Брой 10/2018
Доц. д-р В. Юрукова, д.м.
Клиничен център по белодробни болести, МБАЛББ ”Света София”, София
Медицински Университет – София
Резюме
Развитието на кортикостероиди-резистентна и кортикостероиди-нечувствителна бронхиална астма се дължи на много фактори и изясняването на патогенезата на тези форми може да идентифицира нови терапевтични цели.
Потенциалните механизми, довели до КСР, включват оксидативен стрес, променен имунен отговор, нарушена автофагия, усилена ангиогенеза, промени в бронхиалната гладката мускулатура и респираторни инфекции.
Лечението на тежка кортикостероиди-резистентна и кортикостероиди-нечувствителна бронхиална астма е сериозен терапевтичен проблем. Прилагането на нови технологии дава възможност да се разшири познанието и да се разкрият механизмите, които стоят в основата на патогенезата на стероидната резистентност и да се определят нови цели и терапевтични стратегии за персонализирано лечение на бронхиална астма.
Тежката астма (ТА) засяга от 3% до 10% от пациентите с бронхиална астма (БА), но преките разходи са 60% от всички разходи за заболяването.
ТА е астма, която изисква медикация Стъпка 4-5 по GINA, за да не стане „неконтролирана“ или астма, която остава неконтролирана, въпреки това лечение (1).
Кортикостероиди-резистентна астма (КСР) се дефинира като такава при неспособност да се постигне по-голямо от 15% подобрение на FEV1 след седем дневен курс с 20 mg Prednison или еквивалентен кортикостероид (КС) (2).
Потенциалните фактори, довели до КСР, включват оксидативен стрес, променени имунни отговори, нарушена автофагия, повишена ангиогенеза, промени в гладката мускулатура и респираторни инфекции.
Респираторните инфекции могат да доведат до повишено неутрофилно възпаление. Неутрофилите способстват за повишаване на бронхиалната хиперреактивност, хиперплазия на гоплетовите клетки, промени в бронхиалните гладко-мускулни клетки и повишена ангиогенеза. Нараства клетъчният брой на Th1 и Th17, намалява автофагията. Повишените нива на глюкокортикоидните рецептори могат да инхибират GRα, реактивните кислородни радикали намаляват нивата на хистон деацетилаза и водят до влошена кортикостеродна активност.
1. Повишен оксидативен стрес и митохондриална дисфункция
Оксидативният стрес, предизвикан от свободните радикали, които индуцират реактивни кислородни видове (ROS), е силно асоцииран с възпалителните реакции в дихателните пътища при БА (4). Митохондриална дисфункция е наблюдавана експериментално при човешки и миши астматични бронхиални епителни клетки и може също да допринесе за производството на ROS. Повишената продукция на ROS в митохондриален респираторен комплекс III и лечение с митохондриален антиоксидант (mitoTEMPO) неутрализира митохондриални ROS. При индуциране с овалбумин на алергично заболяване на дихателни пътища е наблюдавана митохондриална дисфункция при намалена експресия на цитохром С оксидаза и комплекс I, и възстановяване на функцията с анти-IL-4, но не и с анти-IFN-γ моноклонални антитела.
ROS има потискащ ефект върху ефикасността на стероидите, вероятно като се понижава функционалността на HDAC-2 активност и намаляват противовъзпалителните ефекти, които се наблюдават при GR сигнали. Прилагането на антиоксиданти повлиява оксидативния стрес и е възможно да повиши ефикасността на кортикостероидите.
2. Променен имунен отговор
Абсолютна резистентност се наблюдава рядко, дори при ТА.(4) .
1. Еозинофилно възпаление, неотговарящо на стероиди
а. Лимфоцитен процес, неотговарящ на стероиди – променено свързване в. Транскрипторен фактор, повишен глюкокортикоиден рецептор β, понижена хистон деацетилация
с. Изолиран еозинофилен процес, неотговарящ на стероиди- хипереозинофилен синдром, аспирин-чувствителна астма
2. Различен тип на възпаление
a. Доминиране на неутрофилите
b. Възпаление на малките дихателни пътища
3. Липса на възпаление за лечение
a. Структурни промени в дихателните пътища
Изследванията на КСР традиционно се фокусират върху лимфоцитите като целева клетка за резистентните пътища. Фенотипите на ТА, които са свързани с персистиращо еозинофилно възпаление, както с ранна, така и късна поява на заболяване, са версия на слаб стероиден отговор (4).
Слаб стероиден отговор може да се наблюдава при високи нива на провъзпалителни медиатори, които изолират глюкокортикоидните рецептори, намалено свързване на глюкокортикоидния рецептор с генома или повишени нива на алтернативно променени глюкокортикоидни рецептори (глюкокортикоиден рецептор α), които нямат директен транскрипционно-релативни ефекти. Предполага се и наличие на аномалии в баланса на хистонната ацетилация и деацетилация, които способстват за регулиране на транскрипцията на възпалителните гени(4).
