Брой 9/2023
67-годишен мъж се явява в спешно отделение (ED) с оплакване от неразположение, обрив, затруднено дишане и кашляне на кръв. Той е с диабет тип 2 и анамнеза за хипертония. Съобщава, че симптомите му са започнали преди около 2 месеца, но бързо са ескалирали през последната седмица. Персоналът на спешната помощ го пита дали преди това е търсил лечение за симптомите си и той заявява, че е посетил своя личен лекар, преди да се появи кръв в храчката и му е предписан инхалатор с албутерол за белодробните му симптоми. Посъветван е бил също така да лекува обрива с локални глюкокортикоиди без рецепта. Пациентът е прегледан в спешното отделение и лекарят назначава лабораторни изследвания и рентгенова снимка на гръден кош.
Въз основа на клиничната оценка и първоначалните диагностични изследвания е приет в болницата. Подозирайки, че проявява симптоми на васкулит, е повикан ревматолог за консултация. Дежурният ревматолог преглежда пациента и лабораторните му резултати.
При влизане в болничната стая лекарят забелязва, че пациентът не реагира веднага на присъствието му и изглежда летаргичен. Има повишена сърдечна честота (100 удара в минута) и лека треска (38,05 °С). Въпреки повишения пулс, сърцето му изглежда без особености. Ушите, носът и гърлото му също изглеждат без особености. Няма обективни данни за мускулно-скелетни проблеми и не съобщава за болка при палпиране на корема. Кожата на долните му крайници е покрита с дифузен, пурпурен обрив. При аускултиране на белите дробове се установява наличие на двустранни инспираторни пукания. Рентгеновата снимка, назначена при приемане в ED, показва наличие на двустранни алвеоларни инфилтрати.
Лабораторни резултати
Пълната кръвна картина (CBC) с диференциални резултати показва повишение на белите кръвни клетки и нивата на неутрофилите. Нивата на червените кръвни клетки (2,8 милиона/µL), хемоглобина (8,5 g/dL) и хематокрита (27,7%) са ниски. Тестът за креатинин разкрива значително повишен креатинин (3,6 mg/dL). Тестът за C-реактивен протеин (CRP) също показва изключително повишени нива (21,5 mg/dL).
Въпрос: Кой от симптомите на пациента насочва най-много към васкулит?
- Пурпурен обрив
- Недостиг на въздух
- Кашляне на кръв
- Неразположение
Верен отговор: Пурпурен обрив
Въпреки че присъстват и при васкулит, задухът и кървавата храчка често могат да се обяснят с бактериални или вирусни инфекции, както и с различни сърдечни и белодробни нарушения. Пурпурен обрив при пациент, който няма тромбоцитопения, трябва да служи за предупреждение на лекарите за възможност за васкулит, особено васкулит на малките съдове.
Дискусия
Диференциалната диагноза на системния васкулит на малките съдове е широка и включва свързан с анти-неутрофилно цитоплазмено антитяло (ANCA) васкулит (AAV), криоглобулинемичен васкулит, медикаментозно индуциран васкулит и IgA васкулит измежду другите. Съществуват 3 подтипа AAV: грануломатоза с полиангиит (GPA), еозинофилен GPA (EGPA) и микроскопичен полиангиит (MPA) (Табл. 4). MPA и GPA са по-често срещаните подтипове; въпреки че тези заболявания се проявяват по подобен начин и имат сходни стратегии за започване на лечение, те трябва да се разглеждат като отделни заболявания с различни първопричини и последваща прогресия. За разлика от MPA и GPA, EGPA се характеризира със силно присъствие на еозинофили, а не на неутрофили.
Физическите признаци на AAV варират в зависимост от тези подтипове, но всички причиняват възпаление на кръвоносните съдове, увреждане на ендотела и тъканите. Пациентите изпитват често умора, треска, неразположение, загуба на тегло и субфебрилна температура. В допълнение към тези генерализирани симптоми, клиничните характеристики, специфични за подтиповете, са описани в таблица 4. Някои пациенти с EGPA може да не проявяват ясни симптоми на васкулит, което прави диагностицирането предизвикателство за много лекари.
