Брой 10/2018
Д-р В. Димитрова, Доц. д-р Д. Петкова, д.м., Д-р В. Стратев, д.м.
Клиника по белодробни болести, УМБАЛ “Св. Марина“ – Варна,
Медицински университет „Проф. д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Увод
Нашето разбиране за хроничната посттромбоемболична пулмонална хипертония (СТЕРН) от гледна точка на естествената история и патофизиология е, че мениджмънтът на управление на тази група пациенти значително се е подобрил в последните години.
В рамките на преразгледаната класификация CTEPH е призната като отделна група ПХ, въз основа на своята уникална етиология и на познанието, че е потенциално податлива на хирургично лечение. CTEPH трябва да се търси в диагностичния алгоритъм при всяко представяне на пациент с пулмонална хипертония(ПХ) (26).
Новите клинични проучвания и напредъка в технологиите са довели до нови насоки в диагностичните подходи при ПХ, които дават възможност за по-добро разпознаване и навременно диагностициране на CTEPH. Има събрани достатъчно доказателства по отношение на практиките за лечение в различни страни, както и дългосрочни резултати за пациенти със CTEPH, третирани с или без белодробна ендартеректомия (PEA). Ранното откриване на СТЕРН има много важно значение, тъй като това е единствената подгрупа ПХ, която може да бъде потенциално излекувана след хирургична интервенция.(13)
СТЕРН е сериозно и често недиагностицирано заболяване. Счита се, че е резултат от тласък на остър или рецидивиращ белодробен емболизъм (БЕ), произтичащ или във връзка с венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) (21).
По причини, които все още са неясни, резорбция на тромбите не се осъществява при пациенти, преживели остър БЕ, след което те се организират и оформят препятствие в лумена на артерия пулмоналис (АП). Повишеното белодробно съдово съпротивление (PVR) е резултат на съдова деформация и ремоделиране (29).
СТЕРН е опасно за живота състояние, при което организирани тромбоемболични маси в белодробните съдове водят до повишено PVR, прогресивна ПХ и десностранна сърдечна недостатъчност. СТЕРН е свързана със значима заболеваемост и смъртност, ако не се лекува своевременно. Лечение на избор е PEA, която възстановява белодробната хемодинамика.
Дефиниция
CTEPH е четвъртата подгрупа в класификацията на ПХ. Тя е свързана с преживян в миналото остър БЕ, т.е. тромбоемболичен материал обтурира клоновете на АП, при средно белодробно артериално налягане (mPAP) ≥ 25 mm Hg в покой, вклинено белодробно капилярно налягане (PCWP) ≤ 15mm Hg, наличие на персистиращ сегментен перфузионен дефект, открит при вентилационно перфузионна (V/Q) сцинтиграфия, компютър томографска пулмоангиография (СТРА) или белодробна ангиография след 3-месечна ефективна антикоагулация (20).
От съществено значение е пациенти с подозрение за CTEPH или друга форма на ПХ да бъдат насочени към мултидисциплинарни центрове за диагностика на ПХ. Тези центрове имат богат опит в диагностиката на различните видове ПХ. Диагнозата СТЕРН трябва да се постави възможно в най-кратки срокове, тъй като болестта прогресира бързо.
Епидемиология
Според последните прогнозни проучвания честотата на разпространение на това заболяване е между 1,0 – 3,8% при пациенти след остра БЕ и потенциално води до 6 000 – 22 000 нови случаи годишно само в САЩ (1).
Реалната честота на СТЕРН не е известна. Предполага се, че един от всеки 25 пациенти след първи тласък на остър БЕ ще развие впоследствие СТЕРН. Лечението на острия БЕ обикновено довежда до подобрение в хемодинамиката, но при около половината от пациентите остава резидуална тромбоза, въпреки адекватната антикоагулантна терапия.
Pengo et al. публикуват данни, че кумулативната честота на СТЕРН е около 1% след 6 мес., 3,1% след 1 година, 3,8% след 2 години след остър БЕ. Въз основа на тези резултати те обобщават, че в определени случаи CTEPH може да се развие скоро след епизод на остър БЕ. Така авторите подчертават необходимостта от ранно проследяване и скрининг на тази група пациенти (29).
