектори за замяна на дефектния ген. Резултатите показват трайно подобрение на зрителната острота до различаване на обекти, подобрени периметрични резултати, увеличена мобилност в пространството, без съществени странични ефекти [11]. Българските пациенти също имат възможност да бъдат лекувани с тази терапия.
Около 41 клинични проучвания на различни лечения на НДР се провеждат в световен мащаб в момента.
Оптогенетиката е модерно направление, което предоставя възможност да се предадат нови фоточувствителни свойства на невроните от вътрешните слоеве на ретината като биполярни и ганглийни клетки, които както е известно, не притежават такива. Тази комбинация от генна терапия и електроника дава възможност за стимулация на голям брой неврони чрез използване на вирусни вектори посредством интравитреална апликация [1,13,14].
Друг много обещаващ подход е използването на “in vitro” получени ретинни органоиди, в резултат на култивирането на автоложни плурипотентни стволови клетки, които да се използват за терапевтични цели [15,16].
Заключение: Разпознаването на НРД, задълбоченото клинично, електрофизиологично и генетично изследване на пациентите с тези заболявания е от съществено значение за отдиференцирането на отделните нозологични единици и предпоставка за избор на подходящо терапевтично поведение.
За тези заболявания трябва да се мисли, да се разпознават, да бъдат детайлно диагностицирани, за да имаме възможност за своевременна терапия, веднага след одобрението на новите лечения.
Библиография:
1. Henderson RH. Inherited retinal dystrophies, Paediatrics and child health.2020; 30(1):19-27.
2. AAO Retina and vitreous Basic and clinical science course 2017-2018. 2017; 180-215.
3. Fishman GA, Birch DG, Holder GE et al. Electrophysiologic testing in disorders of the retina,optic nerve and visual pathway. 2nded. The Foundation of The American Academy of Ophthalmoilogy. Ophthalmology monographs. 2001;34-118.
4. Praidou A, Hagan R, Newman W et al. Early diagnosis of Stargardt disease with multifocal electroretinogram in children, Int. Ophthalmol. 2014; 34(3):613-621.
5. Lamb BL. Full-field electroretinogram. In: Lam B.L., editor. Lam, Byron L. Boca Raton, Taylor & Francis. 2005;1-64.
6. Lubinski W. Full-field ERG: basics, normal results and clinical application. Roland Consult Electrophysiological diagnostic workshop and hands-on course Berlin 5-7 April 2017
7. Ambrosio L, Ambrosio G, Nicoletti G et al. The value of multifocal electroretinography to predict progressive visual acuity loss in early AMD. Doc. Ophthalmol. 2015;131(2):125-35.
8. Zahid S, Jayasundera T, Rhoades W et al. Clinical phenotypes and prognostic full-field electroretinographic findings in Stargardt disease. Am. J. Ophthalmol., 2013;155(3):465-473.
9. Creel DJ., The Electroretinogram and Electro-oculogram: Clinical Applications, Webvision, the organization of the retina and visual system, http://webvision.med.utah.edu/book/electrophysiology/the-electroretinogram-clinical-pplications/
10. Ajoy V, Robson AG, Holder GE. Pathognomonic (Diagnostic) ERGs a review and update. Retina, the Journal of retinal and vitreous diseases, 2013;33(1):5-12.
11. Davis JL. The Blunt End: Surgical Challenges of Gene Therapy for Inherited Retinal Diseases. Am J Ophthalmol, 2018 Dec;196:xxv-xxix. doi: 10.1016/j.ajo.2018.08.038. Epub 2018 Sep 5. Review.
12. Sears АЕ, Bernstein PS, Cideciyan AV et al. Towards Treatment of Stargardt Disease: Workshop Organized and Sponsored by the Foundation Fighting Blindness. Transl Vis Sci Technol, 2017, 6(5), 6. Published online 2017 Sep 14. doi:10.1167/tvst.6.5.6
13. Busskamp V, Picaud S, Sahel JA et al. Optogenetic therapy for retinitis pigmentosa. Gene Ther. 2012; 19:169–175.
14. Barrett JM, Berlinguer-Palmini R, Degenaar P. Optogenetic approaches to retinal prosthesis..Vis Neurosci. 2014; 31:345–354
15. Parfitt D, Lane A, Ramsden CM et al. Identification and correction of mechanisms underlying inherited blindness in human iPSC-derived optic cups. Cell Stem Cell. 2016; 18:769–781.
16. Lonch S, Carido M, Ader M. Organoid technology for retinal repair..Dev Biol. 2018; 433:132–143.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Е. Мермеклиева
Клиника по офталмология, УМБАЛ „Лозенец“ МФ
при СУ „Св. Климент Охридски“ – София
ул. „Козяк“ 1
1407, София
