Брой 6/2023
Д-р Н. Стоянова, д.м., Д-р В. Миткова-Христова, д.м,
Проф. д-р М. Конарева-Костянева, д.м, Проф. д-р Н. Сивкова, д.м, FEBO
Катедра Очни болести, Медицински факултет, Медицински Университет — Пловди, Университетска Очна клиника, УМБАЛ „Св. Георги”- Пловдив
Тиреоид-асоциираната офталмопатия (ТАО) е автоимунно заболяване на меките тъкани на орбитата при пациенти с автоимунна тиреоидна болест, най-често Базедова болест (ББ) или авоимунен тиреоидит на Хашимото.
Клиничните белези при ТАО се обуславят от развитието на автоимунен възпалителен процес в орбиталните меки тъкани и инфилтрацията на очедвигателните мускули, което води до увеличаване на техния обем и типично вретенообразно задебеляване на мускулните тела. Естествената еволюция на заболяването включва активна възпалителна фаза, която в продължение на 6 месеца до 5 години преминава в неактивна фиброзна фаза. Използването на CAS (clinical activity score, скала за клинична активност) дава възможност за оценка активността на заболяването,1 а NOSPECS класификацията – за тежестта на офталмопатията.2 Тиреоидната офталмопатия засяга и двата пола. Въпреки по-честото засягане на женския пол, при мъжете се наблюдават по-тежки форми на заболяването. Определянето на фазата на заболяването е от изключително значение за правилния терапевтичен подход.
Клиниката на ТАО е многообразна и зависи от активността и тежестта на процеса. Тя включва редица субективни оплаквания и обективни признаци, които при отделните пациенти са изразени в различна степен. Очните прояви могат да се изявят едновременно с хипертиреоидизма, да го предхождат или да се появят в еутиреоидно или хипотиреоидно състояние след лечение на основното тиреоидно заболяване.
Субективни оплаквания
Най-честите симптоми включват промяна във външния вид, чувство за чуждо тяло, фотофобия, сълзотечение, дискомфорт, болка при движение на очната ябълка или тежест дълбоко в орбитите, двойно виждане. По-рядко пациентите се оплакват от намаление на зрителната острота и промяна в цветното зрение.
В над 70% от всички пациенти с ТАО първият симптом е промяната във външния вид, която се дължи на ретракция на горния клепач, съчетана с екзофталм.3,4 Наличието само на ретракция на горни клепачи не е достатъчен белег за поставяне на диагноза ТАО, тъй като се среща често при пациентите с хипертиреоидизъм, при които има повишен симпатикусов тонус. Промяната във външния вид е по-изразена при асиметрично засягане, както и при активност на заболяването.
Характерните начални оплаквания са свързани с дразнене на очната повърхност – чувство на пясък в очите, фотофобия, сълзене.5,6 Орбиталната болка – спонтанна или при втренчване, се дължи на изразена орбитална конгестия, а съчетана с диплопия или при движение на очната ябълка – на инфилтрацията на очедвигателните мускули. Двойното виждане не е ранен симптом и обикновено започва при събуждане от сън или втренчване.1,3,4 В началото диплопията е интермитентна, а в късната неактивна фаза, при развита вече фиброза на очедвигателните мускули, може да остане трайна, съчетана със страбизъм. Двойно виждане при поглед надолу, например слизане по стълби, е характерно за ТАО, поради най-честото засягане на долния прав мускул.
Сухота в очите се наблюдава при пациенти с ретракция на клепачите, както и при изразен екзофталм с непълно затваряне на клепачите, което води до повишено изпаряване на сълзата от очната повърхност, нестабилност на слъзния филм, повишен слъзен осмоларитет и нарушаване на очната хомеостаза.7,8 Възниква възпаление, което води до порочен кръг, който в крайна сметка предизвиква синдром на сухото око.9 От друга страна синдром на сухото око при ТАО може да се дължи и на автоимунна възпалителна инфилтрация на слъзната жлеза от директнoто действие на TSHR-антитела. Установено е, че ациновите клетки на лакрималната жлеза експресират рецептор за TSH.10
Замъглено зрение, както и промяна в цветоусещането при пациенти с ТАО, са алармиращи симптоми, изискващи изключване на дистиреоидна невропатия и/или кератопатия.
