Брой 8/2013
Доц. д-р М. Димитров, проф. д-р В. Петкова, доц. д-р И.Николова,
ас. д-р М. Славкова, ас. д-р Х. Войчева
Катедра “Фармакология, фармакотерапия и токсикология”,
Фармацевтичен факултет, МУ – София
Въведение
Много лекарствени вещества използвани в медицинската практика притежават горчив, солен или кисел неприятен вкус и/или послевкус. За съжаление, това може да се окаже голям проблем за ефективността на провежданата терапия, особено при деца. Един от подходите за преодоляване на този проблем се явява включването в лекарствените формулации на подсладители. Подсладителите са сред помощните вещества, които са обект на активно обществено обсъждане. Причината е, че те се използват в големи количества в световен мащаб, не само поради включването им в лекарствените продукти, но също и в хранително-вкусовата промишленост. Въпреки че научните доказателства сочат, че подсладителите, разрешени за употреба в лекарства и храни са безопасни, общественото мнение остава скептично настроено към дългосрочните рискове за здравето, дължащи се на тяхното прекомерно потребление.
Класификация
Подсладителите са вещества със сладък вкус, използвани като алтернатива на захарозата за подобряване на вкусовите усещания. Те се различават по своята сладост и произход. Въз основа на относителната им сладост в сравнение със захарозата могат да бъдат обособени в две групи (Таблица 1). Подсладителите, които поради високата си сладост, се използват в незначителни количества, се наричат още “интензивни“ или изкуствени подсладители, т.е по-голямата част от тях се получават чрез химичен синтез. Другият клас подсладители съдържа субстанции със сладост по-малка или сравнима с тази на захарозата. Тези подсладители се наричат натурални, т.е захарозата и останалите захари се съдържат в растенията, или още обемни подсладители, тъй като те много често са и разреждащи помощни вещества (пълнители) и обикновено се използват за увеличаване на обема на съответната лекарствената формулация.
Разрешените „обемни подсладители“ са наситени въглехидрати, наричани още захарни алкохоли или полиоли. Те се използват във фармацевтичната и хранителна индустрия, защото предлагат някои функционални и диетични предимства пред захарозата, например по-бавно усвояване, не предизвикват кариес или не повлияват инсулиновата секреция. За разлика от „интензивните“ подсладители, обемните не осигуряват съществено намаляване на енергийното съдържание на хранителните продукти. Тяхната енергийна стойност е приблизително 10 kJ/g, докато на захарозата е 17 kJ/g.
Друга класификация разделя подсладителите на хранителни (висококалорични) и нехранителни (нискокалорични). Към групата на висококалоричните подсладители спадат лактоза (млечна захар), глюкоза, фруктоза, захароза, манитол, сорбитол и др. В групата на нискокалоричните подсладители се включват захарин, аспартам, цикламати, калиев ацесулфам, сукралоза. Въз основа на произхода си подсладителите се делят на природни и синтетични. Към синтетичните спадат по-голямата част от използваните днес подсладители. Такива са ацесулфам калий, захарин, захарин натрий, аспартам, цикламова киселина и нейните натриеви и калциеви соли и др. В таблица 2 е представена относителната сладост на някои по-често използвани подсладители спрямо захароза.
Представители
Подсладители, разрешени за употреба в Европейският съюз (ЕС):
Ацесулфам калий (Е950):
Ацесулфам К се получава чрез химичен синтез и се пречиства чрез прекристализация. Съединението е добре разтворимо във вода и много малко разтворимо в етанол и стабилността му не се повлиява от температура, рН и време. При правилно съхранение не се откриват странични продукти на ацесулфам калий в лекарствата, които го съдържат. Предимство при включването му в лекарствени продукти се явяват неговата стабилност и разтворимост във вода. Когато ацесулфам К се използва самостоятелно в количества, необходими за постигане на адекватна сладост, оставя остатъчен вкус. Поради това често се използва в смеси, които водят до получаване на по-захароподобен вкус. Ацесулфам К не се метаболизира и натрупва в организма. След прием се абсорбира бързо и бързо се екскретира от организма в непроменен вид. Научният комитет по храните (НКХ) разглежда токсикологичният профил на ацесулфам К за първи път през 1984 г. и приема допустим дневен прием (ДДП) от 0-9 мг/кг телесно тегло. През 2000 г. комитетът прави преглед на нови изследвания за мутагенност и твърденията, че съществуващите дългосрочни проучвания показват, че ацесулфам К има карциногенен потенциал. След направения преглед комитетът стига до извода, че тези твърдения не могат да бъдат обосновани.