При фенотипи без еозинофилно/лимфоцитно възпаление, механизмите са по-малко ясни. Умерена до ТА с неутрофилно възпаление може да реагира различно на КС, в сравнение с астма с персистираща еозинофилия. Описан е преобладаващ неутрофилен модел, свързан с по-слаб отговор на инхалаторните КС. Еозинофилна ТА, лекувана с висока доза интрамускулен triamsinolon, показва подобрение на симптомите и FEV1, и намаляване на спутумните еозинофили.
Th1 и Th17 доминиращи отговори, наблюдавани при SSR, са свързани с индуциране на про-възпалителни цитокини, такива като IL-1β и TNFα. Вероятно повишеното производството на цитокините води до индуциране на възпалителни реакции, които не реагират на лечение със стероиди. При редица възпалителни състояния увеличената експресия на IL-1β е свързана с рефрактерен отговор на стероидната терапия. Поради тази причина, блокираният IL-1 β с моноклоналното антитяло, Canakinumab при лека до умерена астма значително променя с 28% късния астматичен отговор на алерген.
Друго клинично изпитване фаза І оценява IL1β антагонист, Anakinra, който блокира рецептора както за IL-1α, така и IL-1ß, при здрави лица с неутрофилен отговор, лекувани с инхалаторен липополизахарид. Подкожно приложение на Anakinra значително намалява неутрофилите, IL-1β, нивата на IL-6 и IL-8, без да се увеличава честотата на инфекциите.
Тютюнопушенето също може да намали стероидния отговор в подгрупата на пушачи с ТА.
3. Увредена автофагия
Автофагия е нормален хомеостатичен процес, който изчиства протеините в клетката. Последните доказателства показват, че намалената автофагия води до повишена стероидна резистентна, бронхиална хиперреактивност и неутрофилно възпаление в експериментален модел (5). Неутрофилното възпаление е свързано с влошена автофагия в белодробните CD11c + клетки (6).
5. Повишена ангиогенеза
Ангиогенезата е важна характеристика на ремоделирането на дихателните пътища и се проявява в дихателни пътища при БА, с повишено формиране на кръвоносните съдове и фиброза, което води до по-нататъшно развитие и влошаване на хроничното възпаление. Намаляването на ангиогенезата чрез ендогенни инхибитори може да доведе до намаляване на възпалението на дихателните пътища и фиброза, които допринасят за повишената бронхиална хиперреактивност (7).
Колаген IV е намерен намален в базалната мембраната на дихателните пътища при астма. Не-колагенният домен-1 α З верига на колаген IV, който е ендогенен анти-ангиогенен агент, познат като tumstatain, деплетира в дихателните пътища при БА. Експериментално прилагане на рекомбинантен tumstatin или синтетичен tumstatin-дериватни пептиди инхибира ангиогенезата, възпалението и потиска бронхиалната хиперреактивност (3).
4. Промени в гладка мускулатура (ГМ) на дихателните пътища
Обструкцията на дихателните пътища, макар и многофакторна, е силно свързано с аномалии на ГМ. Клетките на ГМ са главните контролери на бронхоконстрикция и допринасят за патогенезата на астмата чрез осигуряване на връзка между възпаление и ремоделиране на дихателните пътища (8, 9).
Разбирането на механизмите, които стоят в основата на хиперконтрактивността и ремоделирането на дихателните пътища, дължащо се на аномалии на ГМ, и последващ ефект върху КС резистентност при тежка астма, би могъл да осигури по-специфичен таргет на лечение и/или повишаване на стероидната чувствителност (10).
5. Респираторни инфекции
Много изследвания показват силна връзка между респираторните инфекции и патогенезата на заболяването. Chlamydia pneumoniaе (Chp) е свързана клинично и експериментално с индуциране и развитие на астма, особено ТА при деца и възрастни (11). При БА с доказателства за предишна Chp (повишени Chp серумни IgE, IgG и IgA), заболяването е по-тежко, с чести остри екзацербации и повишена неутрофилия (12). Доказателства за инфекция с Chp има при БА, изискваща високи дози стероиди (13). Повишена неутрофилия на дихателните пътища, както и лечение с високи дози стероиди, предиктира наличието на респираторна хламидийна инфекция в кохорта от подрастващи астматици (14).
Хламидиалната инфекция води до увеличение на неутрофилното и намаление на еозинофилното възпаление на дихателните пътища и увеличава експресията на цитокини, свързани с Th1- и Th17 (15).
