Брой 3/2016
Д-р М. Гайдарова
Въведение
Нефротичният синдром (НС) е най-честата гломерулопатия в детска възраст. Той включва голяма група заболявания с характерни прояви на масивна протеинурия, хипоалбуминемия, отоци и хиперлипидемия.
Най-характерните липидни промени при НС са: повишен общ холестерол, по- специфично-LDL (low density lipoproteins) – фракция и при прогресия на заболяването – хипертриглицеридемия. Патофизиологията на нефротичната хиперлипидемия е комплексна. Съвременната теория е свързана с повишена чернодробна синтеза на липиди и аполипопротеини и намален клирънс на хиломикрони и VLDL (very low density lipoproteins). Становищата за детайлната физиология на повишената липогенеза и намаления липиден катаболизъм, водещи до хиперлипидемия и тяхната зависимост от степента на протеинурията, хипоалбуминемията и намаленото онкотично налягане остават противоречиви. Съществуват два потенциални риска от увеличените плазмени липиди: атеросклероза и прогресия на бъбречното увреждане. И двата фактора могат да повлияят на дългосрочната прогноза на пациенти с нефротичен синдром. Ето защо диагнозата и лечението на липидните аномалии при деца с нефротичен синдром е важна част от цялостната терапия на тези пациенти.
Липиден профил при нефротичен синдром
Пациентите с нефротичен синдом имат повишен общ и LDL холестерол. Тези с тежка протеинурия или хипоалбуминемия са с хипертриглицеридемия и висок VLDL-холестерол. Отношението холестерол/триглицериди, холестерол, холестеролови естери и отношението фосфолипиди/протеини са повишени във всяка липопротеинова фракция. Налични са промени в плазмените апопротеини: повишен aпo B ( компонент на VLDL и LDL) и апо С11, независимо че при последния съществуват бъбречни загуби. Кофактор С11 е необходим за правилното функциониране на липопротеин-липазата ( ЛПЛ). Серумният апо СIII, компетитивен инхибитор на апо СII, е увеличен при пациенти с нефротичен синдром. Активността на ЛПЛ е потисната от повишеното отношение апо СIII/апо СII.
HDL (high density lipoproteins) може да бъде висок, нормален или нисък. Съществуват данни (Sokolovska et al.), че HDL е нисък при нелекувани пациенти, нормален – при такива, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства и висок при лекувани с кортикостероиди. Разпределението на субтиповете на HDL е абнормно с увеличение на субтип HDL3 и намаляване на HDL2. Последният субтип води до намаляване на атеросклерозата. Подобни промени се наблюдават в разпределението на омега-6- мастни киселини. Увеличени са арахноидната киселина в плазмените фосфолипиди и линоленовата киселина в триглицеридите в сравнение със здрави контроли.
Хиперлипидемия не се наблюдава при всички пациенти с НС. Понякога е транзиторна и корелира с активността на заболяването, докато в други случаи се наблюдава постоянно.
Патофизиология
Известни са три механизма за хиперлипидемия при нефротичен синдром: (1) повишена чернодробна синтеза на холестерол, триглицериди и липопротеини; (2) намалена постхепатална активност на ЛПЛ, водеща до намалено метаболизиране на LDL до HDL; (3) намалена LDL-рецепторна активност и повишени загуби на HDL, водещи до нарушен метаболизъм на липопротеините.
Повишена синтеза на холестерол е установена както при мишки, така и при хора. Хипоалбуминемията и в двата случая може да обясни повишената синтеза на липопротеини, но трудно се свързва с повишената синтеза на холестерол. Чернодробната и интестиналната синтеза на холестерол зависи от HMG-CoA (3-хидрокси-3 метил-глутарил коензим А) редуктазната активност, който превръща ацетил CoA в холестерол. Експериментални случаи на нефротичен синдром, индуцирани от нефротоксин (пуромицин аминонуклеозид), показват повишена HMG-CoA редуктазната активност в черния дроб. Намаленото онкотично налягане също се счита като възможен пусков механизъм.
Независимо от причината за увеличената чернодробна синтеза, резултатът е повишено навлизане на VLDL в циркулацията. Триглицеридите от VLDL бързо се метаболизират от ЛПЛ и чернодробната липопротеин-липаза до LDL.
