Брой 7/2020
Д-р Н. Стоянова, Проф. д-р М. Конарева- Костянева, Д-р В. Миткова- Христова, Проф. д-р Н. Сивкова
Катедра по очни болести, Медицински Факултет, Медицински Университет – Пловдив
Университетска очна клиника, УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД-Пловдив
Тиреоид-асоциираната офталмопатия (ТАО) е хронично протичащо автоимунно възпалително заболяване, засягащо меките тъкани на орбитата, свързано с тиреоидна автоимунна патология. Тя се среща в най-голяма степен при Базедова болест и наличния при нея хипертиреоидизъм, но може да се изяви и при пациенти с еутиреоидизъм или хипотиреоидизъм, дължащ се на хроничен автоимунен тиреоидит на Хашимото. В редки случаи се явява без съпътстваща автоимунна тиреоидна болест. Офталмопатията може да се изяви едновременно с тиреоидното заболяване, като в една трета от случаите хипертиреоидизмът предхожда очната симптоматика, а в малък процент от пациентите първо се откриват очни прояви. Честотата на клинично изявена ТАО сред болните с Базедова болест е 25-50%, като процентът нараства до 80% при използване на образни методи (ЯМР, КТ), които откриват белези на инфилтративна офталмопатия при субклиничните случаи.
Очното засягане обикновено е двустранно (90-95%), като често е налице асиметричност. Едностранната проява е рядка форма на ТАО и се среща 5-10%.
В патогенезата на ТАО участват хуморални и клетъчно-медиирани автоимунни реакции към таргетните клетки – фибробластите в орбиталната съединителна тъкан и миоцитите на очедвигателните мускули, което води до фибробластна пролиферация, кумулация на глюкозаминогликани, оток и увеличение обема на съединителната тъкан с венозна стаза и конгестия и инфилтрация на очедвигателните мускули с увеличаване на техния обем и типично вретенообразно задебеляване на мускулните тела.
Клиничните белези се обуславят от развитието на автоимунен възпалителен процес в орбиталните меки тъкани и включват следните субективни и обективни очни прояви – тежест дълбоко в орбитите, болка при движение на очите, чувство за чуждо тяло, сухота или сълзене, диплопия, ограничена подвижност на очните ябълки, ретракция на клепачите, периорбитални отоци, оток и хиперемия на клепачи и конюнктива, екзофталм, повишено вътреочно налягане, страбизъм, роговични улцерации и оптчна невропатия със загуба на зрение.
Естествената еволюция на заболяването включва активна възпалителна фаза, която в продължение на 6 месеца до 5 години преминава в неактивна фиброзна фаза. Използването на CAS (clinical activity score, скала за клинична активност) дава възможност за оценка активността на заболяването, а NOSPECS класификацията – за тежестта на офталмопатията.
За появата, развитието и прогнозата на ТАО значение се отдава на редица рискови фактори. Част от тях са модифицируеми екзогенни фактори, върху които може да се влияе, като тютюнопушенето, а други са ендогенни – генетична предиспозиция, възраст, пол, анатомия на орбитата. Модифицируеми фактори с изключително важно значение за протичането и прогнозата на ТАО са лошо контролираната тиреоидна дисфункция, лечението с радиоактивен йод при Базедова болест и високите нива на тиреотропин-рецепторните антитела (TSH-R-Ат, TRAb).
Пол
Женският пол е по-засегнат по отношение на автоимунна патология. По-голямата заболеваемост от Базедова болест при жените обуславя и по-голямата честота на ТАО сред женския пол. Клиничната изява на ТАО дебютира в по-ранна възраст при жените в сравнение с мъжете. Възрастовият пик на заболеваемостта при мъжете е изместен с 5 години (при жените 40-44 г, при мъжете 45-49 г). Въпреки че ТАО се среща по-често сред женския пол, при тежките форми на офталмопатия расте относителният дял на мъжете. Съотношението между жени и мъже при леките форми на ТАО е 9,3:1, при средно тежки – 3,2:1, а при тежки – 1,4:1. Мъжкият пол се явява рисков фактор за развитие на по-тежки форми на тиреоидна офталмопатия, което вероятно се дължи на по-големия дял на пушачите сред мъжете (1).