Табл. 4. Основни клинични характеристики на MPA, GPA и EGPA
Клинични характеристики
MPA
• Бъбречни заболявания: Некротизиращ гломерулонефрит
• Белодробни заболявания: Алвеоларна хеморагия
GPA
• ENT заболявания: Образуване на корички в носа, епистаксис, синузит, назална улцерация, септална перфорация, субглотисна стеноза и загуба на слуха
• Очни заболявания: Еписклерит, гранулом на орбитата, или псевдотумор
• Белодробни заболявания: Нодули и алвеоларна хеморагия
• Бъбречни заболявания: Паучи-имунен полумесечен гломерулонефрит
EGPA
• ENT заболявания: Полипоза и ринит
• Белодробни заболявания: Астма
• Неврологични: Периферна невропатия и мултиплексен мононеврит
• Сърдечносъдови: Миокардит
• Бъбречни заболявания: Некротизиращ гломерулонефрит
Кожна проява се среща в приблизително 23% от случаите и може да даде ранна представа за AAV в някои случаи, което ускорява диагностицирането и започване на лечението. По кожата това възпаление може да се прояви като макулопапулозен или пурпурен подкожен кръвоизлив във всичките 3 подтипа AAV (Фиг. 1). Кожното засягане е свързано също с по-тежко заболяване.
При пациента се проявява пурпурен обрив, както и има данни за белодробно и бъбречно засягане. Тъй като тези симптоми са в съответствие с възможен AAV, лекарят назначава ANCA панел за предварителна диагноза и идентификация на подтипа.
Имуноанализът дава положителен резултат за антитела срещу миелопероксидазата (MPO), а при имунофлуоресценцията се вижда модел на оцветяване с перинуклеарно ANCA (p-ANCA).
Въпрос: Кой подтип AAV се предполага въз основа на резултатите от антиген-специфичния имуноанализ на пациента с имунофлуоресценция?
- Еозинофилна грануломатоза с полиангиит
- Грануломатоза с полиангиит
- Микроскопски полиангиит
Верен отговор: Микроскопски полиангиит
MPO-ANCA се появяват при 55% и 65% от пациенти с MPA, докато това се случва само при 20% до 30% от пациентите с GPA и 30% до 40% от пациентите с EGPA.
Дискусия
Патофизиология. Патогенезата на AAV до голяма степен се определя от наличието на ANCA. Тези антитела активират неутрофилите, които освобождават реактивни кислородни видове (ROS) и причиняват дегранулация на неутрофилите. ROS и вредните гранули причиняват съдово увреждане, което води до симптоматично заболяване.
Тестване. Панелът ANCA с имунофлуоресценция предоставя 2 части от информацията: дали има ANCAs и какъв тип антитела присъстват. Има 2 основни типа ANCA антитела, които са замесени в патогенезата на AAV: MPO-ANCA и PR3-ANCA. Индиректната имунофлуоресценция на неутрофилни слайдове показва цитоплазмен (c-ANCA) модел, ако присъства PR3, и перинуклеарен (p-ANCA) модел, ако присъства MPO. Тъй като чувствителността и специфичността на този тест са ниски, се провежда ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA), за да се потвърди наличието на ANCA.
Сигнификантност на типовете антитела. MPO-ANCAs са по-чести (55%-65% от пациентите) с MPA, докато PR3-ANCAs са по-чести (65%-75%) при GPA. И MPO, и PR3 могат да се появят във всеки от 3-те подтипа. Въпреки важността на ANCA в патогенезата на заболяването, положителните ANCA тестове предполагат, но и не потвърждават наличието на AAV. Всъщност повече от половината от случаите на EGPA са ANCA отрицателни (Табл. 5), докато многобройните диференциални диагнози могат да доведат до положителни ANCA скрининги. Някои лекари предпочитат да категоризират типовете AAV като MPO-AAV или PR3-AAV, вместо MPA и GPA, тъй като класификационната схема, базирана на антитела, се съгласува по-пряко с генетичните фактори и клиничното представяне и следователно със стратегията за лечение.