С напредване на нефротичния синдром при някои пациенти се наблюдава и хипертригецеридемия, вероятно в резултат на повишена синтеза на VLDL, съчетана с намалена липолиза. Повишеният LDL е в резултат на намален катаболизъм, поради намалена LDL-рецепторна активност.
Намалената LDL-рецепторна активност и загубата на HDL с урината се спрягат за причина за промените в метаболизма на липопротеините, водещи до повишени серумни концентрации. Изследвания, анализиращи уринната загуба на потенциални липорегулаторни субстанции като апо CII, HDL, LSAT и хепаран сулфат при експериментални модели с нефротичен синдром, не показват връзка със степента на хиперхолестеролемията.
Усложнения при хиперхолестеролемия
Независимо от факта, че хиперлипидемията е известна част от нефротичния синдром от много години, нейната клинична значимост не е изяснена. Високите нива на липидите в кръвта водят до два потенциални риска. От една страна хиперхолестеролемията се асоциира с атеросклероза, която в много случаи води до сърдечно-съдово заболяване. От друга страна съществува голяма вероятност да се образуват липидни отлагания в бъбречните гломерули и да доведат до бъбречна увреда.
Хиперлипидемия при НС и сърдечно-съдово заболяване
Атеросклерозата в общата популация обикновено е свързана с висок общ и LDL холестерол и ниска фракция на HDL. Високите стойности на HDL се считат за кардиопротективни. Кардиоваскуларния риск при НС е в резултат на хиперлипидемия, артериална хипертония, хиперкоагулитет и др.
Атеросклерозата обикновено настъпва между 30 и 50-годишна възраст, а малка част от децата с нефротичен синдром се проследяват за такъв дълъг период от време. Продължителността на хиперлипидемията може да бъде допринасящ фактор за възникването й.
Гломерулно увреждане при хиперлипидемия
По литературни данни от последните години хиперлипидемията е фактор, водещ до прогресия на началното бъбречно увреждане при НС (фиг.2). Повишената холестеролемия може да доведе до фокална гломерулосклероза по няколко механизма: (1) нарушеният метаболизъм на простагландините (повишени тромбоксани и намалени простациклини) може да повлияе на вискозитета на кръвта и съответно на гломерулната хемодинамика с последващо активиране на тромбоцитити и гломерулно увреждане; (2) повишеното отношение на сатурирани към несатурирани мастни киселини води до ендотелно увреждане и отделяне на тромбоцитни растежни фактори, с последващи мезангиална пролиферация и матриксна експанзия; (3) повишаването на окислените липопротеини води до освобождаване на свободни радикали, цитокини и растежни хормони с бъбречно увреждане.
Хистологичният анализ при бъбречна биопсия показва увеличен мезангиален матрикс и целуларитет, наличие на „пенести клетки” и инфилтрация на гломерулите от макрофаги и моноцити, състояние наподобяващо атеросклероза. Съществуват публикации, според които гломерулите са изложени на висока концентрация атерогенни липиди.
Лечение на хиперлипидемията при нефротичен синдром
Потенциалните увреждания в резултат на хиперлипидемията могат да бъдат предотвратени чрез диета, намаляващи мазнините лекарства или комбинация от двете. При експериментални животински модели с нефротичен синдром диетолечението и медикаментозното лечение водят до намаляване на прогресията на гломерулосклерозата. При пациенти с коронарно заболяване корекцията на хиперлипидемията води до забавяне и до намаляване на тежестта атеросклерозата.
Диетолечение
Диетолечението трябва да започне рано при наличие на хиперлипидемия. Общите енергийни нужди на организма трябва да бъдат изчислени и да не бъдат надхвърляни. Нутриционист трябва да прецени възможността на отделния пациент да спазва предписаната му диета. Диетолечението е най- физиологичният подход, но при тежка хиперхолестеролемия то няма да доведе до желания ефект, ако се прилага самостоятелно. Препоръчва се примерна диета с 30% мазнини в менюто, 10% сатурирани мастни киселини и намаляване на холестерола до 300 мг/дневно, защото пълната липса на мазнини намалява нивата на холестерола, но може да увеличи хипертриглицеридемията.