Възраст
Съществува тенденция за по-тежко протичане на ТАО с напредване на възрастта и при двата пола. Засягането на зрителния нерв (оптична невропатия), ангажирането на очедвигателните мускули с ограничаване подвижността на очната ябълка, се срещат по-често при пациенти над 50-годишна възраст, докато обичайно в детска и юношеска възраст са налице лека ретракция на горен клепач и проптоза, без развитие на тежки форми на офталмопатия. При по-младите пациенти (под 40 г) преобладава липогенният тип ТАО (тип 1) с доминиращо разрастване на мастна тъкан в орбитата, а при по-възрастни пациенти – миогенният вариант (тип 2) със силно задебелени очедвигателни мускули. В напреднала възраст са по-чести асиметричните и унилатерални форми на ТАО, както и еу- и хипотиреоидните форми на заболяването.
Генетични фактори
През последните години се отдава изключително голямо значение на генетичните фактори при интерпретиране на наследствената патология и генетичната предразположеност към широко разпространени заболявания. Въпреки че все още не са идентифицирани специфични гени, кодиращи развитието на ТАО, генетичните изследвания са насочени върху асоциираните с Базедовата болест гени. Известни са редица кандидат-гени за развитието на Базедова болест, а някои техни полиморфизми, отговорни за тиреоидния автоимунитет, са проучвани за допълнителен риск от развитие на ТАО. На този етап обаче няма достатъчни доказателства за тяхното участие като предразполагащи за появата на тиреоид-свързаната офталмопатия. Разпространението на Базедовата болест сред повече членове от една фамилия подкрепя значението на генетичните фактори. Между 20% и 60% от засегнатите с това заболяване имат анамнеза за тиреоидна патология във фамилията. В изследвания на очни симптоми при членове на фамилия от първа и втора линия на родство с разпространение на Базедова болест, Тиреоидит на Хашимото и ТАО, Ardley установява, че 33% от еутиреоидните роднини имат белези на ТАО като ретракция на горен клепач. Изследване на близнаци, проведено в Дания, определя повече от 30% конкордантност за Базедова болест при монозиготни близнаци в сравнение с 3% при дизиготните близнаци (2).
Авторите посочват, че приблизително 79% от риска за развитие на Базедова болест се дължат на генетични фактори и около 21% произтичат от фактори на околната среда. Редица публикации съобщават за идентифицирани генни полиморфизми, асоциирани с Базедова болест. Сред тях са вариациите на гените, регулиращи имунната функция и гени, кодиращи цитокините и техните рецептори като HLA-DR3, 6p21-3 (Human Leukocyte Antigen-DR3), CTLA-4, 2q33 (антиген на цитотоксичните Т-лимфоцити), ICAM-1, 19p13 (молекула на междуклетъчните адхезии 1), PTPN22 (протеин тирозин фосфатаза не-рецепторен тип 22), CD40, IL-2RA, FCRL3, TNF-β, 6p21-3, интерферон- γ, IL-23R (рецептор за Интерлевкин 23), други кодират тиреоид-специфични протеини, като TSH-рецептора (TSH-R, 14q31) и тиреоглобулин. Пациентите с Базедова болест експресират някои HLA (човешки левкоцитарни антигени) по-често в сравнение със здравите. Счита се, че хаплотиповете HLA-B8, DR3 и DQA1*0501 повишават предразположеността към Базедова болест, докато HLA-DR β1*07 е протективен. Akaishi и сътр. изследват честотата на някои алели на HLA- системата при 81 пациенти с ТАО и 161 здрави контроли и установяват, че при пациентите с ТАО със значително задебеляване на екстраокуларните мускули е по-висока честотата на HLA-DRB1*16, докато при пациентите със слабо задебеляване на очедвигателните мускули преобладава HLA-DRB1*03 алел (3).