Табл. 5. Ключови характеристики на 3-те подтипа AAV
Характеристика
GPA
MPA
EGPA
Разпространение, случаи/милион
2.3 до 146.0
9.0 до 94.0
2.0 до 22.3
Типична възраст на поява, години
45 до 65
55 до 75
38 до 54
Консенсусна конференция Chapel Hill Описание
• Некроти-зиращо гранулома-тозно възпаление, обикновено обхващащо горните и долните дихателни пътища
• Некротизи-ращ васкулит, засягащ предимно малки до средни съдове
• Некротизи-ращият гломеруло-нефрит е често срещан
• Некротизиращ васкулит, с малко или без имунни отлагания, засягащ предимно малки съдове
• Може да има некротизиращ артериит, включващ малки и средни артерии
• Некротизиращият гломерулонефрит е много често срещан
• Често се появява белодробен капилярит
• Липсва грануломатозно възпаление
• Богато на еозинофили и некротизиращо грануломатозно възпаление, често включващо дихателните пътища
• Некротизиращ васкулит, засягащ предимно малки до средни съдове
• Свързан с астма и еозинофилия
• Положителното ANCA е по-често при наличие на гломерулонефрит
Честота на ANCA, %
PR3-ANCA положителен: 65 до 75
MPO-ANCA положителен: 20 до 30
ANCA отрицателно: 5
PR3-ANCA положителен: 20 до 30
MPO-ANCA положителен: 55 до 65
ANCA отрицателно:: 5 до 10
PR3-ANCA положителен: < 5
MPO-ANCA положителен: 30 до 40
ANCA отрицателно: 55 до 65
Ключова вродена имунна клетка
Неутрофил
Неутрофил
Еозинофил
След получаване на лабораторните резултати от ANCA лекарят се среща с пациента, за да го информира, че подозира AAV – рядко и потенциално сериозно автоимунно заболяване. 2-годишната преживяемост е висока за пациентите, които получават навременна медицинска помощ и много случаи преминават в ремисия. Лекарят обаче отбелязва, че AAV често е заболяване, което продължава цял живот и ще се нуждае от продължително лечение. Казва му също, че са необходими допълнителни изследвания преди започване на лечението.
Въпрос: От следните възможности за избор, коя диференциална диагноза трябва да се изключи преди започване на имуносупресивна терапия за AAV, за да се предотвратят животозастрашаващи последствия?
- Инфекциозен ендокардит
- Метастатичен рак на белия дроб
- Лупус
- Лекарствено-индуциран васкулит
Верен отговор: Инфекциозен ендокардит
Инфекциозният ендокардит може да причини ANCA-положителен тест. Лечението с имуносупресори може да е със сериозни последствия, ако пациентът има инфекциозен ендокардит или други инфекции, които могат да причинят положителен ANCA тест.
Дискусия
Различни други състояния могат да причинят положителен ANCA тест или да се проявят подобно на AAV (Табл.6). ANCA-положителни панели и симптоми, имитиращи AAV, са регистрирани при пациенти с инфекциозен ендокардит. Хронична инфекция, особено бактериален ендокардит, рак и други автоимунни заболявания, трябва да се изключат възможно най-скоро, за да се ускори започването на лечението.
Бързината на диагностициране и индуциране на имуносупресивна терапия може значително да повлияе на резултатите на пациентите и дългосрочната преживяемост, особено когато е очевидно засягането на бъбреците. Немедицински фактори като назална употреба на наркотици за развлечение могат да причинят синоназални лезии, които наподобяват тези, наблюдавани при GPA. Обратно, пациенти с AAV също могат да имат ANCA-отрицателно заболяване, особено пациенти с ограничени GPA и EGPA. Често е необходимо допълнително изследване за потвърждаване на диагнозата AAV: ANCA-отрицателни пациенти с клиничен тест за заболяване може да бъдат пренебрегнати без допълнителни диагностични критерии.
