Брой 1/2023
Проф. д-р С. Стефанов, Д-р М. Ганева, Д-р А. Дашева-Димитрова, Д-р Д. Христова,
Д-р А. Телчарова-Михайловска, Д-р В. Калева, Д-р К. Темелкова, Д-р Т. Василев
Клиника по ревматология, кардиология и хематология, СБАЛДБ, МУ – София
Резюме
Научната статистика по време на пандемията от COVID-19 регистрира мултисистемен инфламаторен синдром при деца (Multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C). MIS-C е заболяване, което се манифестира след COVID-19 инфекция и засяга предимно деца в училищна възраст. Важно е да се отбележи, че синдромът не е често срещан, но може да бъде сериозен. Тя включва класически белези на възпаление, мултиорганна дисфункция, засягаща кожа, лигавици, сърце, гастроинтестинален тракт (ГИТ) и нервна система, както и лабораторни данни за възпаление. Фебрилитетът е водещ симптом В клиниката по ревматология са лекувани 14 момчета и 15 момичета на възраст от 1 до 17 години, т.е средна възраст 7,44 години.. Нашият практически опит с деца, боледуващи от мултиинфламаторен синдром е аналогичен с научните публикации в международната литература по темата. Лечението се насочва към повлияване на имунната дисрегулация и възпалението. В тази връзка се прилагат нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди, имуносупресори, биологични средства, както и природна алтернатива с доказан ефект – витамин Д3, цинк, селен, антиоксиданти, витамини, др. Доказана природна алтернатива, която регулира имунитета и потушава възпалението е продуктът Imuflam (Borola Ltd).
Епидемиологичните данни за COVID-19 при деца показват 12 937 304 случая в САЩ към 21.04.2022, което представлява 19.0% от всички случаи. С други думи това са 17 189 случая/100 000 детско население. В България към 29.04.2022 са регистрирани 93 839 случая при деца от 0 до 19-годишна възраст, което представлява 8.5% от всички случаи (1). Проследяване темповете на заразяване в детската популация чрез регистриране на новите случаи средно за седем дни към 20.03.2020 демонстрира 33 нови случая на COVID-19 за седем дни.
Научните анализи относно защо децата се справят по-добре с COVID-19 обясняват този факт с по-ефективен вроден имунен отговор и респективно по-ефективно отблъскване на коронавируса в сравнение с възрастните. Съществуват доказани възрастово свързани различия в експресията на свързващите SARS-COV-2 рецептори (АСЕ 2 и TMPRSS2). Резултатите от проучване показват зависима от възрастта експресия на ACE2 рецепторите в назалния епител, който е първата контактна точка за SARS-CoV-2 (2) Фиг. 2. Детският организъм има съществуващ имунитет към сезонни коронавируси и по-изразен неспецифичен имунен отговор с по-изразена експресия на гени, свързани с интерфероновия сигнален път и NLRP3 инфламазомата, които са в полза на детската устойчивост в пандемията (3)
Научната статистика по време на пандемията от COVID-19 регистрира мултисистемен инфламаторен синдром при деца (Multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C). За пръв път MIS-C беше идентифициран през април 2020 г от педиатри в САЩ и Великобритания. MIS-C е заболяване, което се манифестира след COVID-19 инфекция и засяга предимно деца в училищна възраст. Важно е да се отбележи, че синдромът не е често срещан, но може да бъде сериозен. Според проучване, публикувано в JAMA Pediatrics през 2021 г, случаите на MIS-C са 1733 деца или 2.1 случая на 100,000 деца (4). Разпространението на синдрома е 3 на 1000 деца (5).
Дефиниция и диагноза
Дефиницията на това състояние се определя основно от три институции – Кралски колеж по педиатрия и детско здраве (Royal College of Paediatrics and Child Health – RCPCH), Център за контрол и превенция на заболяванията и Световна здравна организация (СЗО). Тя включва класически белези на възпаление, мултиорганна дисфункция, засягаща кожа, лигавици, сърце, гастроинтестинален тракт (ГИТ) и нервна система, както и лабораторни данни за възпаление. Фебрилитетът е водещ симптом. Основната разлика в дефинициите на трите институции е дали е нужно доказателство за предшестваща инфекция. Кралският колеж не изисква такова доказателство, докато Центърът за контрол и превенция на заболяванията и СЗО изискват такова доказателство, потвърдено чрез PCR, антигенен тест или серология или данни за контакт в последните 4 седмици.