Идентифицирането на нови едно-нуклеотидни полимофмизми (ЕНП, single-nucleotide polymorphisms, SNPs) в гените, кодиращи предразположеността към заболявания, допълнително допринася за разбирането на генетичната основа на Базедовата болест. Полиморфизмите за Интерлевкин-21 (IL-21) и неговия рецептор (IL-21R) са свързани с автоимунни състояния като тип 1 захарен диабет, ювенилен идеопатичен артрит, псориазис, цьолиакия, улцерозен колит и мултиплена склероза (4). Едно-нуклеотидните полиморфизми в рамките на IL-21 гена и тези, локализирани в интрон 1 от TSHR ген, като rs2284720, също са свързани с Базедова болест и ТАО. Други ЕНП, като rs6479778, идентифициран в 10q-локус на ARID5B-гена и rs12147587, локализиран в 14q-локус на NRXN3-гена, представляват вариации на гените, регулиращи адипогенезата и могат да предразполагат към Базедова болест и ТАО (4). Счита се, че генът, отговорен за експресията на PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, Активирани рецептори на пероксизомния пролифератор гама), е свързан с адипогенезата.
Тъй като по-голямата част от пациентите с ТАО имат Базедова болест, се счита, че има общи за двете заболявания предразполагащи гени. Скорошно проучване върху полиморфизмите на HLA, CTLA4, IL23R и TSHR не установи генетични различия между пациентите с ТАО и тези с Базедова болест без очни промени (4). Повечето изследвания достигат до извода, че идентифицираните генни полиморфизми допринасят в малка степен за цялостната податливост към заболяването. Тъй като данните от тези проучвания към момента са разнопосочни и неубедителни, не се препоръчва генетично изследване за търсене на рискови пациенти сред засегнатите от Базедова болест за развитие на ТАО. Счита се, че гените, предразполагащи към развитие на ТАО, взаимодействат с фактори на околната среда, вследствие на което претърпяват епигенетични промени, на които се дължи клиничната изява на ТАО.
Епигенетични фактори
Епигенетиката е една от най-интензивно развиващите се научни области. Тя се занимава с изследването на фактори на околната среда, които отключват или изключват гените и влияят на това как клетките ще „четат“ генната информация. Един от епигенетичните механизми, който влияе на човешката физиология, е метилирането на ДНК. Той представлява прибавяне на метилови групи (СН3) към две от четирите нуклеотидни бази в молекулата на ДНК, което води до промяна във функцията ѝ. При по-ниски нива на метилиране гените са активни, а при по-високи – неактивни. Епигенетични детерминанти като наследствените изменения в генната функция, също могат да играят роля в Базедовата болест чрез ДНК-метилиране, хистонови модификации, геномен импринтинг и Х-хромозомна инактивация (4). Yin и автори установяват висока инактивация на едната Х-хромозома при пациенти с Базедова болест в сравнение със здрави индивиди (5).
Механизмите, чрез които това инактивиране води до повишен риск от заболяването, все още не са известни, но въпреки това, този феномен би могъл да обясни по-високата честота на Базедова болест и ТАО при жените. Друго проучване върху епигенетичните фактори установява взаимодействие на едно-нуклеотиден генен полиморфизъм на тиреоглобулинов промотор с интерферон алфа по време на вирусни инфекции, като по този начин директно модулира експресията на гените, лежащи в основата на тиреоидния автоимунитет (6).