Обективни признаци
Засягането на очите при пациенти с тирeоидна патология може да се дължи от една страна на симпатикотонията, характерна за тиреотоксикозата, така и на инфилтративната офталмопатия, от друга страна. Ретракцията на клепачите, разширяването на очната цепка (белег на Далримпъл), изоставането на горния клепач при поглед надолу (белег на Грефе), рядкото мигане (белег на Щелваг), са белези на симпатикотонията. Най-характерният обективен признак, който се наблюдава в 90-98% от пациентите с ТАО, е ретракцията на горния клепач.3 В нормална позиция горният клепач покрива до 1.5-2 mm роговицата, а долният клепач е на нивото на лимба. Причината за ретракцията на горния клепач е комплексна и включва, освен повишения симпатикусов тонус на Мюлеровия мускул, така и директно засягане на леватора на горния клепач от възпалителен и фибротичен процес. По-изразена е ретракцията в латералната половина на горния клепач с проекция на най-високата точка на клепача латерално от зеницата, т.нар. lateral flare, причината за което е образуването на съединителна тъкан между фасцията на слъзната жеза и леватора на клепача вследствие на възпалителния процес. Не съществуват данни за директно засягане на мускулите на долния клепач в патологичния процес при ТАО. Ретракцията на долния клепач се дължи по-скоро на изместването му при развитието на екзофталма.
За поставяне на диагнозата ТАО е необходимо наличието и на други групи белези, освен тези на симпатикотонията. Това са промени от страна на периорбиталните меки тъкани, задебеляването на очедвигателните мускули и протрузията на очната ябълка.
Един от най-характерните белези на ТАО е екзофтамът. Той се дължи на увеличения обем на меките тъкани на орбитата, разположени в ригидното костно пространство и е израз на спонтанна декомпресия. Освен промяната на външния вид и нарушаване качеството на живот, значително изразеният екзофталм може да доведе до невъзможност за пълно затваряне на очната цепка – лагофталм, което предразполага към експозиционна кератопатия с поява на роговични улцерации и застрашаващи зрението усложнения. Тироид-асоциираната офталмопатия е най-честата причина за аксиална проптоза при възрастни пациенти. Тя е най-често двустранна и по-рядко едностранна. Измерването на протрузията на очната ябълка се извършва клинично с екзофталмометъра на Хертел, който отчита дистанцията между латералния орбитален ръб и предната повърхност на роговицата. Съществуват различни модели екзофталмометри, които дават големи вариации в измерванията, поради което се препоръчва проследяването на екзофталма да се извършва с един и същ апарат при една и съща база и по възможност от един специалист. Налице са расови и полови различия в нормалните граници на изпъкналостта на очната ябълка. Най-висока референтна горна граница се наблюдава при мъжете и жените от афроамериканската раса – 24.7 mm за мъжете и съответно – 23 mm за жените. За кавказката раса стойностите са 21.7 mm за мъжкия пол и 20.1 mm за женския пол; 19.3 mm – за иранци, 18.6 mm – за китайци и 17.7 mm – за японци.11,12 Азиатците имат по-ниски стойности от пациентите от бялата раса, както и при жените стойностите са по-ниски от тези на мъжете. При децата нормалните стойности са по-ниски от тези на възрастните, а в напреднала възраст се наблюдава намаление на отчетените с екзофталмометъра стойности поради инволутивни сенилни промени в орбитата с намаляване на обема. При проследяването на всеки един пациент с екзофталм от съществено клинично значение е да се отчитат промените в стойностите при екзофталмометрията. Разлика между двете очи, по-голяма от 2 mm, е суспектна за проптоза.
Белезите на възпаление на периорбиталните тъкани включват оток и хиперемия на клепачите, хемоза и инекция на конюнктивата, както и оток и зачервяване на карункулата и полулунната гънка (фиг.1). Белезите от страна на меките тъкани се срещат често и тяхната оценка е изключително важна за преценка активността на заболяването, от която зависи и лечебния алгоритъм.