Хиперинфламаторният отговор при MIS-C е резултат на процес, медииран чрез суперантиген, активация на специфичен вид T-лимфоцити и/или по-високи антитела (6, 7, 8). Според Godfred-Cato S и колектив (9) се обособяват 2 групи по клинично протичане. Едната група представлява по-големи деца с изява на шок, гастроинтестинални симптоми и силно променени лабораторни параметри – лимфопения и маркери на миокардиоцитолиза. Другата група е представена от по-малки деца с белези на болест на Кавазаки – обрив, кожно-лигавични симптоми и по-голям риск от развитие на коронарни аневризми.
Личен опит
В клиниката по ревматология са лекувани 14 момчета и 15 момичета на възраст от 1 до 17 години, т.е средна възраст 7,44 години. При 65,5% от тях в 19 от 29 е имало предшестваща хоспитализация. При 73, 7% или 14 от 19 от децата е приложен глюкокортикостероид (ГКС). Средната продължителност на хоспитализацията беше 11, 42 дни, т.е от 6 до 23 дни. При 7 от наблюдаваните пациенти са налични анамнестични данни за COVID-19 и 8 контактни с член на семейството.
Симптоматика
Фебрилитетът е водещ симптом, тъй като се среща при 100% от лекуваните деца или 29 от 29. Средната му продължителност е 5,7 дни или с други думи от 3 до10 дни. Регистрира се и многообразен кожно-лигавичен синдром – обрив – 79% (23/29), инекция на конюнктиви – 79% (23/29), фарингит – 59% (17/29), еритем на длани и стъпала – 41% (12/29), едем на длани и стъпала 34% (10/29), периорбитален едем и еритем – 31% (9/29), шиен лимфаденит – 28% (8/29), малинов език – 21% (6/29) като от тези 6 деца с малинов език са разпределени възрастово както следва – 2 от тях са под 5 години, а другите над 8 години.
Налице са и редица симптоми от гастроинтестиналния тракт (ГИТ) – коремна болка при 69% (20/29), повръщане при 58% (17/29) и диария при 38% (11/29). От страна на сърдечносъдовата система (ССС) бяха наблюдавани миокардит при 62% (18/29) от лекуваните деца, хипотония – 56% (10/18), перикардит 34% (10/29), плеврален излив – 48% (14/29), промени в коронарните съдове – 17% (5/29), разпределени n=3 с хиперехогенност и n=2 с коронарна ектазия. Синусова брадикардия се регистрира при 10% (3/29) от пациентите и преходен АВ блок втора степен при 1 дете.
От неврологичната симптоматика преобладават болки във врата – при 21% (6/29), главоболие, замаяност, сънливост се регистрират при 17% (5/29) от лекуваните деца. При 1 дете с MIS-C се отбеляза гърч. Наблюдаваха се и симптоми като артрит – 17% (5/29), миалгии – 10% (3/29) и остра бъбречна недостатъчност (ОБН) – при 7% (2/29). Направи впечатление, че понякога болката е толкова силна, че имитира менинго-радикуларно дразнене (МРД).
Нашият практически опит с деца, боледуващи от мултиинфламаторен синдром е аналогичен с научните публикации в международната литература по темата. Американската кардиологична асоциация излиза с научно становище за връзката на сърдечносъдовите усложнения при деца и юноши, боледуващи от COVID-19 (10). Ключово проучване, публикувано в JAMA Pediatrics 2021 г, обхваща 1733 деца и юноши с MIS-C по време на COVID-19. Установяват се следните сърдечносъдови нарушения: сърдечна дисфункция при 484 деца (31%), перикарден излив при 365 (23,4%), миокардит при 300 (17.3%) и дилатация или аневризма на коронарни съдове при 258 (16.5%) (11). Yasuhara J и колектив в мета анализ, обхващащ 917 деца, установяват миокардна дисфункция (55.3%; 95% confidential interval (CI), 42.4–68.2), аневризми на коронарни съдове (21.7%; 95% CI, 12.8–30.1) и шок (65.8%; 95% CI, 51.1–80.4). (12).