Фактори на средата
Фактори на околната среда, като вирусни и бактериални инфекциозни агенти, могат да отключат имунния отговор към автоантигени. Бактериите индуцират възпалителни реакции, водещи до анормална експресия на ко-стимулиращи молекули, включително ГКТС клас II (главен комплекс на тъканна съвместимост клас II). Това води до представяне на автоантигени и активиране на специфични Т-клетки. От друга страна инфекциите могат да променят собствените протеини и те да се разпознаят като чужди. Молекулярната мимикрия, породена от сходството на собствени молекули и чужди антигени, също може да има патогенетична роля в развитието на Базедова болест и ТАО, както е предположено и за други автоимунни заболявания. При автоимунните тиреоидни заболявания се нарушава баланса между регулаторните Т- лимфоцити и субпопулацията T-хелпери 17 (Th17), като се установява повишена концентрация в кръвта на Th17 и произвеждания от тях IL-17. Kim и сътр. установяват повишено циркулаторно ниво на IL-17 при пациенти с ТАО и корелация на нивото му с активността на офталмопатията (7).
В литературата се съобщават проучвания за участието на Yersinia enterocolitica в патогенезата на Базедовата болест. При голяма част от индивидите със заболяването се откриват антитела срещу Y. enterocolitica, което предполага, че тези бактерии могат да експресират протеини, подобни на тези на гостоприемника (8).
Тютюнопушене
От факторите на средата най-същественият модифицируем рисков фактор е тютюнопушенето. То увеличава риска от развитие на ТАО от 5 до 8 пъти, влошава съществуващата офталмопатия и намалява ефективността на имуносупресивната терапия. Според проучване на EUGOGO 40% от пациентите с ТАО са пушачи.
По-тежки форми на ТАО се установяват при пушачите в сравнение с непушачи. Доказана е дозозависима корелация между броя на изпушените цигари дневно и тежестта на офталмопатията (9,10). Тютюнопушенето се очертава важен рисков фактор за Базедова болест и TAO с коефициенти на вероятност съответно 1.9 (95% интервал на доверителност [CI], 1.1-3.2) и 7.7 (95% CI, 4.3-13.7). При индивиди с Базедова болест, които пушат повече от 20 цигари на ден, относителният риск за развитие на проптоза е 3.37 (1.50-7.58, P = 0.003) и до 7.04 (3.00-16.5, P <0.0001) за поява на диплопия. Рискът от развитие на ТАО е свързан повече с броя на цигарите, пушени след развитие на тиреоидното заболяване, отколкото жизненото кумулативно натоварване. При изследване на монозиготни близнаци с Базедова болест, Brix et al. откриват, че засегнатият близнак е по-често пушач в сравнение със здравия близнак (11). При пациенти с вече развита ТАО тютюнопушенето влошава орбитопатията в сравнение с непушачите. Ретроспективен анализ показва, че непушачите имат намален риск от прогресия на ТАО, по-добър терапевтичен отговор на орбитална радиотерапия и кортикостероидна терапия в сравнение с пушачите. Спирането на тютюнопушенето подобрява терапевтичния отговор и намалява риска от поява на ТАО де ново при пациенти с Базедова болест.
Пушенето се асоциира с повишен риск за поява или влошаване на ТАО при пациенти след провеждане на радио-йодтерапия на тиреоидното заболяване, като някои автори докладват 50% вероятност за развитие на ТАО при лечение на хипертиреоидзма с I131 при пушачи. Друго проучване за изследване риска от развитие или влошаване на ТАО след радио-йодтерапия показва 3.9 пъти по-висок риск при пушачите в сравнение с непушачите. В същото проучване Bartalena et al. установяват, че прогресията на ТАО след провеждане на радио-йодтерапия може да се профилактира успешно с кортикостероиди при 63.8% от непушачите и само при 14.9% от пушачите (10).
Тези изследвания посочват, че тютюнопушенето увеличава риска от прогресия на офталмопатията след радио-йодтерапия и снижава ефективността от орбитно лъчелечение и кортикостероидна терапия. Тютюнопушенето е свързано с много автоимунни заболявания, което може да се обясни с неспецифично потискане на Т-клетъчната активност, намаление на NK-килърите и нарушение на хуморалния и клетъчния имунитет. Освен това е налице и директно действие на цигарените токсини и топлинната травма, предаващи се през етмоидалния синус и орбиталната пластинка. Установено е, че под въздействието на екстрактите на цигарения дим се увеличава статистически значимо липогенезата и продукцията на глюкозаминогликани от орбиталните фибробласти. У пушачи е по-високо нивото на тиреоглобулина, което свидетелства за деструкция на фоликулите на щитовидната жлеза под въздействието на тиоцианатите в тютюневия дим. Циркулацията в кръвния ток на автоантигени от щитовидната жлеза при пушачи може да доведе до прогресия на автоимунния процес и кръстосана автоимунна реакция с тъканите на орбитата.