Отокът на клепачите е белег за активност на ТАО и е различно изразен при отделните пациенти. При всички случаи трябва се изключат други причини за поява на оток на клепачите, както и да се различава оток от наличието на пролапс на мастната тъкан поради отслабване на интегритета на предния орбитален септум. Отокът на клепачите се степенува като лек, умерен и тежък. Хиперемията на клепачната кожа може да бъде локализирана претарзално или пресептално и отчитането ѝ става чрез сравнение с цвета на кожата на лицето. Инекцията на конюнктивата също е белег за активност на ТАО. Оценката на конюнктивната хиперемия трябва да се извършва преди останалите проби и преди накапването на медикаменти, тъй като търпи значителни промени. Отчитането на инекцията се извършва от дистанция около 1 метър и се степенува както следва: без инекция, с лека инекция, умерена инекция – когато <50% от конюнктивата е хиперемирана, тежка инекция – когато >50% от конюнктивата е хиперемирана. Отокът на конюнктивата е чест симптом при активност на заболяването. Хемозата се отчита при преглед на биомикроскопа посредством тънък сноп светлина, насочен вертикално латерално на лимба. Определя се нивото на сепарация на конюнктивата от склерата и при ниво >1/3 от очната апертура е налице хемоза. Оток и инекция на карункулата и полулунната плика са белези за активност на ТАО, които се срещат по-рядко. В норма карункулата има жълтеникаво-розов цвят, а полулунната гънка е розова.
Ограничението в подвижността на очната ябълка, както и диплопията, са белези на засягане на очедвигателните мускули от автоимунния процес. Увеличаване обема на екстраокуларните мускули е по-характерно за по-възрастни пациенти, докато разрастването на мастната тъкан се среща при по-младите пациенти.13 Очедвигателните мускули могат да увеличат обема си до 2-3 пъти, като най-често са засегнати долния и медиалния прави мускули. Оценката на функцията на очедвигателните мускули се извършва при изследване на монокулярните полета на фиксация с отчитане на подвижността на очните ябълки, като се има предвид нормалния обем на движение в четирите основни и по четирите диагонални посоки, както и определяне на бинокулярните полета без двойно виждане. В някои случаи при наличие на диплопия е налице компенсаторна позиция на главата.
Други обективни прояви при ТАО са засягането на роговицата и дистиреоидната оптична невропатия. Те са белези на тежка по степен офталмопатия, застрашаваща зрителните функции. Роговични улцерации се наблюдават при пациенти с лагофталм и невъзможност за затваряне на очната цепка. Състоянието налага прилагането на овлажняващи капки и гелове, превръзка или хирургична намеса за предотвратяване на роговична перфорация – тарзорафия или орбитна декомпресия.
Дистиреоидната оптична невропатия (ДОН) е с честота 4-8 % сред пациентите с ТАО и се изявява с понижение на зрителната острота, нарушения в цветното зрение, оток или атрофия на диска на зрителния нерв, наличие на периметрични изменения и нарушения в аферентната зенична реакция на светлина. За развитието на ДОН значение имат както компресията на нерва от задебелените мускули в орбиталния апекс, така и механичното разтягане на нерва при екстремен екзофталм.14 Счита се, че напредналата възраст, както и съпътстващият захарен диабет, са рискови фактори за развитие на ДОН, вероятно поради придружаващата васкулопатия и по-изразена податливост към увреждане на оптичния нерв от механичните фактори при ТАО. Диагностични възможности за оценка на риска от ДОН дава КТ с изчисляване на индекса на Барет, който отчита процента мускулна заетост от височината/ширината на орбитата.15
Повишено вътреочно налягане е чест симптом при пациенти с ТАО и се дължи на повишеното интраорбитално и еписклерално венозно налягане, което влошава отичането на вътреочната течност, както и на натрупването на мукополизахариди в трабекуларния апарат. Друг механизъм за повишаване на ВОН е притискането на очната ябълка от уголемените екстраокуларни мускули. При интерпретацията на стойностите на ВОН трябва да се отчита позицията на очната ябълка при провеждане на изследването. Редица проучвания съобщават за по-високи стойности на ВОН при отклоняване на очната ябълка с 30° нагоре, поради притискането ѝ от ригидния и уголемен долен прав мускул. При изследване на пациентите с ТАО и измерване на ВОН трябва да се отчита наличието на активност на заболяването, както и проведеното лечение. Определянето на активността и тежестта на ТАО има значение за избора на лечение. Пациентите с активност на заболяването са показани за кортикостероидна терапия, която може да окаже влияние върху стойностите на ВОН.
