Доц. д-р Рада Маркова, д.м
МЦ“ Първа Детска Консултативна клиника“ – София
МУ – Плевен
Познанието за ролята на чревната микробиота за здравето и болестта се развива бързо, а броят на публикуваните научни статии за ползите и мястото на чревните бактерии се увеличава експоненциално.
Под „чревна микробиота“ се разбира съвкупността от всички микроорганизми, населяващи лигавицата на червата. С термина „микробиота“ се означава колективната микробна общност в човешкото тяло, обитаваща специфична среда: бактерии, вируси, дрожди и др.
Таб. 1 – Основни понятия и дефиниции
За медицинските професионалисти и обществото е важно да вземат правилни решения и да получат отговори, базирани на доказателства, за това как и кога може да се модифицира чревната микрофлора, така че да се подобри здравето като цяло или да се лекуват и да се извършва превенция на специфични заболявания.
Понастоящем е известно, че червата са дом на изключително богата и динамична екосистема. Тя включва поне 500-1000 вида при всеки човек, с около 100 трилиона клетки, което надвишава 3 до 10 пъти броя на човешките клетки. Чревната микробиота е отговорна за нормалното протичане на основни физиологични процеси като растеж, храносмилане и поддържане на метаболитното равновесие в организма, има защитна функция като потиска развитието на болестотворни микроорганизми и стимулира развитието на имунната система.
Еволюцията на знанията в последните години и натрупаните научни доказателства позволяват да се направи заключението, че ролята на стомашно-чревната микробиота по време на първите месеци от живота е критична за балансираното развитие на имунната система [1,2].
Развитие и състав на чревната микробиота
В дните и седмиците след раждането червата на детето придобиват своя микробиом и започва прехода към бактериално равновесие.
Процесът на колонизиране на гастро-интестиналния тракт е уникален пример за екологична приемственост, въпреки че все още не е напълно проучен. Счита се, че червата на бебето са стерилни или съдържат много ниско ниво на микроби преди раждането, така че колонизацията започва по време на раждането и продължава в постнаталния период.
Основните фактори, повлияващи ранните колонизационни процеси, са: начинът на родоразрешение, гестационната възраст при раждането, начинът на хранене (кърмене или изкуствено), хигиенните условия и експозицията на антибиотици.
При родените по естествен начин (вагинално) деца, чревният микробиом наподобява вагиналната флора на майката, с преобладаване на Lactobacillus и Prevotella. Микробиотата на родените чрез цезарово сечение деца е сходна с кожната микробиота, с доминиране на Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium.[25]
Видът на храненето е друг фактор, повлияващ постнаталната колонизация на ГИТ. Няколко проучвания показват съществени разлики в състава на чревния микробиом между кърмените и изкуствено хранените бебета [21].
През първата година от живота на детето съставът на чревния микробиом (ЧМ) е сравнително прост и показва широки междуиндивидуални вариации. Промените са постепенни и са свързани с промяна в режима на хранене – от кърмене или изкуствено хранене, до отбиване и въвеждане на твърда храна. ЧМ става все по-разнообразна с появата и доминирането на Firmicutes и Bacteroidetes, които са характерни за ЧМ на възрастните. До края на първата година от живота, микробният профил е различен за всяко дете; до 3-годишна възраст съставът на ЧМ напълно наподобява този на възрастните. Този период на съзряване на ЧМ може да бъде критичен за човешкото здраве.
Нормалната чревна колонизация е от жизненоважно значение за завършване развитието както на имунната система, така и на гастро-интестиналния тракт. Оформянето на ЧМ на този ранен етап може да повлияе на здравето през целия живот на индивида. Съществуват много доказателства, че вредни въздействия в ранна детска възраст като инфекции, антибиотици, лошо хранене и пр., може да причинят сериозни нарушения в чревната микроекология и да доведат до проявата на болести в по-късни периоди от живота. През първите 3 години от живота микробното разнообразие се увеличава, за да достигне ниво, подобно на това в зряла възраст. При възрастни микробната общност обикновено е стабилна, но относителното изобилие от бактерии и микробното разнообразие може да претърпи динамични промени в резултат на взаимодействията с диетата, генотипа (епигенетичния състав) и физиологичното състояние на индивида.
Хората не притежават един и същи микробиом. Данните от проучването на човешкия геном и на бактериалния геном показват, че около 30% от ЧМ е обща за повечето хора, останалите 70% се срещат в уникални за всеки индивид конфигурации от специфични филотипове, подобни на пръстовите отпечатъци.[25]
Вътревидовите вариации между отделните видове в ЧМ са от много по-голямо значение, отколкото вариациите между ЧМ на отделните индивиди. ЧМ обаче е динамична система, която се променя в хода на живота на човека.