Yuksel и сътр. изследват влиянието на тютюнопушенето върху оксидативния стрес и параметрите, свързани с митохондриалната биогенеза при пациенти с ТАО и установяват по-ниски нива на митохондриалния транскрипционен фактор А и по-ниска активност на ензима параоксоназа-1 при пушачи с ТАО в сравнение с непушачи с ТАО и здрави непушачи и по-висок оксидативен стрес сред пушачите (12).
Механични и анатомични фактори
Орбитата е четиристенна костна пирамида с определено по обем съдържимо. Увеличеният обем на орбитната мастна тъкан и очедвигателните мускули при ТАО предизвиква повишено интраорбитно налягане и изместване напред на очната ябълка (проптоза) като израз на спонтанна декомпресия. Нормалната анатомия на орбитите показва успоредни медиални стени и ъгъл от 90ᵒ, сключен между двете латерални стени на двете орбити. При пациентите с ТАО в сравнение със здрави контроли е установен по-широк ъгъл, сключен между латералните орбитални стени. Тези анатомични вариации на орбиталните стени, както и на венозните и лимфни съдове, могат да предразполагат някои пациенти с Базедова болест към развитие на тиреоидна офталмопатия. От друга страна наличието на едностранни или асиметрични форми на орбитопатия при тези болни, също могат да се обяснят отчасти и индивидуалните анатомични вариации.
Съществуват и расови анатомични различия. Рисков фактор за апикална компресия и оптична невропатия, по-често при азиатци в сравнение с кавказци, са по-плитките орбити и по-тесен орбитален връх.
Лошо контролирана тиреоидна дисфункция
Лечението на пациенти с тироидна дисфункция цели достигане и задържане на еутиреоидно състояние, тъй като както хипер-, така и хипотиреоидизмът повишават риска за развитие и влошаване на тиреоид-асоциирана офталмопатия. Тиреостатичната терапия и оперативното лечение (тотална или субтотална резекция на щитовидната жлеза) не оказват влияние върху хода на ТАО, стига да се избегне развитието на хипотиреоидизъм. Тъй като по-голямата част от пациентите са хипертиреоидни, медикаментозното лечение се започва с тиреостатици при строго проследяване на тиреоидните хормони на всеки 4-6 седмици. Някои автори предпочитат т.нар „Block-Replace” подход в лечението, при който тиреостатик се комбинира с левотироксин, с цел да не се достига до хипотиреоидизъм. Доказано е влошаване на активна ТАО, както и повишен риск за поява на офталмопатия при хипотиреоидизъм. По-високите нива в кръвта на TSH при хипотиреоидизъм води до свързването му с TSH-R на повърхността на орбиталните фибробласти и активиране на възпалителната реакция. За това се цели постигане на долногранични стойности на TSH при лечението на тиреоидната дисфункция при пациентите с ТАО. При недостигане на еутиреоидизъм до 18 месеца след започване на тиреостатичното лечение се препоръчва тиреоидектомия, след която пациентите подлежат на заместителна хормонотерапия. Добре контролираната тиреоидна функция намалява риска от поява на ТАО или влошаване на вече съществуваща орбитопатия.