Lang et al. разглеждат СТЕРН като дългосрочно усложнение на БЕ и съобщават за кумулативна честота 0,1 – 9,1% през първите две години след епизод на симптомен БЕ (22). Големият диапазон на статистическа грешка най–вероятно се дължи на неточно диагностициране, липса на ранна симптоматика и трудности в разпознаването на „истинския“ остър БЕ от тласък, насложен върху предшестваща неразпозната СТЕРН.
През 2011 г. Pepke-Zaba et al. публикуват данни от системния международен регистър за наличие на остър БE в 74,8 % от пациентите със CTEPH (30).
Humbert et al. публикуват данни, че при доказаните от тях пациенти със CTEPH приблизително до 63% не са имали остър БE (12).
Оттук следва, че честотата на заболяването е очевидно подценявана от проучвания, които скринират само пациенти след остър БЕ (21) и всички пациенти с ПХ трябва да бъдат изследвани за СТЕРН, дори и при липса на анамнеза за преживян инцидент на остър БЕ. Тези пациенти имат лоша прогноза, ако бъдат оставени без хирургично лечение (18).
Рискови фактори
Всички налични доказателства показват връзка на СТЕРН с ВТЕ, за разлика от белодробно-съдовата тромбоза in situ. Първоначалната големина на съсирека и рецидивиращата БЕ могат да допринесат за развитието на СТЕРН, но има и някои други асоциирани отстрана на пациента състояния, които също представляват рискови фактори. В определени случаи острият БЕ се последва от процес на съдово ремоделиране, модифицирано от фактори като инфекция, имунни феномени, циркулиращи и прогениторни клетки, тиреоид заместителна терапия, малигнитет, спленектомия, VA шънт за лечение на хидроцефалия, инфектиран пейсмейкър, наличие на централни венозни катетри, хронични възпалителни заболявания на червата и остеомиелит (2).
Редица прокоагулантни протеини и други хемостатични фактори могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на СТЕРН. Тези фактори могат да благоприятстват и тромбообразуването на място (19). Ин витро проучвания показват, че фибриногенът на пациенти със СТЕРН е по-устойчив на фибринолиза, отколкото при здрави контроли (27). Липсата на класическите рискови фактори за БЕ понякога оспорва връзката на СТЕРН с това заболяване. Дефицитът на антитромбин III, протеин С или протеин S, G2021ОА мутация на протромбина и хиперхомоцистеинемия не са свързани като рискови фактори за СТЕРН. Мутация R506Q във фактор V на Leiden също не се открива при пациенти с доказан СТЕРН.
Най-вероятният фактор за повишаване риска от CTEPH според Pengo et al. е рецидивиращият БЕ (OR=19,0), въпреки че по-младата възраст (OR=1,8 на 10 год.), по-големият перфузионен дефект при първия инцидент (OR=2,2) и идиопатичният БЕ (OR=5,7) също повишават риска. Острият БЕ вероятно е началното събитие, дори когато няма документирана анамнеза за предшестващ ВТЕ (29).
Патогенеза и патоанатомия
Разбирането за СТЕРН се разви в последните години като тя се разглежда като двойно съдово белодробно заболяване с тромбоза на големите съдове, комбинирано с ремоделиране на дисталните съдове или малко съдова болест (белодробна артериопатия) (21).
Белодробната хипертония при СТЕРН се дължи не само на непроходимост в проксималните белодробни артерии, но е резултат от ремоделиране на малките дистални артерии в неоклудираните съдове. По-голяма част от експертите считат, че има доказателства в подкрепа на тази хипотеза, че острият БЕ предизвиква каскада от събития, които водят до СТЕРН. Острият БЕ е изходно събитие, но прогресията на белодробната хипертония е резултат на белодробното съдово ремоделиране (10,4).
Тази теория за патогенезата на СТЕРН се подкрепя от хистопатологията на резистентните съдове в белодробното съдово русло, които показват артериопатия не само в участъци, засегнати пряко от острия БЕ, но също и в съдове, които не са засегнати пряко от нея.
Въпреки, че концепцията за СТЕРН като голямо съдова болест и ПАХ като малко съдова болест звучи интригуващо, има случаи, в които СТЕРН се припокрива с идиопатична пулмонална хипертония (ИПАХ): тогава се откриват дистални тромбоемболични лезии с характерна белодробна артериопатия. Когато се открият подобни промени в съдовете при пациенти със СТЕРН, те се считат за неоперабилни (22).