Диагнозата ТАО обикновено не е трудна, особено при пациенти с екзофталм, ретракция на клепачите и анамнеза за автоимунно тиреоидно заболяване. Тя се основава на: оценка на тиреоидния статус – FT3, FT4, TSH, антитиреоидни антитела (TSHR-антитела, анти-TRO, анти-TG); пълен офталмологичен преглед, включващ визус, изследване на преден очен сегмент, очни дъна, екзофталмометрия, тонометрия, компютърна периметрия, изследване на цветно зрение, оценка на очен мотилитет; образна диагностика – ЯМР, КТ, ехография на орбити и очедвигателни мускули. Провеждане на образно изследване на орбитите не е необходимо във всички случаи, но е задължително в диференциалната диагноза за изключване на друго заболяване, напр. тумор, особено при едностранна изява, при съмнение за ДОН и преди декомпресивна хирургия. КТ-белези за ТАО включват вретеновидно задебеляване на телата на правите очедвигателни мускули без засягане на инсерциите им, увеличаване на ретробулбарната мастна тъкан в корелация с проптоза, компресия на зрителния нерв в орбиталния връх (crowded apex sy), компресия на lamina papiracea като израз на спонтанна декомпресия, предно изместване на слъзната жлеза. КТ дава възможност за измерване на индекса на Барет за оценка на риска от развитие на ДОН.
За определяне на тиреоидния статус от значение е изследването на TSH, FT3, FT4, както и титрите на TSH-рецепторните антитела (TRAb). При еутиреоидните форми от съществено значение е изследването на антителата (TRAb, TRO-, TG-антитела) и ехографията на щитовидната жлеза за наличие на ехографски критерии за автоимунна тиреоидна болест.16,17 Хипертиреоидизъм се установява при повишени серумни нива на свободен тироксин и трийодтиронин или нисък TSH отговор на Тиреотропин-релийзинг хормона. Позитивирането на редица тиреоидни антитела подпомагат диагнозата автоимунна тиреоидна болест. При Базедова болест антитиреоглобулиновите антитела се откриват в около 30% от пациентите, а антимикрозомалните антитела – в 60%. Тиреотропин-рецепторните антитела се откриват при повече от 95% от пациентите с нелекувана ББ с хипертиреоидизъм и при 50% от еутиреоидните болни с ББ.18 Счита се, че TSHR-антитела (TRAb) са независим рисков фактор за ТАО и тяхното изследване не само подпомага диагнозата, но и има значение за прогнозата и проследяването в хода на лечението на офталмопатията, както и за настъпването на имунологична ремисия на Базедовата болест.19,20 Титри на TRAb над 9 IU/l на 5-8 месец след началото на тиреостатичното лечение са прогностичен белег за тежка ТАО, докато стойности под 3 IU/l показват подобрение в хода на протичане на офталмопатията. При пациенти с тиреоид-асоциирана офталмопатия нива на TRAb над 7.5 IU/l една година след началото на тиреостатичното лечение показват висок риск от рецидив на хипертиреоидизма след спиране на медикаментозната терапия. В тези случаи се препоръчва ранно радикално оперативно лечение на щитовидната жлеза.
По-трудни за интерпретация и диагноза са случаите на орбитопатия, започваща преди тиреоидното заболяване, случаите на орбитопатия при еутиреоидизъм или хипотиреоидизъм, едностранните форми на ТАО, както и съчетанието с други заболявания. Често се налага диференциална диагноза по симптоми – оток на клепачите, ретракция на клепачите, проптоза, офталмоплегия, както и с всички заболявания, протичащи с инекция на конюнктивата и съпътстващ екзофталм. Наличието на високо ВОН, намалена зрителна острота и дефекти в зрителното поле изискват диференциална диагноза с глаукома и други форми на оптична невропатия.
