Приложение на последна информация при взимане на решения за лечение на желязодефицитна анемия

Пациент на 67 години с диабет тип 1 е лекуван понастоящем с инсулин гларжин веднъж дневно. Преди 6 месеца му е поставена диагноза хронично бъбречно заболяване (CKD) стадий 3, но при последния преглед нивото му на гломерулна филтрация (eGFR) се е понижило от 40 mL/min/1.73 m2 до 27 mL/min/1.73 m2. Освен инсулин, пациентът приема също орално лизиноприл 40 mg дневно. Понастоящем кръвното му налягане е 138/88 mm Hg. Пациентът се безпокои за появило се наскоро безсъние. Отбелязва също, че способността му за концентрация е намалена, че чувства умора и крампи в мускулите. Прочел е в интернет, че тези симптоми могат да се дължат на анемия.

Въпрос:
Коя от следните стойности бихте използвали в подкрепа на диагнозата анемия за този пациент?

• Хемоглобин < 12.0 g/dL
• Хемоглобин < 13.0 g/dL
• Хематокрит < 40%
• Хемтокрит < 40% и хемоглобин < 13.0 g/dL

Верен отговор: Хемоглобин < 13.0 g/dL

Анемията е често срещана сред пациенти с CDK, особено сред пациенти с диабет. Анемията се характеризира с понижение на червените кръвни клетки и концентрацията на хемоглобин, което се изразява в понижен капацитет на пренасяне и доставяне на кислород до тъканите и органите. Симптоми като умора, задух, безсъние, главоболие и намалена острота на мисълта са чести (но не специфични) за анемията. Лимитните стойностите на хемоглобина варират за различните популации. Предлагат се няколко нормални диапазона за анемия, вкл. от 13.0 до 14.2 g/dL за мъже и 11.6 до 12.3 g/dL за жени. Световната Здравна Организация (WHO) дефинира анемията като концентрация на хемоглобин < 12 g/dL за жени и < 13 g/dL за мъже. Тази полово специфична дефиниция е възприета в насоките за клинична практика за анемия при CDK, развита от Бъбречно заболяване: Подобряване на Глобалните Резултати (KDIGO). Нивата на хематокрит са използвани също в клиничните проучвания за оценка на анемията; обаче, чрез хемоглобина се измерва по-пряко еритропоезата. KDIGO насоките за клинична практика препоръчват концентрацията на хемоглобина да се измерва годишно при пациенти без анемия със стадий 3 CDK, поне 2 пъти годишно за пациенти с недиализозависимо (NDD) CKD, и поне на 3 месеца при пациенти със стадий 5 CDK, които са на хемодиализа или перитонеална диализа. Анемията е често усложнение на съответния еритропоетинов дефицит, който се развива рано в хода на CDK. В проучване от 2004 г. с 5222 пациенти с CDK (със серумен креатинин съответно при жени и мъже < 1.5 mg/dL и < 2.0 mg/dL), анемията е преобладавала в 47.7%, докато голямо епидемиологично проучване е изчислило, че 800,000 възрастни американци са с анемия (определена в този пример като хемоглобин < 11 g/dL), свързана с CDK. Други проучвания, използващи данни от Националното проучване за изследване на здравето и храненето (NHANES) показват, че тежестта на анемията, измерена чрез хемоглобина или чрез нивата на хематокрит, се повишава и влошава прогресивно със стадиите на CDK.

Разпространението на анемията е особено високо при пациенти с CDK и диабет. Проучване на Националната бъречна фондация с 5380 пациенти с CDK е установило, че анемия са имали 22.2% от пациентите със стадий 3 CDK и диабет, като този процент е бил 52.4% при пациенти със стадий 4 CDK и диабет. Анемията при CDK е свързана с редица лоши резултати, вкл. понижено качество на живот, повишен брой сърдечно-съдови заболявания, хоспитализации, когнитивно увреждане и смъртност. Нелекуваната умерена до тежка анемия при пациенти с CDK се е свързвала с лявовентрикуларна хипертрофия, застойна сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето. Пациенти с диабет и CDK могат също да бъдат по-уязвими на ефектите от анемията, поради съществуващо преди хипоксично-индуцирано увреждане на органите.