Състав и луменни концентрации на основните микробни видове в ГИТ
В ГИТ могат да се открият два градиента на микробно разпределение като количество, разнообразие и плътност: от проксимална към дистална посока на ГИТ и от лумена към чревната лигавица. Бактериалните клетки са неравномерно разпределени по протежение на ГИТ и тяхното количество и плътност нарастват от проксимална към дистална посока. Поради нормалната чревна перисталтика и антимикробните ефекти на стомашната киселина жлъчната, панкреасната и чревната секреция в стомаха и проксималните тънкочревни отдели има относително малък брой бактерии при здрави лица. В дебелото черво бактериалната концентрация и разнообразието на ЧМ се променят драстично – до 10(12) CFU/mL или повече. Представени са главно от анаероби, превишаващи броя на аеробите в съотношение от 100 до 1000 : 1. Това състояние отразява факта, че концентрациите на кислород в дебелото черво са много ниски и ЧМ е адаптирана за оцеляване в анаеробната среда [22].
Освен микробна хетерогенност по дължината на ГИТ, съществуват вариации в състава, разнообразието и плътността на ЧМ по оста лумен – лигавица. Повечето от бактериалните видове присъстват в чревния лумен (луменна микробиота), докато по-малко, но добре адаптирани видове, се прикрепват и пребивават в мукусния слой върху епителните клетки – мукоза-асоциирана микробиота . Последната най-вероятно участва във взаимодействията с имунната система на организма, докато луменната флора участва главно в метаболитни взаимодействия с храната или с продукти от храносмилането [23].
Нарушенията в състава на чревната микробиота: „дисбиоза“, може да се предизвика от: продължителен прием на антибиотици, неправилна диета, различни заболявания като: затлъстяване, диабет тип II, сърдечно-съдови заболявания, чернодробна стеатоза от алкохолен или не-алкохолен произход, синдром на раздразненото черво, хронични възпалителни заболявания на червата, ревматоиден артрит, псориазис, алергии, депресия, синдром на хроничната умора и редица други.
Възможността да се „манипулира“ състава и метаболитния профил на чревната микробиота е известен от десетилетия благодарение използването на пробиотици пребиотици.
Най-широко използваното определение за пробиотици е дадено от „Организацията по храните и земеделието“ на Обединените Нации и Световната Здравна Организация през 2002 г.[3]. Това определение е прието с минимални промени от експертен панел (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics) през 2014 г., формулирайки че пробиотиците са живи микроорганизми, които, приложени в адекватни количества, оказват благоприятни ефекти върху приемника. Дефиницията се подкрепя от Международната научна асоциация за пробиотици и пребиотици (ISAPP) през 2013 г. Важно е да се подчертае, че ефектите на пробиотиците зависят от щама, дозата и компонентите, използвани за производството на съответния пробиотичен продукт.
Последна дефиниция през 2007 г. на експерти на FAO/WHO описват пребиотиците като „нежизнеспособен хранителен компонент, който предоставя полза за здравето на гостоприемника, свързана с модулирането на микробиотата“.[24]
Някои от ефектите на пробиотиците могат да принадлежат само на специфични пробиотични щамове, но някои ефекти могат да бъдат приписвани на пробиотиците като цяло или на определени видове пробиотици [4]. Приемането на клиничната ефективност на пре- и пробиотиците е одобрено и подчертано и от Европейската асоциация по детска гастроентерология, хепатология и Работната група по хранене (ESPGHAN WG). Ежедневно се публикуват материали по отношение на пробиотиците, което прави актуалната клинична оценка за тяхната ефективност много трудна.
Механизмите на взаимодействие на пробиотиците с гостоприемника могат да се разделят на:
- имунологични, а именно активиране на локалните макрофаги и увеличаване на антигенната активност на В-лимфоцитите и увеличаване на системната и локална продукция на секреторен IgA, който играе ключова роля за защита на лигавиците, модулиране на цитокиновите профили за намаляване на възпалението
- неимунологични, отнасящи се до подпомагане на храносмилането, създаване на неблагоприятна среда и директно потискане на болестотворните бактерии, отстраняване на супероксидните радикали, модифициране на токсините от патогените бактерии и др.
Пробиотиците трябва да отговарят на определени критерии, за да могат да изпълняват своята функция. Тези критерии са:
- да са устойчиви на стомашната киселинност
- да достигат до червата в достатъчно количество
- да имат висока прикрепваща способност към епителните клетки в червата
- да са с доказани полезни свойства
- да са безопасни
Инфекциозните болести са най-важната причина за детска заболеваемост с най-голяма значимост на респираторните и гастроинтестиналните инфекции [5]. Рецидивиращите респираторни инфекции, които са с голяма значимост за педиатрите, са свързани с физиологичната незрялост на имунната система при децата, събирането им в детски колективи и др.[6].