Относно гастроинтестиналните симптоми Yasuhara J и колектив (12) установяват високо процент ГИТ симптоматика, а именно при 87,3% от пациентите (95% CI, 82.9–91.6). Подобен висок процент ГИТ симптоматика установяват и други научни колективи. Например Godfred-Cato S и колектив в проучване върху MIS-C при деца с COVID-19 изследва 570 деца. Симптомите от ГИТ са отново висок процент -90,9%. Водещ клиничен белег е коремната болка – 61.9%, следвана от повръщане – 61.8% и диария 53.2% (13). Съществува научна хипотеза как се развива гастроинтестиналната симптоматика при MIS-C на фона на COVID-19 (14). Според нея антигенемията на SARS-CoV-2 задвижва MIS-C. (14) – Фиг. 9. Когато дете е контактно или заразено с SARS-CoV-2, вирусът навлиза в стомашно-чревния тракт. Това причинява дисбиоза, която води до повишено освобождаване на зонулин и последваща загуба на плътни връзки. Антигените на SARS-CoV-2, особено шиповият (S) протеин, нарушават мукозната бариера и навлизат в кръвния поток. Суперантигенната индукция на S-протеина предизвиква хиперинфламаторен отговор.
В това проучване масспектрометрията показва, че в сравнение с контролите децата с MIS-C имат значително повишено освобождаване на зонулин в кръвта (P = 0,003; Фигура 10A), което може да доведе до увреда на мукозната бариера. Шиповият протеин е значително повишен при пациенти с MIS-C в сравнение със здрави контроли (P <0.0001) и в сравнение с деца с остър COVID-19 (P <0,001; Фигура 2D). Регистрирани са също и значително повишени нива на SARS-CoV-2 S1 при пациенти с MIS-C в сравнение със здрави контроли (P =0,004) и при деца с остър COVID-19.
Важно е да се обърне внимание и на бъбречнните увреждания, свързани с COVID-19 и MIS-C, въпреки че статистически те са по-рядко срещани (15). Установено е, че бъбречната дисфункция се среща както при остри инфекции от SARS-CoV-2, така и при MIS-C, свързан с COVID-19. Острата бъбречна недостатъчност (ОБН) при MIS-C се дължи се на комбинация от преренална увреда и дисрегулация на имунната система. Поради по-новия характер на MIS-C данните за проследяване на уврежданията са ограничени и към момента се базират на информация за пациенти, прекарали ОБН вторично вследствие на MIS-C (15). Според ново проучване към познатата вече информация се добавят и следните научни факти. Острa бъбречна недостатъчност се среща при 30% (33/110) от изследваните 110 деца и юноши, лекувани по повод MIS-C.
При тях са установени високи нива на триглицериди, C-реактивен протеин (CRP), нужда от механична вентилация и инотропна поддръжка (15). Инвазивната респираторна поддръжка в групата с ОБН е по-често срещана, което предполага по-обширно мултисистемно възпаление. Както при острата SARS-CoV-2 инфекция, патогенезата на бъбречната дисфункция при MIS-C вероятно е мултифакторна с взаимодействие между хиповолемичния, кардиогенния шок и хипервъзпалителния имунен отговор с освобождаване на инфламаторни фактори, индуциращи съдово ендотелно увреждане и микроваскуларна тромбоза – Фиг. 11. След шестмесечно проследяване се установява напълно възстановяване на бъбречната функция без прогресия до хронично бъбречно заболяване.
