Брой 5/2012
Доц. д-р И. Николова, проф. д-р Н. Данчев
Фармацевтичен факултет, МУ – София
Лекарство индуцираните ренални нарушения са само един от многото фактори в патогенезата на бъбречните нарушения. Те повишават престоя в болница, цената на лечението и са независим рисков фактор за повишена смъртност. Често е трудно да се определи точната роля на лекарствата в остро развила се бъбречна недостатъчност, но се предполага, че при 25% от случаите това се дължи на нефротоксичния потенциал на прилаганите лекарства. В бъбреците лекарствата се подлагат на гломерулна филтрация, тубулна секреция и тубулна реабсорбция. Реналният кръвоток и концентрацията на лекарствата и техните метаболити в урината, предразполагат към проява на токсични ефекти от страна на бъбреците.
Хистологично бъбрекът се състои от 4 компартимента: гломерули, тубули, интерстициум и васкуларни съдове. Всеки един от тези компартименти може да бъде засегнат от приеманото лекарство, като степента на проява на клиничната симптоматика и лабораторните показатели зависят от това кой компартимент е предимно засегнат. От патофизиологична гледна точка лекарство индуцираното ренално нарушение може да бъде: 1) хемодиначино; 2) увреждане на бъбречната тъкан; и 3) интраренална обструкция. Важно е да се знае, че едно лекарство може да предизвика бъбречно увреждане по различни патофизиологични пътища, а от друга страна, предразполагащите фактори (дехидратация, хипертония, подлежащо бъбречно заболяване, диабет, старческа възраст, едновременно приемане на две или повече нефротоксични лекарства) са идентични за всички пациенти.
Механизми на нефротоксичност
Лекарствата могат да проявяват директна или индиректна нефротоксичност. Повечето лекарства директно и дозозависимо увреждат реналните тубули. Острите (алергичните) интерстициални нефрити са в резултат на идиосинкразен възпалителен отговор и са дозонезависими. Лекарствата могат и индиректно да проявяват нефротоксичен ефект, като намалят реналния кръвоток.
Таблица 1. Механизми на лекарство индуцирана нефротоксичност
| Директна | |
| Тубулоепителиално нарушение | Остра тубуларна некроза (аминогликозидни антибиотици) |
| Осмотична нефроза (хипертонични разтвори, интравенозни имуноглобулини) | |
| Интерстициални нефрити | Остри алергични интерстициални нефрити (пеницилинови антибиотици) |
| Хронични интерстициални нефрити (калциневрин инхибитори) | |
| Папиларна некроза (НСПВс) | |
| Гломерулно нарушение | Гломерулонефрити (пенициламин, АСЕ инхибитори) |
| Ренални васкулити (хидралазин) | |
| Обструктивни уропатии | Кристална нефропатия (ацикловир, индинавир, нелфинавир, ацетазоламид, метотрексат) |
| Индиректна | |
| Намален интраренален кръвоток | АСЕ инхибитори, НСПВс |
Случаите на лекарство индуцирана нефротоксичност се увеличават с броя на използваните лекарства, с напредване на възрастта и с достъпността до ОТС продукти. Много лекарства проявяват нефротоксичност, но сред тях се открояват антибиотиците, НСПВс, АСЕ инхибиторите и контрастните вещества.
Аминогликозидните антибиотици (гентамицин, тобрамицин, амикацин, неомицин, стрептомицин) се използват главно при инфекции, предизвикани от Грам-отрицателни бактерии. Те не се свързват с плазмените протеини, не се метаболизират и се екскретират главно чрез гломерулна филтрация. Аминогликозидните антибиотици специфично увреждат проксималните тубули, като в допълнение нефротоксичността им се потенцира от ендотоксин, продуциран от Грам-отрицателните бактерии. Остро бъбречно нарушение, съпътствано от повишаване на серумната урея и креатинин, се наблюдава при 50% от пациентите около 10 дни след иницирането на антибиотичната терапия. Обикновено реналната функция се възстановява за няколко седмици след спиране на терапията, но при някои пациенти възстановяването е непълно и може да прогресира до хронични интерстициални нефрити. Рискови фактори са хипокалиемия, хипонатриемия, старческа възраст, едновременно прилагане на диуретици или други нефротоксични лекарства. Фармакодинамичните (дозозависим бактерициден и постантибиотичен ефект) и фармакокинетичните (процесът на поемане на аминогликозидите в проксималните тубули се характеризира с насищаемост) свойства на аминогликозидите позволяват приемането на антиботика веднъж дневно във високи дози (5-7 mg/kg/24 часа) и намаляване на нефротоксичния им потенциал. Приемането на калциеви добавки, бета-лактамни антибиотици, както и на калциеви блокери, също може да намали аминогликозидиндуцираната нефротоксичност.