Въпрос:
Коя е най-вероятната причина за анемия при пациенти с диабет и CDK?

• Хранителен дефицит
• Железен дефицит
• Възпаление
• Миелодисплатичен синдром

Верен отговор: Железен дефицит

Железният дефицит е широко разпространен при пациенти с диабет и CDK. Други, не толкова чести механизми, могат да допринесат за развитие на анемия при пациенти с диабет и CDK, вкл. дефицити на фолат и витамин B12, или възпаление.
Анемията при CDK е обикновено нормоцитна, хипопролиферативна и е причинена от нарушена хомеостаза и свързания еритропоетинов дефицит. Нивата на еритропоиетин в серума са обикновено по-ниски при пациенти с диабет, отколкото при пациенти без диабет сред повечето етиологични групи анемия. Железният дефицит е широко разпространен при пациенти със стадий 2 до 5 на CDK и е честа причина за анемия при тази популация. Анализ на данни от NHANES за периода 1988 – 2004 г. показва ниски показатели в приблизително 58% от мъжете и 71% от жените, докато проучвания, използващи костно-мозъчни биопсии, а така също и показатели за желязо, са изчислили, че железният дефицит е разпространен между 48% и 98% при пациенти с NDD CKD. Въпреки че железният дефицит при диализозависими пациенти с CKD често се дължи на кръвозагуба от скрито гастроинтестинално кървене и понижена резорбция на желязо, при пациенти с NDD CKD железният дефицит може да бъде свързан с нисък прием на желязо или чести кръвотечения.

Други причини за анемия при CKD включват дефицит на фолиева киселина или витамин B12 или злокачествени хематологични заболявания и костно-мозъчни нарушения, за които се предполага от абнормните проби на левкоцити и тромбоцити. (Табл. 1). Възпалението е също често срещано при пациенти с CKD и диабет, понижавайки отговора на костния мозък към еритропоетин.

Табл. 1. Чести причини за анемия при CKD

• Относителен дефицит на еритропоетин
• Железен дефицит
• Кръвозагуба
• Намалена продължителност на живот на еритроцитите
• Възпаление
• Инфеция
• Скрито хематологично заболяване
• Хиперпаратироидизъм (пациенти на диализа)
• Хемолиза
• Хранителен дефицит

При открита анемията на пациент с CKD, по-нататъшната оценка трябва да бъде насочена към нейната скрита причина и трябва да се идентифицират признаците на понижено производство на еритроцити, хемолиза, секвестрация, кървене и дефицити. (Табл. 2)

Табл. 2. Параметри за оценка при пациенти с CKD

• Пълна кръвна картина
• Показатели за червени клетки
• Среден корпускулярен хемоглобин [MCH]
• Среден корпускулярен обем [MCV]
• Средна корпускулярна концентрация на хемоглобин [MCHC]
• Диференциално броене на бели кръвни клетки
• Броене на тромбоцити
• Абсолютно броене на ретикулоцити (за оценка отговора на костния мозък)
• Концентрации на витамин B12 и фолат в серума
• Показатели на желязо
• Серумно желязо
• Серумен феритин
• Насищане на трансферин (TSAT)
• Общ желязо-свързващ капацитет (TIBC)

Въпрос:
Кой от следните резултати предполага желязодефицитна анемия?

• Серумен феритин 100 ng/dL и общ желязо-свързващ капацитет (TIBC) 350 μg/dL
• Серумен феритин < 30 ng/dL и насищане на трансферин (TSAT) < 20%
• Серумен феритин < 100 ng/dL или or (TSAT) < 15%
• Серумен феритин < 30 ng/dL или (TSAT) < 15%