Първоначалният доклад за мултисистемния възпалителен синдром при деца с MIS-C беше от Обединеното кралство през април 2020 г. Като оттогава са докладвани редица случаи в световен мащаб. Бъбречното засягане варира от 10% до 46%. Неговата поява след тежък остър респираторен синдром на фона на COVID-19 инфекция при деца с MIS-C е по-често, отколкото се смяташе първоначално и се свързва с по-висока заболеваемост и смъртност. Има няколко доклада още през 2019 г за директен вирусен тропизъм на SARS-CoV-2 и свързано с това увреждане на бъбреците. Настоящата научна теза относно бъбречните увреждания при деца с MIS-C и COVID-19 са обобщени в ревю, където са анализирани данните от 19 проучвания (16). Изводите са, че общата специфична за популацията честота на MIS-C остава неизвестна. Причинно-следствената връзка, патогенезата на бъбречните увреждания и MIS-C все още се обсъждат. Най-добрата теория остава поствирусна имунологична реакция към COVID-19. Според специалистите по детска нефрология по-доброто разбиране на физиологията на бъбреците при COVID-19 и наличните методи за лечение при деца с бъбречна дисфункция и MIS-C ще ни помогне да осигурим по-добри грижи за тях (16).
Следвайки дефиницията за MIS-C, освен клиничните белези за възпаление и мултиорганно засягане, са налице и лабораторни данни, които ги потвърждават. Лабораторните данни на наблюдаваните 29 деца в клиниката по ревматология на УМБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев”са представени таблично.
Терапия
При 25/29 деца беше приложен IVIG – 1.03 g/kg. При 28/29 – Methylprednisolone – 1.7 mg/kg като при 1 дете се назначи пулс терапия 4х10 mg/kg. Инотропни медикаменти се приложиха при 10 от 29 пациента, кислород – при 5/29, антикоагуланти – при 21/29 и аспирин – при 24/29.
Проследяване
Според първото проучване, проследяващо пациенти с MIS-C след 6 месеца се установява, че сърдечните и хематологичните резултати са благоприятни, но неврологичните увреждания все още са често срещани (17).
Изводи
Международните проучвания и нашият опит определят MIS-C като животозастрашаващо системно, мултиорганно заболяване, което изисква спешно диагностициране. Необходима е диференциална диагноза със сепсис, септичен шок-синдром, вирусна инфекция, МАС, системен ЮИА, болест на Кавазаки, левкемия и др. Изисква се незабавно лечение. Според Henderson LA и колектив (18) хоспитализираните деца с MIS-C трябва да получават грижи от мултидисциплинарен екип, който включва педиатри ревматолози, кардиолози, специалисти по инфекциозни заболявания, хематолози и консултация с детски невролог, нефролог, хепатолог и гастроентеролог. Лечението се насочва към повлияване на имунната дисрегулация и възпалението.
В тази връзка се прилагат нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди, имуносупресори, биологични средства, както и природна алтернатива с доказан ефект – витамин Д3, цинк, селен, антиоксиданти, витамини, др. Доказана природна алтернатива, която регулира имунитета и потушава възпалението е продуктът Imuflam (Borola Ltd). Imuflam съдържа два високостандартизирани природни екстракта – cat’s claw (uncaria tomentosa) 350 mg и tanacetum parthenium (parthenolid) 150 mg. Cat’Claw има доказан антивирусен и имунорегулиращ ефект. Действа противовъзпалително и имунорегулиращо чрез потискане на TNF-alfa, IL-1 и IL-6. Parthenolid има доказан противовъзпалителен ефект. Инхибира NF-kB – ядрен фактор за транскрипция, който е важен патогенетичен фактор на много остри и хронични възпалителни заболявания. Инхибира продукцията на възпалителни цитокини (TNFα, IL-1, IL-6), хемокини, COX-2 и простагландини. Потиска iNOS (индуцируема азотен оксид синтаза) и предотвратява възпалителното увреждане на клетките (20).
Imuflam се оформя като отлична природна алтернатива и поради натрупаната клинична документация за неговото приложение при болни от COVID-19 (22). Imuflam се приема 2 пъти по 1 капсула след хранене по време на боледуване и след това. Тъй като имунната дисрегулация и възпалението персистират се препоръчва прием на Imuflam в продължение на 6 месеца (22).
Заключение
Поради последствията от пандемията – персистираща имунна дисрегулация и нерешено клетъчно възпаление дори и при по-леки случаи е от изключително значение възстановителният период. При деца с MIS-C, следствие от COVID-19 реконвалесценцията е от още по-голямо значение. При наличие на ефективна и безопасна природна алтернатива – Imuflam, за регулиране на имунитета и преодоляване на възпалението клиничната практика получава възможност за по-широко приложение.