С помощта на наличните лабораторни резултати лекарят е в състояние да постави предварителна диагноза на пациента с MPA. Може да изчака да го информира за окончателната диагноза докато васкулита не се потвърди чрез биопсия.
Според насоките на Американския колеж по ревматология (ACR) пациентът започва с импулсен метилпреднизолон за 3 дни, последван от високи перорални дози глюкокортикоиди.
Въпрос: За да допълни информацията от физикалния преглед и ANCA панела, каква биопсия би назначил лекарят, за да потвърди диагнозата AAV?
- Бъбречна биопсия
- Интестинална биопсия
- Чернодробна биопсия
Верен отговор: Бъбречна биопсия
Бъбречната биопсия ще разкрие наличие или отсъствие на Паучи-имунен некротизиращ гломерулонефрит, което би било в съответствие с AAV.
Дискусия
Тъй като на пациента са направени кожна и бъбречна биопсии, както и набор от други изследвания, диференциалните диагнози могат да бъдат изключени и са налични допълнителни диагностични критерии за определяне подтипа на AAV.
Както при MPA, така и при GPA често се засягат бъбреците. (Фиг. 3). MPA може също да се разграничи от GPA по липсата на грануломатозно възпаление. Хистологията предоставя друга възможност за разграничаване на AAV от лупус, който има отличителни имуноглобулинови отлагания, които не се наблюдават при васкулит.
В конкретния случай от кръвните изследвания на пациента няма доказателства за еозинофилия, което изключва EGPA като диагноза.
Лекарят назначава бъбречна биопсия и изследване на урината и ги представя на нефролог за консултация. Анализът на урината показва микроскопично количество кръв и данни за нередовна бъбречна функция. Бъбречната биопсия дава данни за Паучи-имунен некротизиращ гломерулонефрит. С наличието на бъбречно и белодробно засягане, както и наличието на MPO-ANCA, пациентът отговаря на критериите за класификация на ACR за 2022 г.
Пациентът бива информиран за диагнозата и му се обяснява, че MPA е сериозен и потенциално фатален. Възможно е дълготрайно увреждане на органите, особено на бъбреците. Лекарският екип обаче прави всичко възможно, за да контролира болестта му. Пациентът е разстроен от новината, но благодари на лекаря за директността относно прогнозата.
Тъй като той е със захарен диабет тип 2, лекарят иска да намали дозата глюкокортикоиди възможно най-скоро, за да избегне хипергликемия и да намали възможността за страничен ефект от имуносупресия.
Въпрос: Според най-новите данни от клинични изпитвания, кои агенти трябва да се добавят към съществуващия режим на лечение с глюкокортикоиди, за да се индуцира ремисия на MPA, улесни намаляването на глюкокортикоидите и минимизира общата глюкокортикоидна токсичност?
- Авакопан + ритуксимаб
- Азатиоприн + микофенолат мофетил
- Циклофосфамид + ритуксимаб
- Плазмен обмен + ритуксимаб
Верен отговор: Авакопан + ритуксимаб
Комбинацията от ритуксимаб и глюкокортикоиди е препоръчителният режим на лечение за активен тежък MPA или GPA, съгласно насоките на ACR за 2021 г. Скорошни данни от проучването ADVOCATE показват, че авакопан може да се използва при някои пациенти за намаляване излагането на глюкокортикоиди и ограничаване на глюкокортикоидната токсичност.
Дискусия
Препоръчваното индукционно лечение за активен тежък MPA или GPA се състои от глюкокортикоиди и ритуксимаб или циклофосфамид. Настоящият алгоритъм за лечение на ACR изисква лечение с намалена доза глюкокортикоид пред стандартната доза, при възможност, и преференциална употреба на ритуксимаб пред циклофосфамид.