Превантивните мерки за избягване на този проблем включват добра хигиена на ръцете, избягване на контактите с болни деца и провеждане на ваксинации. [7]. През последните години са налице увеличен брой клинични изпитвания за ролята на пробиотиците в превенцията на честите инфекции при деца.
Интересен е фактът, че в повечето проучвания се установява позитивен ефект по отношение понижаване на респираторните инфекции [8,9,10-14]. Съвременен мета-анализ ревизира наличната литература и посочва, че пробиотиците като цяло редуцират риска от респираторни инфекции (RR, 0.89; 95% CI, 0.82 to 0.96) [15]. За съжаление този мета-анализ, включващ пациенти от всякакви възрасти, не е специфичен по отношение на щамовете и местата на използване на пробиотиците. Независимо от това, въпреки липсата на ефект по отношение на продължителността на заболяването, е отчетено намаление на отсъствията от детска градина [15].
Можем да заключим, че пробиотиците могат да имат място в превенцията на инфекциите на горните дихателни пътища. Остава отворен въпросът кои пробиотици, в каква доза и кога да се използват.
Друг проблем за педиатрите са нозокомиалните, болнично-придобити инфекции, които се появяват след повече от 48 часа от приема в болница и се приемат за нозокомиални [16]. Честотата на нозокомиални инфекции в детските отделения е все още висока дори в развитите страни и е с честота от 5% до 10% като гастроинтестиналните и респираторните инфекции са мнозинството от тях [17]. Нозокомиалните инфекции имат редица негативни въздействия: влошават резултата от лечението, могат да удължат болничния престой и да увеличат болничния разход значително [18]. Стандартните превантивни мерки, главно хигиената на ръцете, изолация на болните деца, намаляване броя на хоспитализирани деца, намалява разпространението на инфекциите, но не ги предотвратява [19,20 ]. Следователно има място за нови стратегии, една от които е използването на пробиотици.
Българският пробиотик за бебета и деца ( Латофлор кидс ) съдържа 1 милиард от 7 щама специално селектирани лиофилизарани бактерии и пребиотик – Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum и Orafti Synergy1 – инулин от цикория, обогатен с олиго-фруктоза, който стимулира колонизацията на бифидобактериите като може да увеличи обема на добрите бактерии над 10 пъти, подобрява чревния мотилитет и увеличава абсорбцията на калции.
Технологията на производство на Лактофлор Кидс позволява достигане и запазване на максимално висока концентрация на пробиотичните бактерии в червата. Лактобацилите в състава на Лактофлор Кидс имат висока устойчивост към стомашната киселина, жлъчните секрети и способност да колонизират чревната повърхност и подпомагат имунната защита на организма при вирусни и бактериални инфекции.
L.acidophilus се използва за лечение на диария като нежелана реакция след антибиотично лечение, остри вирусни гастроентерити при деца, гъбични инфекции, бактериална вагиноза като инхибира развитието на Staphylococcus aureus и Escherichia coli, подобрява нивата на желязо, значително повишава усвояването на витамин B12 и B9 при децата. Стимулира имунната система и намалява развитието на алергии и атопичен дерматит.
L.helveticus стимулира имунната и храносмилателната система, потиска развитието на патогенни бактерии, облекчава симптомите на лактозна непоносимост, повишава абсорбцията на калций.
L.bulgaricus редуцира чревните инфекции и гнилостните процеси в гастроинтестиналния тракт, съдейства за усвояването на млечните продукти и потиска развитието на E.coli.
Str.thermophilus участва в процеса на разграждането на лактозата, повлиява коремните болки и подуването на червата. Увеличава нивата на хемоглобин.
Бифидобактериите нормално се намират в червата, в устната кухина и вагината, колонизират се бързо в червата на новороденото дете, особено при вагинално раждане и естествено хранене с майчина кърма и го предпазват от бактерии и патогени.
B. longum засилва имунния отговор при деца, отключва отговора срещу полиомиелитните ентеровируси, стимулира имунната система, намалява честотата на вирусни заболявания, възстановява стомашно-чревната флора, нарушена вследствие на антибиотично лечение.
Bifidobacterium bifidum контролира и потиска развитието на патогенни бактерии, подпомага храносмилателната система, потенцира имунната система и намалява честотата на респираторните вирусни инфекции.
B.infantis възстановява чревния баланс и възпрепятства развитието на патогенни бактерии.
Ефективността на LactoFlor Kids е изпитана в отворено мултицентрично наблюдение при 228 рискови новородени деца в България.
Първичната крайна цел на изпитването е да се направи анализ на ефекта на пробиотичния препарат Lactoflor Kids относно предотвратяване и повлияване на предхождаща колонизация с потенциално патогенни микроорганизми при рискови новородени деца.