Верен отговор: Серумен феритин < 30 ng/dL и насищане на трансферин (TSAT) < 20%

В САЩ най-често използваните тестове за изследване на желязото включват изследване на серумния феритин за оценка на нивото желязо, общия желязо-свързващ капацитет (TIBC) и насищането на трансферина (TSAT), за оценка на наличното за еритропоезата желязо. Стойности на серумния феритинин < 100 ng/dL и TSAT < 20% представляват идеалните нива на желязо при индивиди с CKD и краен стадий на бъбречно заболяване, които са лекувани с еритропоиетин /ЕРО/. Сумарните стойности за абсолютен железен дефицит при индивиди, вкл. при такива с нормална бъбречна функция, обикновено са много по-ниски (напр. феритин < 30 ng/dL, TSAT , 20%).
Златният стандарт за изследване на железен дефицит е измерване на количеството костен мозък; обаче, инвазивността на това изследване го прави непрактично в амбулаторни условия. В САЩ най-честите изследвания за желязо включват серумно желязо, феритин, TIBC, и TSAT.
(Табл. 3).

Табл. 3 Измервания за ниво на желязото при възрастни

	Абсолютен железен дефицит	Функционален железен дефицит
Желязо (µg/dL)	Понижен	Нисък до нормален
TSAT (%)	Понижен (<20%)	Понижен (<20%)
Феритин (ng/mL)	Понижен (<30 ng/mL)	Нормално висок (≥100 ng/mL)
MCV (fl)	Понижен	Нормален
MCHC (pg)	Понижен	Нормален
sTFR (mg/L)	Повишен	Повишен
Ретикулоцитен Hb (pg)	Понижен	Понижен
Хепсидин	Понижен	Повишен

Hb = хемоглобин; MCHC = средна корпускулярна концентрация на хемоглобин; MCV = среден корпускулярен обем; sTFR = разтворим трансферинов рецептор; TSAT = насищане на трансферин.

Серумното желязо представлява свързаното с трансферина желязо, което е свободно за включване в хемоглобина на зреещите еритроцити в костния мозък, докато TIBC е функционално измерване на нивото на трансферин в циркулацията. Феритин е желязосвързващ протеин, отговорен за вътреклетъчното натрупване на желязо, което тясно корелира с количеството желязо в тъканите, а TSAT е маркер за циркулиращото желязо, налично за еритропоиеза, който отразява количеството натрупано желязо или желязото, което е потенциално налично за развитието на еритронната система. Сатурацията на трансферин се изчислява като процент желязо в TIBC (серумно желязо/общ желязосвързващ капацитет x 100). При хора без CKD, серумен феритин < 30 ng/mL или TSAT < 15% се считат индикативни за железен дефицит; обаче, праговете, при които нивата на желязо се считат за дефицитни при пациенти с CKD са по-неясни.

Важно е да се прави разлика между функционална или абсолютна желязодефицитна анемия. (Табл. 3).

Абсолютната желязодефицитна анемия се характеризира с ниски и достатъчно тежки за понижаване на еритропоезата нива на желязо в организма. Въпреки че абсолютната желязодефицитна анемия може да се асоциира и с микроцитоза, хипохромия и повишен брой и разпределение на червените кръвни клетки, при до 40% от желязодефицитната анемия има нормален MCV. Още повече, изследваните нива на желязо в метаболизма не корелират добре с нивата на желязо в костния мозък, няма такава пряка корелация и между нивата на хемоглобина и желязото. Като реагент на острата фаза, нивата на феритин са обект на биологична вариабилност и в присъствието на възпалителни, хепатични или злокачествени състояния, тези нива в действителност могат да бъдат нормални. Наистина, нива на феритин в серума до 100 ng/mL не изключват непременно възможността за железен дефицит.

Функционален железен дефицит настъпва когато нивата на желязо са задоволителни или повишени, но освобождаването и доставянето на желязо са недостатъчни за подпомагане на еритропоиезата. При пациенти с CKD функционалната желязодефицитна анемия (IDA) се проявява чрез високи нива на феритин, ниски нива на желязо и ниски или нормални нива на TSAT. Концентрациите на феритин са често повишени (< 100 ng/mL) когато има възпаление, независимо от железния статус, докато концентрациите на TSAT се понижават (< 20%). При пациенти с CKD често има възпаление (свързано с уремия, инфекции или други съпътстващи заболявания), а високите нива на феритин също се свързват с хипертироидизъм, чернодробно заболяване, злокачествено заболяване, инфекция или автоимунно заболяване.
Възпалението и нарушеният бъбречен клирънс също стимулират синтезата на хепсидин от черния дроб, което инхибира гастроинтестинална резорбция на желязо и понижава мобилизацията на натрупаното желязо от ретикуло-ендотелната система. Ефектите на хепсидин могат да причинят железен дефицит, да понижат наличието на желязо за еритропоезата и да причинят резистентност към ендогенния и екзогенния еритропоиетин. Тази хепсидин-медиирана желязна рестрикция допринася за анемията при CKD.