Лечение с радиойод
Развитие де ново или влошаване на вече съществуваща офталмопатия е докладвано в 15-39% от пациентите, лекувани с радиоактивен йод по повод хипертиреоидизъм (13). Рандомизирани проучвания откриват, че риска при лечение с радиойод при хипертиреоидизъм е по-голям в сравнение с медикаментозната терапия (RR,4.23; 95% CI, спрямо 2.0-8.77). В свое проучване Noth съобщава поява на ТАО при 15% от пациентите след радио-йодтерапията и само при 3% след тиреостатично лечение (14). Други автори откриват по-голям процент, като Tallstedt докладва 33% спрямо 10%, а Traisk – съответно 33% срещу 21,3%.
Патогенетичният механизъм, който стои в основата на появата и/или влошаване на ТАО след радио-йодтерапия, е отделянето на тиреоидни антигени след радиационното увреждане на жлезата, което води до образуване на нови антитела, свързващи се в орбиталните тъкани. Допълнителен неблагоприятен ефект настъпва и от развиващия се след радио-йодтерапията хипотиреоидизъм с повишаване на серумния TSH, свързващ се с TSH- рецепторите в орбитата. След лечение с радиоактивен йод има транзиторно повишаване на нивата на TSHR- антитела (TRAb). Ето защо радио-йодтерапията може да увеличи развитието на автоимунно възпаление на орбитата и да доведе до влошаване на ТАО.
Развитието на хипотиреоидизъм след лечение с радиойод може да бъде по-важен рисков фактор за развитието на офталмопатия. Предотвратяване на влошаването на ТАО изисква строг контрол на FТ4 и недопускане на ятрогенен хипотиреоидизъм. Терапията с радиоактивен йод се явява рисков фактор за ТАО, особено при пушачи, тежък хипертиреоидизъм с високи нива на FТ4, хипертиреоидизъм с малка давност и високи стойности на TSHR-антитела. Профилактика на риска от развитие или влошаване на ТАО след лечение на хипертиреоидизма с радиоактивен йод се извършва с приложение на перорални кортикостероиди. Някои автори препоръчват доза 0.3-0.5 мг/кг, започнати 1-3 дни след радио-йодтерапията за период от 3 месеца с постепенно намаляване на дозата до третия месец.
Високи титри на АТ
Счита се, че TSH-R-антитела (TRAb) са независим рисков фактор за ТАО и тяхното изследване не само подпомага диагнозата, но и има значение за прогнозата и проследяването в хода на лечението на офталмопатията, както и за настъпването на имунологична ремисия на Базедовата болест (15). Титри на TRAb над 9 IU/l на 5-8 месец след началото на тиреостатичното лечение са прогностичен белег за тежка ТАО, докато стойности под 3 IU/l показват подобрение в хода на протичане на офталмопатията. При пациенти с тиреоидно-асоциирана офталмопатия нива на TRAb над 7.5 IU/l една година след началото на тиреостатичното лечение показват висок риск от рецидив на хипертиреоидизма след спиране на медикаментозната терапия. В тези случаи се препоръчва ранно радикално оперативно лечение на щитовидната жлеза. Mourits и Gerding доказват корелация между титрите на TRAb и активността на ТАО, като изследват болни с Базедова болест и офталмопатия, достигнали до еутиреоидизъм, но с умерена по тежест нелекувана ТАО (16). Те откриват директна и силна корелация между титрите на инхибиращите свързването на тиреотропина антитела (TBII-thyrotropin binding inhibitory immunoglobulins) и скалата за оценка на клиничната активност (CAS) както и между TSI (thyroid stimulating immunoglobulins, тироид- стимулиращи антитела) и CAS, (p=0.54). Авторите установяват и връзка между проптозата и нивата на TBII и TSI.
Други проучвания показват персистиране на антителата при пациенти с лош терапевтичен отговор към противовъзпалително лечение. Понижаване на титрите на TRAb се наблюдава при тиреостатично лечение и след тиреоидектомия, докато радио-йодтерапията се свързва с повишаване на нивата им за дълъг период от време. Това обуславя необходимостта от КС-профилактика след радио-йодтерапия при хипертиреоидизъм за недопускане на поява или влошаване на ТАО.