Аспартам (Е951)
Аспартамът се състои от две аминокиселини L-фенилаланин и L-аспарагинова киселина, естерифицирани с метилов алкохол. Той е нестабилен при продължително нагряване и поради това не е подходящ за включване в продукти подложени на термична обработка. Също така е нестабилен във водни разтвори, където постепенно се превръща в дикетопиперазин (ДКП). Това води до загуба на сладкия му вкус. Аспартамът има захаро- подобен вкус и подобрява някои аромати. Когато се комбинира с други интензивни подсладители, например захарин и/или цикламат има синергичен ефект, тоест комбинациите са по-сладки от очакваното като сума от сладостта на двата подсладителя.
При метаболизиране в организма аспартамът се разгражда до около 50% фенилаланин, 40% аспарагинова киселина и 10% метилов алкохол. Научният комитет по храните определя за аспартам ДДП от 0-40 мг/кг телесно тегло за първи път през 1984 г. През 2002 г., Научният комитет по храните извършва допълнителен преглед на съотношението полза/риск на всички налични данни за аспартам и решава, че съотношението полза/риск остава непроменено. Върху опаковката на храни и напитки, които съдържат аспартам, трябва да бъде отбелязано, че продуктът съдържа фенилаланин. Тази мярка е необходима за информиране на лица с наследствено заболяване фенилкетонурия, които трябва строго да следят и ограничат приема на тази аминокиселина.
Цикламат (Е952)
Три различни вещества се разглеждат като цикламати: цикламена киселина, калциев цикламат и натриев цикламат. Цикламатите, независимо от химичната форма, са стабилни при високи и ниски температури и имат дълъг срок на годност. Предимство на цикламатите се явява тяхната водоразтворимост и стабилност. Цикламатът притежава по-ниска относителна сладост в сравнение с други подсладители, но в комбинация проявява синергичен ефект по отношение маскиране на неприятен послевкус. Смес от 10 части цикламат и една част захарин е широко използван в хранителната и фармацевтична промишленост. През 1969 г., обаче, цикламатът е забранен в много страни, тъй като е установено, че предизвиква тумори на пикочния мехур при плъхове, хранени със смес 10:1 цикламат:захарин. Оттогава са проведени няколко допълнителни проучвания за оценка на токсичност и канцерогенност с цикламат, смеси цикламат-захарин и метаболита на цикламата – циклохексиламин (ЦХA). Тези изследвания не потвърждават наличието на канцерогенен ефект на цикламата. Повечето хора не метаболизират цикламат. Абсорбираното съединение се екскретира непроменено с урината. Неабсорбираният цикламат може да се метаболизира от човешката микрофлора в долните отдели на ГИТ до ЦХА. След продължителни проучвания научният комитет по храните определя за цикламат ДДП от 0-7 мг/кг телесно тегло, изразена като цикламова киселина.
Захарин (Е954)
E954 включва захарин, захарин натрий, захарин калций и захарин калий. Захарин се получава чрез химичен синтез. Той е малко разтворим във вода, разтворим в алкални разтвори и умерено разтворим в етанол. Захарин е стабилен и има дълъг срок на годност. Употребата му в храни датира от 1907 година. За него е характерно, че оставя горчив метален послевкус. Поради това по-често се използва в смеси с други подсладители за постигане на захаро-подобен вкус. Захаринът не претърпява активен метаболизъм при хора. Съществуват известни съмнения относно безопасността на захарин. Публикувани са доклади показващи, че захарин във високи дози предизвиква развитие на тумори на пикочния мехур при мъжки плъхове. След проведени редица проучвания при животни и анализ на натрупаната информация, все още липсват доказателства за доказана канцерогенност при други животински видове. Освен това, задълбочени изследвания върху човешките популации не установяват значима връзка между захарин и неоплазията. Захарин и неговите натриеви, калиеви и калциеви соли за първи път са оценени от НКХ през 1977 г., когато е определена временна ДДП от 0-2.5 мг/кг телесно тегло. През 1995 г. научният комитет по храните установява пълна ДДП за захарин натрий от 0-5 мг/кг телесно тегло (което е 0-3.8 мг/кг телесно тегло, когато ДДП е изразен като свободна киселина). Становището е, че не съществуват доказателства за връзката между развитието на рак на пикочния мехур и приема на захарин.
Сукралоза (Е955)
Сукралозата се получава от дизахарида захароза чрез селективно заместване на три хидроксилни групи с хлорни атоми. Сукралозата е добре разтворима във вода, нисши алкохоли и други полярни разтворители, което води до получаването на разтвори с неутрално рН. В кисели разтвори, сукралозата хидролизира бавно към съставните монозахариди. Сукралозата не се метаболизира и не се натрупва в организма. След прием, бързо се абсорбира и се екскретира непроменена от организма. През 2000 г. НКХ разглежда проведени допълнителни изследвания и постановява ДДП от 0-15 мг/кг телесно тегло.