Несъгласувани стойности на TSAT и феритин могат да се открият у много пациенти с CKD; следователно, диагнозата железен дефицит и последващото лечение изискват да се вземат предвид широк диапазон фактори, вкл. симптомите на пациента, съпътстващи заболявания, анамнеза за желязна терапия, изключване на кръвозагуба и наличие на възпаление. Други изследвания (Табл. 1) могат да предоставят по-точна оценка за железния статус, вкл. съдържанието на ретикулоцитния хемоглобин (CHr), процента на хипохромните червени кръвни клетки (PHRC), и разтворимия трансферинов рецептор (sTFR). CHr предоставя бързо снемане на железния статус в даден момент, който открива и измерва ретикулоцитите в циркулиращата кръв, докато PHRC анализите измерват по-скоро абсолютната концентрация на Hb в еритроцитите, отколкото съдържанието на Hb, а така също и размера на червените кръвни клетки, а sTFR измерва нивата на трансфериновия рецептор върху еритробластите. Хепсидин също се явява ценен биомаркер за железния статус. Повишените нива на хепсидин понижават резорбцията на желязо и освобождаването на натрупванията на желязо в хепатоцитите и макрофагите. Обаче, изследванията за хепсидин не са още рутинно налични за клинична употреба в САЩ.

Когато пациентът се явява на проследяваща визита, лекарят му съобщава диагнозата анемия и преглежда резултатите му от изследването на кръвта. Успокоява го отново, че кръвните му проби ще предоставят също информация за основната причина за анемията.

Резултатите на пациента са следните: Hb = 9.8 g/dL MCV = 79 fL MCHC = 29 g/dL Хематокрит = 30.4% Абсолютно броене на ретикулоцити = 0.3% WBC = 10,500/µL Тромбоцити броене = 350 Витамин B12 = 780 ng/mL Фолат = 18 ng/mL Желязо в серума = 54 μg/dL TIBC = 532 μg/dL Феритин = 88 ng/dL TSAT = 10% Скрита кръв във фекалиите = отрицателна WBC = бели кръвни клетки;

Въпрос:
Коя от следните стъпки ще препоръчате като начален подход на лечение?

• Повторно мониториране нивата на феритин след 1 месец
• Започване на лечение с еритропоиеза-стимулиращ агент
• Дискутиране възможността за интравенозна (IV) терапия с желязо
• Препоръчване курс орална терапия с желязо

Верен отговор: Препоръчване курс орална терапия с желязо

Целта на ефективното лечение при желязодефицитна анемия е повишаване нивото на Hb и достигане на достатъчно ниво на желязо за еритропоиезата и други функции, зависещи от желязото.

Въпреки че стимулацията на еритропоиетин е крайъгълният камък за лечение на анемия при CKD чрез еритропоиеза-стимулиращи агенти (ESAs), лечението с ESA трябва да се прекрати докато железния статус бъде напълно оценен и лечението на железния дефицит се осъществи чрез орално или IV администриране.