Фармакологично лечение
Лекарствата, свързващи жлъчните киселини (холестирамин и колестипол) са нерезорбируеми смоли с четвъртични аминогрупи. Секвестирайки жлъчните киселини в червата, те повлияват ентерохепаталната циркулация и превръщането на холестерол в жлъчни киселини, намаляват съдържанието на холестерол в черния дроб и променят синтезата на LDL-рецепторите чрез намаляването на плазмения LDL холестерол.
Пробуколът е антиоксидант, който намалява окислението на LDL и води до повишен клирънс на LDL от кръвното русло. Водейки до маркантно намаляване на LDL в кръвта, той намалява и концентрацията на HDL. С добър ефект при възрастни пациенти, той не е достатъчно проучен в детската възраст.
Фибрати. Клофибратът е най-използваната фибринова киселина при хиперлипидемия. Действието му е свързано с потискане на секрецията и ускоряване на метаболизма на VLDL с повишаване на HDL холестерола. Страничните ефекти включват миопатия, жлъчни камъни и стомашно-чревни оплаквания.
HMG-CoA редуктазните инхибитори (статини) влияят върху скоростоопределящия ензим в холестероловата биосинтеза и синтеза на LDL рецепторите. Рецепторите разпознават всички апоВ-съдържащи липопротеини и увеличват директно чернодробния клирънс на VLDL и LDL и така намаляват нивата на LDL-холестерола и VLDL триглицеридите в кръвта. Както ловастатин, така и симвастатин намаляват общия и LDL холестерола с 27-45 %, но не променят нивата на HDL. Страничните ефекти са редки и включват стомашно-чревни оплаквания, повишаване на чернодробните ензими, безсъние и миопатия.
Механизмът на действие на никотиновата киселина за намаляване на мазнините не е известен. Независимо от това представлява ефективно лекарство, намаляващо LDL, VLDL и повишаващо HDL, както и потискащо апо В-липопротеините в черния дроб. Страничните ефекти са стомашно-чревни, хиперурикемия и нарушен глюкозен толеранс.
Известен е ефектът на бета-глюканите (Lipibor, Imunobor Kids, Imunobor Biotic, Imunobor Beta Glucan 300) за намаляване нивото на общия холестерол и LDL-фракцията, както и на триглицеридите. Има много клинични проучвания, изучаващи ефекта на бета-глюканите, съдържащи се в овесени трици и мая под формата на хранителна добавка, действащи самостоятелно или в комбинация с диета, бедна на мазнини и физическа активност за намаляване на нивата на холестерола (LDL-фракцията) и триглицеридите при възрастни пациенти и деца с хиперлипидемия (Journal of Nutrition, 2003; Journal of the American Dietary Association, 1990; Hepatology, 1993 et.c.o.). Механизмът на действие е свързан с намаляване резорбцията на холестерол и/или жлъчните киселини в тънките черва и по този начин ефективно понижаване нивата на общия холестерол, LDL, увеличаване на HDL и редуциране на триглицеридите между 6 и 17% според различните проучвания, с добра поносимост и без значими странични ефекти. В България високостандартизирани екстракти на бета глюкан се съдържат в продуктите Imunobor Kids, Imunobor Beta Glucan 300, Imunobor Biotic, Lipibor и др. Високият профил на безопасност на бета глюканите предполага прилагането на тези продукти в общия терапевтичен план на дислипидемиите при нефротичен синдром в детската възраст. Би било добре да се търси монокомпонентен бета глюкан, какъвто е в Imunobor Kids Syrup и Imunobor Beta Glucan 300.
Заключение
Проблемът, свързан с лечението на деца с хиперлипидемия в резултат на нефротичен синдром, остава нерешен. Често хиперлипидемията изчезва с навлизане в ремисия на основното заболяване. Тези пациенти, при които се наблюдава персистиране на липидните промени, трябва да се консултират с диетолог и да се фокусират върху физическата си активност. Всички лекарства, увеличаващи мазнините, трябва да бъдат избягвани. При определени индикации могат да бъдат включени медикаменти, понижаващи гореспоменатите липиди в кръвта според телесното тегло и телесната повърхност на детето.