Други рискови фактори
Отдава се значение и на други възможни рискови фактори – стрес, лъчелечение на глава и шия, прием на някои медикаменти като литий и интерферон-алфа, използван за лечение на вирусни хепатити, наличие на придружаващи заболявания.
Съпътстващ захарен диабет (ЗД) тип 1 е рисков фактор за развитие на тежки форми на ТАО с дистироидна оптична невропатия (ДОН). Честотата на ДОН при пациенти с ТАО и ЗД тип 1 е 15-35%, докато при тези без ЗД тип 1 е до 5%. Счита се, че това се дължи на придружаващата васкулопатия на зрителния нерв при захарен диабет, която влошава изхранването му, правейки го по-податлив на увреждане от механичните фактори при ТАО.
Пациенти с ТАО и придружаващи други автоимунни заболявания като Миастения гравис, имат по-лоша прогноза. Myastenia gravis се среща 50 пъти по-често при пациенти с Базедова болест и ТАО в сравнение с нормалната популация. Затова при болни с ТАО и птоза на горен клепач или офталмоплегична форма на заболяването следва да се изключи миастения (електромиография, серумни антитела срещу ацетилхолинестеразния рецептор, КТ на медиастинум, с оглед откриване на персистиращ тимус или тимом).
Тиреоид-асоциираната офталмопатия е често усложнение при пациентите с тиреоидна патология и значително влошава качеството на живот. Познаването на заболяването, неговото клинично протичане, активност, тежест и възможните рискови фактори за поява и влошаване, дава възможност за правилен индивидуален подход при избор на лечение и налага мултидисциплинарна тясна колаборация между ендокринолози, офталмолози, радиолози и хирурзи.
Библиография:
1. Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12:855-60.
2. Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hrgedus L. Evidens for a major role of heredity in Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:930-4.
3. Akaishi PM, Cruz AA, Silva FL, Rodrigues Mde L, Maciel LM, Donadi EA. The role of major histocompatibility complex alleles in the susceptibility of Brazilian patients to develop the myogenic type of Graves’ orbitopathy. Thyroid. 2008;18:443-7.
4. Wang Y, Smith T.J. Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy. Investigative Ophthalmology and visual science. 2014;55:1735-1748.
5. Yin X, Latif R, Bahn R, Davies TF. Genetic profiling in Graves’ disease: further evidence for lack of a distinct genetic contribution to Graves’ophthalmopathy. Thyroid. 2012;22:730-736.
6. Stefan M, Jacobson EM, Huber AK, Novel variant of thyroglobulin promoter triggers thyroid autoimmunity through an epigenetic interferon alpha-modulated mechanism. J Biol Chem. 2011;286:31168-31179.
7. Kim S, Yoon J, Kim K, Lee S. Increased serum interleukin-17 in Graves’ ophthalmopathy. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2012;250:1521–1526.
8. Shenkman L, Bottone EJ. Antibodies to Yersinia enterocolitica in thyroid disease. Ann Intern Med. 1976;85:735-739.
9. Prummel, MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA, 263, 1993, 479-482.
10. Bartalena, L, Martino E, Marcoccietal C. More on smoking habits and Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 12, 1989, 733-737.
11. Brix TH, Hansen PS, Kyvik KO, Hegedus L. Cigarette smoking and risk of clinically overt thyroid disease: a population- based twin case-control study. Arch Intern Med. 2000;160:661-666.
12. Yuksel N, Yaman D, Tugce Pasaoglu O, Pasaoglu H. The Effect of Smoking on Mitochondrial Biogenesis in Patients With Graves Ophthalmopathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36(2):172-177.
13. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves; hyperthyroidism. The thyroid Study group. N Engl L Med 1992;326:1733-1738.
14. Noth D, Gebauer M, Müller B, Bürgi U, Diem P. Graves’ opththalmopathy: natural history and treatment outcomes. Swiss Med Wkly. 2001;131:603-639.
15. Eckstein, AK, Plicht M, Lax H, et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab, 91, 2006;3464-3470.
16. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF. Association of thyrotropin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52:267-271.