Въпреки че интравенозното приложение на желязо е добре установена модалност на лечение при пациенти на диализа с CKD, този подход е по-слабо проучен при популацията с (NDD) CKD. В мета анализ от рандомизирани проучвания се съобщава за малка полза от IV приложение на желязо в сравнение с орално приложение на желязо при пациенти със стадий 3 до 5 CKD, които не са на диализа. Средният хемоглобин, повишен от интравенозно приложение на желязо, е бил 0.31 g/dL (95% CI: 0.09, 0.53). По-скорошен систематичен обзор и мета анализ на 24 проучвания, сравняващи ефикасността и безопасността на интравенозното срещу оралното приложение на желязо при пациенти с CKD, които не са на диализа, са съобщили превъзходството на интравенозното приложение на желязо върху отговора на хемоглобина, сравнено с оралното приложение. Повече пациенти с CKD със стадий 5 са постигнали повишение на Hb нивото < 1 g/dL (съотношение на риска [RR], 2.14 [95% CI: 1.68, 2.72; нужен брой за лечение, 3 [95% CI: 2, 4]), и при пациенти с CKD със стадий 3 до 5, лекувани интравенозно с желязо е било по-вероятно да достигнат отговор на нивото на хемоглобина < 1 g/dL (RR, 1.62; 95% CI: 1.41, 1.88).

Въпреки че някои доставчици на здравни грижи в инфузионни центрове могат да препоръчат IV приложение на желязо като ефективна стратегия за бързо попълване на железните запаси, данните за безопасност от дългосрочни клинични проучвания, сравняващи добавянето на желязо по интравенозен и орален път при популация с (NDD) CKD показват, че IV приложеното желязо е причина за алергични реакции, инфекциозни и сърдечно-съдови усложнения и нефротоксичност. Например, REVOKE е сравнявало приложена IV желязна захароза (200 mg на всеки две седмици, общо 1 g) с орално приложен железен сулфат (325 mg три пъти дневно за 8 седмици) при пациенти с (NDD) CKD и умерена до тежка анемия. Въпреки че се е съобщавало за подобни ползи в двете групи, групата с IV приложено желязо се е оказала по-податлива на инфекции и сърдечно-съдови нежелани събития. Резултатът е бил ранно приключване на това проучване. Обратното, проучване, сравняващо IV приложение на желязна карбоксималтоза с орален железен сулфат при същата популация, е съобщило за по-голяма ефикасност при IV приложението на желязо за достигане на концентрации на Hb, без да има същото повишение на броя на сериозни нежелани събития, както се съобщава при проучването REVOKE.

Обаче, с течение на времето повтарящите се IV инфузии на желязо могат да изложат на риск венозната анатомия и достъпност и да намалят бъдещ васкуларен достъп, и пациентите с CKD, които може да се нуждаят от артериовенозна фистула в даден момент в бъдеще, може да се съгласят с неохота на IV линия в тяхната предиализа.

Няколко орални препарата, съдържащи желязо с бионаличност са показали, че повишават Hb, феритин и TSAT при пациенти с (NDD) CKD (Табл. 4). Оралното приложение на желязо е по-евтино, отколкото интравенозното и може да се прилага от пациентите в домашни условия срещу приложението в инфузионен център. Оралното приложение на желязо се свързва с редица нежелани събития като черни изпражнения, абдоминален дискомфорт, гадене, повръщане и диария. Нежеланите събития от терапиите с желязо могат да бъдат инвалидизиращи; следователно, жизнено важно е да се избере лечение, което да е съобразено с качеството на живот на пациента, физическото функциониране, болката, общото и емоционално здраве.

Табл. 4 Орално приложение на желязо при пациенти с (NDD) CKD

Лечение	Продължителност на лечението	Чести нежелани събития
Железен сулфат	6-52 седмици	Обезцветяване на изпражнения, диария, запек, гадене
Железен фумарат	21 дни	Запек, диария
Железен цитрат	12 седмици	Диария, запек, абдоминален дискомфорт
Хем желязо	6 месеца	Запек, абдоминални крампи, подуване на корема, диария
Липозомно желязо	3 месеца

За да се избегне или забави ESA лечението при пациенти с (NDD) CKD насоките за клинична практика KDIGO препоръчват да се започне с прилагане на желязо по IV или орален път при пациенти с (NDD) CKD, за да се повиши нивото на Hb когато TSAT е ≤30%, а феритинът е ≤500 ng/mL Понастоящем тези насоки не дават препоръки, относно предпочитания начин за приложение на желязо при пациенти с (NDD) CKD, но съветват клиницистите да изберат начин на приложение на желязо, базиран на „тежестта на железния дефицит, наличност на венозен достъп, отговор на предишна орална или IV терапия с желязо, комплайънс на пациента и цена.“ След лечение от 1 до 3 месеца, ако орално приетото желязо е неефективно при последователни пациенти, клиницистите трябва да обмислят IV приложение на желязо във възможно най-ниската доза за насищане с желязо.