FDA е одобрила C5a рецепторния инхибитор авакопан през 2021 г. като допълнително лечение за възрастни пациенти с тежък активен AAV (GPA и MPA) в комбинация със стандартна терапия, включително глюкокортикоиди. Авакопан не премахва нуждата от глюкокортикоиди.
В проучването ADVOCATE, лечението с авакопан не е по-неефективно от редуциращия се орален преднизонов режим за постигане на ремисия в седмица 26 и превъзхожда редуциращото се лечение с преднизон в седмица 52 (Фиг. 5). Групата на авакопан също показва по-ниска честота на глюкокортикоидна токсичност и 33% по-ниска честота на сериозни нежелани събития в сравнение с групата на преднизон. Японско клинично изпитване възпроизвежда проучването и показва подобни резултати.
Събития с рецидив: Авакопан: 16/158 (10.1%) пациенти; преднизон: 33/157 (21.0%) пациенти
Лекарят и екипът му решават да започне приложение на индукционна терапия на пациента с авакопан и ритуксимаб заедно с глюкокортикоидното лечение. Преди да започване с авакопан той преглежда отново лабораторните резултати на пациента, за да се увери, че той е подходящ за това лечение.
Въпрос: Какви сериозни нежелани ефекти могат да се свържат с лечението с авакопан?
- Тромбоемболизъм
- Чернодробно увреждане
- Реактивиране на хепатит А
- Остър хипертоничен епизод
Верен отговор: Чернодробно увреждане
Чернодробните панелни тестове са от съществено значение за оценка на пациентите за наличие на чернодробно заболяване преди лечението с авакопан. Авакопан не трябва да се използва при пациенти с цироза, неконтролиран хепатит B, нелекуван хепатит C, неконтролиран автоимунен хепатит и други състояния, които засягат чернодробната функция поради риск от чернодробно увреждане.
Дискусия
Като цяло групата на авакопан е с по-ниска честота на нежелани събития, включително по-ниска честота на глюкокортикоидна токсичност и инфекция. Сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 37,3% от пациентите в групата на авакопан и 39% от тези в групата на преднизон. И в двете групи най-честата нежелана реакция е влошаващ се васкулит.
Въпреки това, някои нежелани реакции са по-чести при пациенти в групата на авакопан: 5,4% от пациентите са имали нежелани чернодробни събития, в сравнение само с 3,7% от тези в групата на преднизон. Реактивирането на хепатит B е документирано при лечение с авакопан, а 1 пациент е имал реактивиране на хепатит C след лечение и след това оттегляне на изследваното лекарство по време на фаза 3 клинично изпитване. Тъй като реактивирането на хепатит B може да доведе до чернодробна недостатъчност или фатален хепатит, пациентите трябва да бъдат изследвани за латентни хепатитни вируси преди лечението. За тези с данни за предишна инфекция може да е подходяща антивирусна терапия и консултация със специалист.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пациентът продължава да се наблюдава за ефикасност на лечението и странични ефекти. Въпреки че изпитва преходно гадене и диария от лекарствата, общото му състояние се подобрява. Той остава в отделението за интензивно лечение още 3 дни, преди да бъде преместен на медицински/хирургичен етаж за наблюдение и е изписан 1 седмица по-късно с план за завършване на първоначалния курс на ритуксимаб и продължаване на авакопан. Казва му се да се консултира с ревматолог и нефролог за продължаване на грижите.
На 30-я ден след въвеждането на лечението той вече не показва клинично очевидно заболяване, въпреки че бъбречната му функция не се е възстановила напълно. Ревматологът ще наблюдава клиничния му статус и лабораторните му изследвания и ще следи за доказателства за други симптоми на рецидив. Тъй като пациентът е с увредени бъбреци от некротизиращия гломерулонефрит, нефрологът ще наблюдава бъбречната му функция и ще прецени необходимостта от нейното по-нататъшно поддържане и възможността за прогресиране до краен стадий на бъбречно заболяване. Ще има нужда също така и от редовна оценка на чернодробната функция за проследяване на поносимостта му към авакопан.