Инфекцията с Haemophilus води до увеличаване на неутрофилното възпаление и намаляване на еозинофилното възпаление, и повишена експресията на Th17-асоциирани цитокини (16). H. influenzae обикновено се изолира от белите дробове на ТА с неутрофилия, които са рефрактерни на стероиди (17). Повишени нива на неутрофили по време на инфекция с H. influenzae корелира с намалена белодробна функция и повишена бронхиална обструкция на дихателните пътища и отговор на IL- 8 (17).
Грипен вирус не променя неутрофилното или еозинофилното възпаление, но увеличава експресията на Th1-асоциираните цитокини (18). Инфекции в ранния живот също увеличават тежестта на заболяването и предизвикват стероидна резистентност (19). При инфектирани неонатални мишки с тези патогени се индуцира алергично заболяване на дихателните пътища в по-късен живот (20).
Кортикостероди-резистентната и кортикостероди-нечувствителната тежка бронхиална астма са сериозен терапевтичен проблем. Прилагането на нови технологии дава възможност да се разшири познанието и да се разкрият механизмите, които стоят в основата на патогенезата на стероидната резистентност и да се определят нови цели и терапевтични стратегии за персонализирано лечение на бронхиална астма.
Библиография
1. GINA Report, Global Strategy for asthma management and Prevention, 2018.
2. Kanazawa H, Kurihara N, Hiraya K, et al. The role of free radicals in airway obstructon in asthmatic patients. Chest 1991; 100: 1319-1322.
3. Kim RY, L. Ray, R. Neal, et al. Elucidating novel disease mechanisms in severe asthma. Clinical &Translational Immunol 2016;5, 91:doi;10.1038.
4. Wenzel SE. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:149-160.
5. Marwick JA, Ito K, Adcock IM, et al. Oxidative stess and steroid resistance in asthma and COPD: pharmacologic manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy. Expet Opin Ther Targets2007; 11:745-755.
6. Suzuki Y, Maazi H, Sankaranarayanan I, et al. Lack of autophagy induces steroid – resistant airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2015; 137:1382-1389.
7. Kim RY, Pirkeerton JW, Gibson PG, et al. Inflammasome in COPD and neutrophilic asthma Thorax 2015; 707:1199-1201.
8. Burgess JK, Boustany S, Moir LM, Weckmann M, et al. Reduction of tumstatin in asthmatic airways contributes to angiogenesis, inflammation, and hyperresponsiveness. Am J Resp Crit Care Med 2010; 181: 106–115.
9. Black JL, Panettieri RA Jr, Banerjee A, Berger P. Airway smooth muscle in asthma: just a target for bronchodilation? Clin Chest Med 2012; 33: 543–558.
10. Khan MA. Inflammation signals airway smooth muscle cell proliferation in asthma pathogenesis. Multidiscipl Respir Med 2013; 8: 11.
11. Cho Y, Kim TB, Lee TH, et al. Chlamydia pneumoniae infection enhances cellular proliferation and reduces steroid responsiveness of human peripheral blood mononuclear cells via a tumor necrosis factor‐α‐dependent pathway. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1625–1631.
12. Hahn DL, Schure A, Patel K,et al. Chlamydia pneumoniaespecific IgE is prevalent in asthma and is associated with disease severity. PLoS ONE 2012; 7: e35945.
13. Horvat JC, Starkey MR, Kim RY, et al. Chlamydial respiratory infection during allergen sensitization drives neutrophilic allergic airways disease. J Immunol 2010; 184: 4159–4169.
14. Patel KK, Vicencio AG, Du Z,et al. Infectious Chlamydia pneumoniae is associated with elevated interleukin-8 and airway neutrophilia in children with refractory asthma. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 1093–1098.
15. Beagley K, Huston WM, Hansbro PM, Timms P. Chlamydial infection of immune cells: altered function and implications for disease. Crit Rev Immunol 2009; 29:275–305.
16. Essilfie A-T, Simpson JL, Dunkley ML,et al.Combined Haemophilus influenzae respiratory infection and allergic airways disease drives chronic infection and features of neutrophilic asthma. Thorax 2012; 67: 588–599.
17. Essilfie A-T, Simpson JL, Horvat JC, et al. Haemophilus influenzae infection drives IL-17-mediated neutrophilic allergic airways disease. PLoS Pathog 2011; 7: e1002244.
18. Hansbro NG, Horvat JC, Wark PA, Hansbro PM. Understanding the mechanisms of viral induced asthma: new therapeutic directions. Pharmacol Ther 2008; 117:313–353.
19. Wark P, Johnston S, Moric I, еt al. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma. Eur Respir J 2001; 19: 68–75.
20. Ito K, Herbert C, Siegle JS, et al. Steroid-resistant neutrophilic inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of asthma. Am J Resp Cell Mol Biol 2008; 39: 543-550.