В конкретния случай пациентът не е склонен да приеме IV приложение на желязо. Няма време да посещава инфузионен център и е обезпокоен относно нуждата от венозно приложение. За него оралното приложение на желязо е препдочитано. Лекарят започва лечение с железен сулфат 325 mg орално 3 пъти дневно. При проследяващата визита след 1 месец не се установява повишение на нивата му на хемоглобин; серумният феритин се е повишил до 122 ng/dL; TSAT е 20%. Пациентът казва на лекаря, че е развил запек и е спрял взимането на лекарството.

Въпрос:
Каква алтернативна терапия бихте препоръчали сега?

• Еритропоеза-стимулиращ агент
• IV приложение на желязна карбоксималтоза
• Железен фумарат
• Железен цитрат

Верен отговор: Железен цитрат

Тъй като публикация на Насоките KDIGO препоръчват започване или с IV или с орално приложение на желязо при пациенти с (NDD) CKD за повишаване нивото на Hb, FDA е одобрила железния цитрат като първи избор за лечение за желязодефицитна анемия при възрастни с (NDD) CKD.

Понастоящем железният цитрат е показан за контрол на хиперфосфатемия. Той запълва запасите от желязо, повишава нивата на хемоглобин, понижава серумния фосфат при пациенти с ESRD, които са на хемодиализа, а също така при пациенти с (NDD) CKD. Две рандомизирани клинични проучвания са показали последователни ползи от железния цитрат върху стойностите на желязото и този агент е одобрен през 2017 г. за лечение на желязо-дефицитна анемия при възрастни с (NDD) CKD. Дванадесетседмично проучване е оценило на случаен принцип 149 пациенти с eGFR < 60 mL/min/1.73m2,желязо-дефицитна анемия (Hb, 9.0-12.0 g/dL; TSAT ≤30%; серумен феритин ≤300 ng/mL) и нива на серумен фосфат ≥4.0 to 6.0 mg/dL) за лечение с железен цитрат (начална доза 1g/дневно до 12 таблетки дневно) или плацебо. Средният TSAT се е повишил от 22% +/-7% (стандартно отклонение [SD]) до 32% +/-14% при пациенти, лекувани с железен цитрат (n=75) в сравнение с плацебо, повишили са се също нивата на хемоглобин от 10.5+/-0.8 до 11.0 +/-1.0 g/dL (P < .001) срещу плацебо. Наблюдаваното повишение на нивата на хемоглобин от 0.5 g/dL в продължение на 12 седмици е било по-високо при железния цитрат, отколкото в проучвания с железен сулфат (0.25 g/dL) или железен фумарат (0.1 g/dL). Железният цитрат се е понесъл добре, с подобни нежелани събития между двете лекувани рамена. Те са включвали обезцветени изпражнения, диария и запек. Последващо 24-седмично плацебо-контролирано фаза 3 проучване е приложило на случаен принцип железен цитрат или плацебо на пациенти със стадий 3 до 5 (NDD) CKD (n=232). Лечението с железен цитрат е било свързано с клинично изразено повишение на нивата на хемоглобин от < 1 g/dL за 52% пациентите, в сравнение с плацебо (19%).

Няма доказателство, че железният цитрат като цяло се понася по-добре, отколкото железния сулфат. Обаче, индивидуалните отговори на пациентите варират към орално приложение на железни агенти и ако пациентите развият нежелани събития в отговор на един агент, може да се опита с алтернативен такъв.

Заключение

Въпреки че оптималните стратегии на лечение на желязодефицитна анемия при пациенти с напреднало (NDD) CKD са неясни, за този пациент се е оказал ефективен курс от орално приложен железен цитрат. Лечението е запълнило запасите от желязо и е коригирало частично неговата анемия 2 седмици след започването му. При следващата визита той съобщава, че спи добре и крампите в мускулите му са отшумели.