Други лекарства, които могат да предизвикат остра тубулна некроза, са: платинови деривати, амфотерицин В, фоскарнет, статини. Амфотерицин В предизвиква обратима тубулна дисфункция при 80% от пациентите, най-вероятно чрез: 1) деструкция на мембраната на тубулните епителиални клетки, 2) хипокалиемия, хипомагнезиемия, хипонатриемия, 3) артериоларна вазоконстрикция. Ключови моменти в намаляване честотата на амфотерицин В-индуцираната нефротоксичност са използване на липозомален амфотерицин В (значително по-скъп), инфузия на натрий, както и приложение през ден. Едновременната терапия с диуретици може да бъде предпоставка за бъбречно увреждане, докато добавянето на натрий може да намали честотата на нефротоксичност.
Ванкомицин се използва като стандартна терапия при инфекции, причинени от метицилинрезистентни Staphylococcus aureus (MRSA). Ванкомицин се екскретира главно непроменен чрез гломерулна филтрация. Механизмът на ванкомицининдуцираната нефротоксичност не е изяснен, но допълнителните рискови фактори, като приемане на други нефротоксични лекарства, възраст, продължителност на терапията и лекарствените концентрации, играят важна роля. Дозирането на ванкомицин трябва да бъде прецизирано и мониторирано спрямо реналната функция.
Сулфонамидите може да предизвикат остри интерстициални нефрити и некротизиращи артериити. Остра бъбречна недостатъчност може да се наблюдава при прием на сулфадиазин вследствие кристалурия, както и при пациенти с глюкозо-6-дефидрогеназен дефицит вследствие на масивна хемолитична анемия. Сулфадиазин слабо се разтваря при ниско рН на урината, поради което терапията трябва да бъде съпътствана с прием на 3 литра вода на ден, както и алкализиране на урината с прием на 6-12 грама натриев бикарбонат. Комбинацията сулфаметоксазол/триметоприм също може да изкристализира в тубулите, поради което се налага адекватна хидратация по време на терапията. Сулфаметоксазол добре се разтваря в урината, но уринарните концентрации на триметоприм са по-високи, отколкото в серума, причинявайки намаляване на тубулната секреция на креатинин и повишаване на серумните му концентрации. В допълнение триметоприм може да предизвика хиперкалиемия вследствие инхибиране на натриевите каналчета в дисталните тубули.
Ацикловир(дози >500 mg/m3 i.v.) е с ниска разтворимост в урината и лесно преципитира, водейки до интраренална обструкция и възпаление. Състоянието може да бъде тежко и да се наложи хемодиализа. Други лекарства, които могат да преципитират в реналните тубули, са: индинавир, тенофовир, сулфонамиди, метотрексат, гуаифензин, ефедрин, витамин С (високи дози). При прием на високи дози витамин D и при перорален прием на натриев фосфат в тубулите кристализира калциев фосфат.
Реналните ефекти на НСПВс (ибупрофен, индометацин, напроксен, фенопрофен), СОХ-2 селективните инхибитори (еторикоксиб, целекоксиб) и неопиоидните аналгетици (метамизол, парацетамол) зависят от типа, дозата и продължителността на приемd. Комбинираните аналгетици (особено аспиринсъдържащите) са с по-изразена нефротоксичност от монотерапията. Инхибирането на циклооксигеназите (СОХ-1 и СОХ-2) и съответно продукцията на простагландини (особено PGE2, PGI2) води до интраренална вазоконстрикция и намалена остра бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, хиперкалиемия и папиларна некроза. Вазодилатиращите простагландини са есенциални за поддържането на реналния кръвоток и гломерулната филтрация. НСПВс-индуцираната ренална дисфункция е функционална и обратима при повечето пациети след спиране на терапията. НСПВс моge да предизвикат и остри алергични интерстициални нефрити вследствие на идиосинкрезна реакция, свързана с нефротичен синдром. При кратковременен прием НСПВс не крият риск при пациенти с нормална бъбречна функция. Основен рисков фактор за развитието на „аналгетична нефропатия” е продължителността на прием, особено при пациенти, страдащи от хронична болка. При тях се препоръчва приемът на трамадол, централно действащ аналгетик, със слаба опиоидна активност, тъй като той не проявява нефротоксичност. Едновременното приемане с диуретици, бета-блокери (особено пропранолол), АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери повишава нефротоксичността на НСПВс.
Други лекарства, които също може да предизвикат интраренална вазоконстрикция, са: вазоконстриктори, калциневрин инхибиторите (циклоспорин и такролимус) и амфотерицин В.
НСПВс може да предизвикат и интерстициални нефрити вследствие на дозонезависима идиосинкразна реакция.