Тиреоид-асоциираната офталмопатия е често усложнение при пациентите с тиреоидна патология и значително влошава качеството на живот. Общото нарастване на автоимунните заболявания през последните десетилетия, както и увеличаването на относителния дял на патологията на щитовидната жлеза, налага познаване в детайли на екстратиреоидните изяви, в това число и ТАО.
Очните прояви при ТАО са диагностично и терапевтично предизвикателство, често с незадоволителни резултати от провежданото лечение. Това се дължи отчасти на непълно изяснената патогенеза, вариабилната клинична картина, продължителната еволюция на заболяването, липсата на таргетна терапия и нуждата от мултидисциплинарен подход.
Библиография:
1. Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Berghout A, van der Gaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ophthalmopathy: A novel approach. Br J Ophthalmol 1989; 73:639-644.
2. Werner S. Classification of the eye changes of Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1969; 29:982-984.
3. Kendler D, Lippa J, Rootman J. The initial clinical characteristics of Graves’ orbitopathy vary with age and sex. Arch Ophthalmol 1993; 111:197-201.
4. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Clinical features of Graves’s ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol 1996; 121:284-290.
5. Wiersinga WM, Kahaly GJ, Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach- questions and answers. Karger 2010; 66-75.
6. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol 2001; 55:283-303.
7. Gilbard JP, Farris RL. Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol 1983; 61(1):108-116.
8. Khurana AK, Sunder S, Ahluwalia BK, Malhotra KC, et al. Tear film profile in Graves’ ophthalmopathy. Acta Ophthalmol 1992; 70(3):346-349.
9. DEWS. The definition and classification of dry eye disease: report of the definition and classification subcommittee of the international dry eye workshop (2007). Ocul Surf 2007; 5(2):75-92.
10. Eckstein AK, Finkenrath A, Heiligenhaus A, Renzing-Köhler K, Esser J, Krüger C, et al. Dry eye syndrome in thyroid- associated ophthalmopathy: lacrimal expression of TSH receptor suggest involvement of TSHR-specific autoantibodies. Acta Ophthalmol Scand 2004; 82(3 Pt 1):291-297.
11. Tsai CC, Kau HC, Kao SC, Hsu WM, Exophthalmos of patients with Graves’ disease in Chinese of Taiwan. Eye 2006; 20:569-577.
12. Migliori M, Gladstone G. Determination of the normal range of exophthalmometric values for black and white adults. Am J Ophthalmol 1984; 98:438-442.
13. Kuriyan AE, Woeller CF, O’Loughlin CW, et al. Orbital fibroblasts from thyroid eye disease patients differ in proliferative and adipogenic responses depending on disease subtype. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54:7370-7377.
14. Chan LL, Tan HE, Fook-Chong S, et al. Graves’ ophthalmopathy: the bony orbit in optic neuropathy, its apical angular capacity, and impact on prediction of risk. Am J Neuroradiol 2009; 30:587-602.
15. Barrett L, Glatt HJ, Burde RM, Gado MH. Optic nerve dysfunction in thyroid eye disease: CT. Radiology 1988; 167:503-7
16. Paunkovic J, Paunkovic N. Does autoantibodies-negative Graves’disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horn Metab Res 2006; 38:53-56;
17. Boyanov M, Bakalov D, Sheinkova G. Levels of thyroid autoantibodies in patients with Graves’ disease and Graves ophthalmopathy. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2010; 14:50-53.
18. Gorman C. Thyroid function testing: a new era. Mayo Clin Proc 1988; 63:1026-1027.
19. Eckstein A, Plicht M, Lax H, Hirche H, et al. Clinical results of anti-inflammatory therapy in Graves’ ophthalmopathy and association with thyroidal autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:612-618.
20. Eckstein A, Plicht M, Lax H, Neuhauser M, Mann K,et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464-4370.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Н. Сотянова, д.м.
Катедра по Очни болести, Медицински факултет,
Медицински Университет – Пловдив
4000, Пловдив
бул. „Васил Априлов“, 15А