Белодробните микроваскуларни промени, които се откриват при СТЕРН най-вероятно допринасят за бърза прогресия на заболяването (28). Дисталната белодробна васкулопатия, както на оклудирани и неоклудирани белодробни съдове, се характеризира с мускуларизация, концентрична интимална фиброеластоза, ексцентрична интимална фиброза, хипертрофия на медията и плексиформени лезии, които се считат за типични за ИПАХ. Микроваскуларната болест при CTEPH създава предизвикателства пред управлението на болестта. Това може да повлияе избора на PEA или крайните резултати от хирургичната интервенция (8).
Клинична картина
Естественото развитие на СТЕРН трудно може да се охарактеризира, защото тя преминава през период, наречен меден месец (от няколко месеца до години), между изходното събитие на остър БЕ и начало на клиничните симптоми на СТЕРН.
Обичайно първоначалните симптоми са неспецифични: леко задъхване или общо чувство на пациентите, че не са във форма. Последица от това, че пациентите се диагностицират в късния стадий на заболяването, когато те се представят със симптоми на прогресивна диспнея при натоварване или общо клинично влошаване, паралелно със загубата на функционалния капацитет на дясната камера е невъзможността да бъдат насочвани за хирургично лечение (25).
Симптомите на CTEPH включват: задух, умора, слабост, гръдна болка, синкоп, виене на свят, кръвохрак, разширени шийни вени, отоци, акроцианоза, асцит, симптоми в покой в напреднал стадий. При оклузия на повече от 60 – 70% от белодробното съдово русло пациентите се представят със задух в покой. Ако лекарите имат съмнения относно причината за симптомите на пациента, препоръчително е да не се бави намирането на точната причина за ПХ (8).
Прогресивна диспнея и нетърпимостта към физическо натоварване често се свързва с ИБС, кардиомиопатия, интерстициална белодробна болест, астма, загуба на мускулен тонус и издържливост, неподвижност, загуба на функция или психогенна диспнея. Ето защо СТЕРН трябва да се има предвид при всеки пациент с диспнея, при който не може да се определи окончателно етиологията. Няма конкретни признаци и синдроми на СТЕРН. Пациентите най-често се представят с прогресивна диспнея при усилие, отоци или симптоми на десностранна сърдечна недостатъчност, включително синкоп, умора и гръдна болка.
Клиничната презентация не се различава съществено при пациенти с или без анамнеза за остър БЕ (32).
Пациенти с анамнеза за дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и/или остър БЕ, при които се установяват задух, намален физически капацитет или белези на десностранна сърдечна недостатъчност, трябва да бъдат оценени за наличието на СТЕРН.
Уместно е провеждането на контролна ехокардиография шест месеца след остро събитие на БЕ при симптомни пациенти, с цел скрининг на персистираща ПХ, която може да е проява на СТЕРН. Благодарение на силната връзка между острия БE и CTEPH, насоките на ESC/ERS предлагат програма за проследяване на симптомни пациенти, която трябва да бъде изпълнявана през първата година след преживяно остро събитие, за да се улесни ранната диагноза на CTEPH. Те дават препоръка пациенти след остър БE, които съобщават за симптоми на ПХ или деснокамерна дисфункция, да бъдат проследявани ехокардиографски след 3 до 6 месеца след изписването, за да се търси наличието на СТЕРН. Повишеното PVR води до ПХ и прогресивно развитие на десностранна сърдечна недостатъчност, като тригодишната смъртност е висока и може да достигне до 90% (8).
Диагностичен подход
При физикалното изследване могат да се установят неспецифични находки като акцентуиран II тон с подчертана белодробна компонента. При прояви на напреднала десностранна сърдечна недостатъчност – раздвоен II тон, деснокамерен галоп, различна степен на трикуспидална регургитация, пулсации на дясна камера в епигастриума, шиен венозен застой, отоци по подбедриците, хепатомегалия.
Рутинните хематологични и биохимични изследвания обикновено не показват съществени отклонения. Повишеното ниво на NT pro BNP може да бъде биохимичен маркер за пациенти с клинично неизявена десностранна сърдечна недостатъчност. От кръвно-газовия анализ нивата на Ра О2 могат да бъдат измерени в референтни граници, дори и при прояви на десностранна сърдечна недостатъчност. При повечето пациенти със СТЕРН се регистрира значима хипоксемия при тестовете с усилие (напр. 6-минутен тест с ходене).