Библиография
1) American Academy of pediatrics
2) JAMA 2020: 323(23): 2427-2429.doi: 10.1001/ 2020.8707 Nasal Gene Epression of Angiotensin-Counverting Enzyme 2 in Children and Adults
3) JCI Insight DOI: 10.1172/jci.insight.148694
4) Belay ED, Abrams J, Oster ME, et al. Trends in geographic and temporal distribution of US children with multisystem inflammatory syndrome during the COVID-19 pandemic. JAMA Pediatr. 2021;175(8):837–45.
5) Payne et al. Incidence of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Among US Persons Infected With SARS-CoV-2. JAMA Netw Open.2021 Jun 1;4(6):e2116420
6) Noval Rivas M, Porritt RA, Cheng MH, et al. COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C): a novel disease that mimics toxic shock syndrome-the superantigen hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2021; 147(1):57–9.)
7) Vella LA, Giles JR, Baxter AE, et al. Deep immune profiling of MIS-C demonstrates marked but transient immune activation compared to adult and pediatric COVID-19. Sci Immunol 2021;6(57). eabf7570.47.
8) Rostad CA, Chahroudi A, Mantus G, et al. Quantitative SARS-CoV-2 serology in children with multisystem inflammatory syndrome (MIS-C). Pediatrics 2020; 146(6)
9) Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, et al.COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children – United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(32):1074–80.
10) Pei-Ni Jone, MD, FAHA, Chair; An Belay ED, et al. Trends in Geographic and Temporal Distribution of US Children With Multisystem Inflammatory Syndrome During the COVID-19 Pandemic. JAMA Pediatr. 2021 Aug 1;175(8):837-845itha John, MD, PhD, FAHA; Matthew E Oster, MD, MPH, FAHA; Kiona Allen, MD
11) Belay ED, et al. Trends in Geographic and Temporal Distribution of US Children With Multisystem Inflammatory Syndrome During the COVID-19 Pandemic. JAMA Pediatr. 2021 Aug 1;175(8):837-845
12) Yasuhara J, et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Pulmonol. 2021 May;56(5):837-848.
13) Godfred-Cato S, et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Aug 14;69(32):1074-1080.
14) Lael M. Yonker et al. Multisystem inflammatory syndrome in children is driven by zonulin-dependent loss of gut mucosal barrier: J Clin Invest. 2021;131(14):e149633 https://doi.org/10.1172/JCI149633
15) Douglas John Stewart et al. Acute kidney injury in paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-Co-V-2 (PIMS-TS) is not associate with progression to chronic kidney disease: Observational sudy. Arch Dis Child. 2022 Mar; 107 (3); e21
16) Sidharth Kumar Sethi et al. Kidney involvement in multisystem inflammatory syndrome in children: a pediatric nephrologist’s perspective: Review – Clinical Kidney Journal, 2021, vol. 14, no. 9, 2000–2011:
17) Penner et al. Lancet 2021
18) Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology clinical guidance for multisystem inflammatory syndrome in children associated with SARS–CoV-2 and hyperinflammation in pediatric COVID-19: Version 3. Arthritis Rheumatol. Published online February 3, 2022. doi:10.1002/art.42062
19) Andres F. Yepes-P´erez et al. Investigating Potential Inhibitory Effect of Uncaria tomentosa (Cat’s Claw) against the Main Protease 3CLpro of SARS-CoV-2 by Molecular Modeling
20) Nemati M et al. Parthenolide: Suggedted drug for COVID-19; Russian Journal of Infection and Immunity 2020, vol 10/4/789-791
21) Дойчинова Ц, Добрев Р. Синдром “Цитокинова буря” при Covid-19. Природни решения: GP news 2021 (4)
22) Дойчинова Ц, Петкова И, Смирнова Е. Повлияване на имунната дисрегулация, възпалението, тромботичния риск и безсънието при COVID 19 с природнa терапия. Клинично наблюдение върху ефекта на Imuflam, Entan и Vivatoin Good Night при лечение на COVID-19: GP news 2022 (9)
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р С. Стефанов
Клиника по ревматология, кардиология и хематология, СБАЛДБ – София
бул. „Акад. Иван Гешов, 11
1612, София
e-mail: snsnedev@abv.bg