Таблица 2. Лекарства, които често предизвикват остри интерстициални нефрити
| НСПВс, СОХ-2 инхибитори, неопиоидни аналгетици |
| Бета-лактамни антибиотици |
| Рифампин |
| Сулфонамиди, вкл. сулфаметоксазол/триметоприм |
| Диуретици (тиазидни, фуросемид |
| Ципрофлоксацин |
| Алопуринол |
| Омепразол, ланзопразол |
| Индинавир |
Противотуморните лекарства (цисплатин, доксорубицин, митомицин С) засягат различни сегменти от нефрона, особено гломерулите. Намалената гломерулна филтрация води до повишаване на плазмените концентрации на креатинин и съотношението протеини/креатинин в урината. Дисфункцията на проксималните тубули води до хипонатриемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия, хипофосфатемия и повишаване на уринарната натриева екскреция. Дисфункцията на дисталните тубули води до повишаване рН на урината и осмоларитета.
Клиничното приложение на калциневрин инхибиторите (циклоспорин и такролимус) е лимитирано от техния остър и хроничен нефротоксичен ефект, който се проявява седмици до месеци след инициирането на терапията. Механизмът на нефротоксичност не е изяснен, но най-вероятно се дължи на ренална вазоконстрикция и намаляване на гломерулната филтрация. Ранитидин, верапамил, дилтиазем, еритромицин, метоклопрамид, анаболни стероиди и орални контрацептиви покачват плазмените концентрации на циклоспорин и риска от нефротоксичност. Сиролимус също проявява нефротоксичен потенциал, който се засилва при едновременно прилагане с калциневрин инхибиторите. Съществуват данни, че калциевите блокери намаляват нефротоксичността на калциневрин инхибиторите.
Лекарствата, повлияващи системата ренин-ангиотезин-алдостерон (АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери) може да предизвикват обратима, остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с хипертония, ренална стеноза, застойна сърдечна недостатъчност, хиповолемия, прием на НСПВс или диуретици. Токсичността се дължи на намаляването на интрагломерулното налягане, намаляване на гломерулната филтрация и покачване на серумния креатинин.
Рентгено-констраст-индуцираната нефропатия може да протече като неолигурична остра бъбречна недостатъчност или изострена хронична бъбречна недостатъчност вследствие на интравенозно приложение на радиоконтрастни вещества, особено йодсъдържащи. Гломерулна дисфункция се наблюдава 48-72 часа след приложението. Обикновено намаляването на гломерулната филтрация не е тежко и възстановяването е в рамките на няколко дни. При пациенти с диабет, подлежащо ренално заболяване и гериатрични пациенти, контрастиндуцираната нефропатия е рисков фактор за повишена смъртност. Адекватно оводняване с физиологичен серум преди и след процедурата значително намалява риска от възникване на контрастиндуцирана нефропатия при пациенти с риск.
Много лекарства може да предизвикат хиперурицемия (тиазидни диуретици, циклоспорин, фуросемид, цисплатин) и остра подагрозна нефропатия.
Заключение
Бъбречната функция е есенциална за лекарственото елиминиране, включващо метаболизъм и екскреция. Нарушената бъбречна функция води до повишаване риска от токсичност, особено на лекарствата с тесен терапевтичен индекс, чиито плазмени концентрации и дозиране трябва да се мониторират. Лекарство индуцираната ренална дисфункция се среща често, като рискът нараства с напредване на възрастта, подлежащи бъбречни, ендокринни и сърдечносъдови заболявания, прием на други нефротоксични лекарства, електролитен дисбанас. Диагностиката, профилактиката и лечението зависят от познаването на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата, както и точното прецизиране на рисковите фактори.
Библиография
Ejaz P, Bhojani K, Joshi VR. NSAIDs and kidney. J Assoc Physicians India. 2004 Aug;52:632-40.
Faull R & Lee L. Prescribing in renal disease. Aust Prescr 2007;30:17-20.
Hoefield R, Power A, Williams N, Lewington AJ. Preventing acute kidney injury: identifying risk and reducing injury. Br J Hosp Med (Lond). 2011 Sep;72(9):492-6.
Izzedine H, Launay-Vacher V, Deray G. Antiviral drug-induced nephrotoxicity. Am J Kidney Dis. 2005 May;45(5):804-17.
Komers R, Anderson S, Epstein M. Renal and cardiovascular effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Am J Kidney Dis 2001;38:1145-57.
Markowitz GS, Perazella MA. Drug-induced renal failure: a focus on tubulointerstitial disease. Clin Chim Acta. 2005 Jan;351(1-2):31-47.
McCullough PA, Adam A, Becker CR, Davidson C, Lameire N, Stacul F, Tumlin J; CIN Consensus Working Panel. Risk prediction of contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol. 2006 Sep 18;98(6A):27K-36K.
Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008 Sep 15;78(6):743-50.
Pannu N & Nadin M. An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit Care Med 2008;36(4Suppl):S216-S223.
Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;4(7):1275-83.
Plantiga L et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use among persons with chronic kidney disease in the United States. Ann Fam Med. 2011;9:423-430.
Ponticelli C, Graziani G. Management of drug toxicity in patients with renal insufficiency. Nat Rev Nephrol. 2010 Jun;6(6):317-8.
Taber SS, Pasko DA. The epidemiology of drug-induced disorders: the kidney. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):679-90.