Белодробната функция и дифузионният капацитет при пациенти със СТЕРН са нормални или леко намалени (33). След физикалния преглед, спирометрия и лабораторни биохимични показатели, рентгенографията на гръдна клетка се използва за първоначална оценка при съмнение за ПХ, въпреки че по-голяма част от пациентите имат нормални заключения при това изследване.
Tрансторакалната ехокардиография (ТТЕ) е скринингов метод за доказване на ПХ. Тази техника позволява косвена оценка на систолното налягане в АП (SPAP) и изключването на интракардиален шънт или болести на сърцето като причини за ПХ (17).
Индиректните белези за ПХ установени с ТТЕ включват деснокамерна хипертрофия, дилатация или хипокинезия, деснопредсърдна дилатация или хипертрофия, трикуспидална регургитация, повишено налягане в АП и в дясната камера, обременяване на десните кухини. Липсата на дясно камерно обременяване и нормален NT pro BNP изключват сигнификантна ПХ. Наличието на перикарден излив може да бъде показател за лоша прогноза (8).
V/Q сцинтиграфия представлява неинвазивна образна методика за разграничаване на тромбоемболичен дефект на голям съд с потенциална възможност да бъде опериран от наличието на СТЕРН с дистална малко съдова артериопатия (6).
При СТЕРН са налице най-малко един или по-често няколко сегментни или по-големи V/Q дефекти. Jenkins еt al., считат че V/Q сцинтиграфия трябва да бъде последвана от допълнителни диагностични изследвания, тъй като това изследване може да подцени тежестта на съдовата обструкция. Диагнозата на CTEPH може да бъде потвърдена от наличието на несъответстващи клиновидни перфузионни дефекти по време на V/Q сцинтиграфия, които могат да бъдат подкрепени от характерните изменения за СТЕРН на СТРА, включително модел на мозаична перфузия, дилатация на проксималните белодробни съдове и десните сърдечни кухини, както и наличието на съдова стеноза или запушване (17).
СТРА представлява неинвазивна техника с пространствена резолюция, близка до тази на конвенционалната пулмоангиография. При пациенти със СТЕРН може да установи наличието на организирани тромби в проксималните съдове, ампутирани съдове или интралуминални влакнести мрежи. Наличие на колатерали на бронхиалните артерии не се наблюдава при други форми на ПХ и може да се счита за сигурен прогностичен белег при операбилни пациенти със СТЕРН (3,24). Други белези, потвърждаващи тази диагноза, са дилатирани проксимални белодробни артерии и десни сърдечни кухини, мозаична перфузия (30). Съвременните подобрения в тази методика позволяват идентифицирането на дефекти дистално от проксималната съдова обструкция, следователно СТРА има потенциал да диагностицира и дистална СТЕРН (11).
Дясната сърдечна катетиризация (ДСК) и белодробната ангиография са от съществено значение за определяне степента на ПХ, за изключване на други диагнози и за определяне хирургическата достъпност на обструктивните тромботични маси. Хемодинамичната оценка чрез ДСК носи важна прогностична информация. Тя е задължителна при диагностицирането на CTЕPH, тъй като дава оценка на тежестта на ПХ, PVR, функцията на десните сърдечни кухини и смесената венозна кислородна сатурация (9).
Диагнозата СТЕРН се потвърждава при mPAP ≥ 25 mm Hg, PCWP ≤ 15 mm Hg, PVR > 3 Wood Units при пациенти с хронична или организирана тромбоемболична обструкция (8). Необходимо е съответствие между хемодинамичната оценка с ДСК и наличието на съдови препятствия от образните изследвания. Когато се оценява операбилност на пациенти със СТЕРН, повишеното PVR, в сравнение с нивото на видима обструкция, е показателно за по-висок риск от неоперабилна малко съдова болест (15).
За да се оцени дали пациентите със СТЕРН са подходящи за PEA, белодробната ангиография остава златния стандарт за окончателна диагноза, оценка на степента на разпространение, мястото и достъпността на препятствието. Тя има добър профил на безопасност, дори и при пациенти с тежка ПХ. Установяването на дилатация на АП, съдова обструкция, съдова мрежа (паяжина), постобструктивна дилатация, слабо перфузираните участъци на белия дроб са честа находка при това изследване (3).