Клиничните резултати показват негативиране на чревната колонизация с потенциално патогенни микроорганизми и намаляване на колонизацията на Candida albicans при всички включени рискови деца, най–често за период на приложение над 20 дни.
При нито едно от наблюдаваните деца не се установи нова колонизация по време на приложението на Лактофлор Кидс.
При прием на пробиотичния препарат се наблюдава отлична поносимост, с липса на функционални нарушения, свързани с приема.
LactoFlor Kids е единствения пробиотик, изпитван in vivo и in vitro за остра токсичност и цитотоксичност и е определен като практически нетоксичен, прилаган през устата в доза 2500 – 5000 мг/кг, според скалата на Hodge&Sterner.
LactoFlor Kids се прилага за нормализиране на чревната микробиота при антибиотично лечение, за подпомагане на имунната система, за борба с вирусни и бактериални чревни инфекции, за превенция на чревни разстройства при пътуване, за създаване на нормална чревна микробиота при деца, родени с Цезарово сечение, недоносени деца, бебета, хранени с изкуствени храни и хоспитализирани в интензивни отделения.
Библиография:
1. Dominguez-Bello, M.G.; Godoy-Vitorino, F.; Knight, R.; Blaser, M.J. Role of the microbiome in human development. Gut 2019, in press. [CrossRef] [PubMed]
2. Cristofori, F.; Indrio, F.; Miniello, V.L.; De Angelis, M.; Francavilla, R. Probiotics in celiac disease. Nutrients 2018, 10, 1824. [CrossRef] [PubMed]
3. Food and Agricultural Organization of the United Nations, World Health Organization. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Córboda: FAO, WHO, 2001.
4. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:506-14.
5. Monto AS. Epidemiology of viral respiratory infections. Am J Med 2002;112 Suppl 6A:4S-12S.
6. Dellepiane RM, Pavesi P, Patria MF, Laicini E, Di Landro G, Pietrogrande MC. Atopy in preschool Italian children with recurrent respiratory infections. Pediatr Med Chir 2009;31:161-4.
7. Hojsak I, Kolaček S. Probiotics and prebiotics in the prevention of respiratory tract infections. In: Orel R, ed. Intestinal microbiota, probiotics and prebiotics. Ljubljana: Institute for Probiotics and Functional Foods, Ltd., 2014:117-28.
8. Gutierrez-Castrellon P, Lopez-Velazquez G, Diaz- Garcia L, Jimenez-Gutierrez C, Mancilla-Ramirez J, Estevez-Jimenez J, et al. Diarrhea in preschool children and Lactobacillus reuteri: a randomized controlled trial. Pediatrics 2014;133:e904-9.
9. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001;322: 1327.
10. Hojsak I, Snovak N, Abdović S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2010;29: 312-6.
11. Kumpu M, Kekkonen RA, Kautiainen H, Järvenpää S, Kristo A, Huovinen P, et al. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Clin Nutr 2012;66:1020-3.
12. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics 2009;124: e172-9.
13. Lin JS, Chiu YH, Lin NT, Chu CH, Huang KC, Liao KW, et al. Different effects of probiotic species/strains on infections in preschool children: a double-blind, randomized, controlled study. Vaccine 2009;27:1073-9.
14. Merenstein D, Murphy M, Fokar A, Hernandez RK, Park H, Nsouli H, et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study. A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Clin Nutr 2010;64:669-77.
15. Wang Y, Li X, Ge T, Xiao Y, Liao Y, Cui Y, et al. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: a systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4509.
16. World Health Organization. Prevention of hospital-acquired infections. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, 2002.
17. World Health Organization. Report on the burden of endemic health care-associated infection worldwide. Geneva: World Health Organization, 2011.
18. Hojsak I, Abdović S, Szajewska H, Milosević M, Krznarić Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics 2010;125:e1171-7.
19. Posfay-Barbe KM, Zerr DM, Pittet D. Infection control in paediatrics. Lancet Infect Dis 2008;8:19-31.
20. Ejemot-Nwadiaro RI, Ehiri JE, Arikpo D, Meremikwu MM, Critchley JA. Hand washing promotion for preventing diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2015;(9):CD004265.
21. Dave M, Higgins P, Middha S et al. The human gut microbiome: current knowledge, challenges and future directions. Translational Res 2012; 160: 246-57.
22. Cani P, Delzenne N. The gut microbiome as therapeutic target. Pharmacol Ther 2011;130:202-12.
23. Isolauri E. Development of healthy gut microbiota early in life. J Pediatr Child Health. 2012,48, Suppl 3:1-6.
24. Герова В. – Пробиотици, пребиотици и синбиотици – модулатори на чревната микроекология – сп. Инспиро, бр. 3/2019
25. Герова В – Човешката чревна микробиота – неглижираният орган – сп. Инспиро , бр.3/2019г.