Еритритол (Е968)
Еритритолът се намира в малки количества в някои плодове (дини, круши и грозде), гъби и ферментирали храни като соев сос, бира, саке, вино и сирене. Еритритолът се произвежда от пшеница или царевично нишесте чрез ензимна хидролиза, при което се получават глюкоза, която се подлага на ферментация от дрожди. Той е добре разтворим във вода и малко разтворим в етанол. При животни и хора, в зависимост от дозата 60-90% от приетия еритритол се абсорбира бързо в тънките черва и се екскретира непроменен с урината. Неабсорбираното количество претърпява микробна ферментация в дебелото черво до летливи късоверижни мастни киселини, или се отделя с фекалиите.
Изследвания върху хора, не показват значителни ефекти върху въглехидратната обмяна. Еритритолът предизвиква лаксативен ефект, приет в по-високи дози в сравнение с други полиоли.
Изомалц (E953)
Изомалц (синоними хидрогенирани изомалтулоза и палатиноза) е еквимоларна смес на глюкоза-сорбитол и глюкоза-манитол. Продуктът съдържа също малки количества от D-манитол и D-сорбитол. Той може да се получи чрез каталитично хидрогениране на изомалтоза, получена чрез ензимна изомеризация на захароза. Изомалц е разтворим във вода и много малко разтворим в етанол. След прием, в тънкото черво изомалц се хидролизира напълно до глюкоза, сорбитол и манитол и се подлага на микробна ферментация в дебелото черво. Изследване на поносимостта при хора показва, че приемът на 10-20 грама дневно не предизвиква слабително действие и, че след няколко дни на адаптация ДДП може да бъде повишена до 50 грама на ден.
Лактитол (Е966)
Лактитол, наричан още лактозитол, лактит и лактобиозит, се състои от галактоза и глюцитол. Той се получава чрез каталитично хидрогениране на лактоза. Продуктът може да съдържа малки количества от други полиоли. Той е много добре разтворим във вода.
Изследвания върху хора показват, че лактитол не се хидролизира в тънките черва, и се подлага на микробиална ферментация в дебелото черво. При прием на около 50 грама на ден може да предизвика диария.
Малтитол (E965)
Малтитолът и малтитоловият сироп са известни също като D-малтитол и хидрогенирана малтоза. Малтитолът е много добре разтворим във вода. Получава се чрез каталитично хидрогениране на глюкозо-малтозен сироп и се изолира чрез кристализация. След прием, малтитол/малтитов сироп се метаболизира до глюкоза и сорбитол, основно от чревната флора. Изследване на поносимостта при хора показва слабително действие при прием на 30–50g на ден.
Манитол (E421)
Манитолът, известен също като манит, е много добре разтворим във вода и малко разтворим в етанол. Той се произвежда чрез каталитично хидрогениране на глюкоза и фруктоза, получени от инвертна захар или нишесте или прекъснат процес на ферментация при аеробни условия от конвенционален щам дрожди. След перорален прием, манитолът се абсорбира слабо и слабително действие е описано при дози от порядъка 10-20 g дневно.
Сорбитол (E420)
Сорбитолът се получава чрез каталитично хидрогениране на глюкоза. Сорбитоловият сироп е смес от полиоли, състоящи се главно от D-сорбитол и променливо количество от D-манитол и хидрогенирани олигозахариди. Той се получава чрез каталитично хидрогениране на глюкозен сироп. Сорбитол и сорбитол сироп са много разтворими във вода и малко разтворими в етанол. Слабителен ефект при изследвания върху хора се установява при прием над 50g дневно.
Ксилитол (E967)
Ксилитолът се нарича дървесна захар или захар-бреза, тъй като може да бъде получен от бреза, малини, сливи и царевица. Ксилитолът се произвежда чрез каталитично хидрогениране на ксилан, получен от богати на дървесина растителни материали чрез киселинна хидролиза. Продуктът съдържа малки количества от други полиоли. Той е много разтворим във вода и малко разтворим в етанол. Употребата на над 50g дневно при хора води до диария.
Тагатоза
Тагатоза е производно на лактозата и има структура, подобна на фруктозата. Тя е почти толкова сладка колкото захарозата и подобрява вкусовите усещания. Метаболизмът на тагатоза е подобен на този на фруктоза, но тя се абсорбира непълно в тънките черва и затова осигурява малко калории и има минимален ефект върху кръвната захар и нивата на инсулина. Основната част от приетата тагатоза подлежи на ферментация от микрофлората на дебелото черво, при което се получават късоверижни мастни киселини, които след това се абсорбират почти напълно и се метаболизират. Тъй като тагатозата се абсорбира бавно и непълно, консумацията на големи количества може да предизвика същите стомашно- чревни странични ефекти като при полиолите (метеоризъм, диария). Тагатозата е одобрена като нова хранителна съставка в ЕС.
Трехалоза
Трехалоза е дизахарид, състоящ се от две молекули глюкоза, свързани с α-1,1 – връзка. Разпространен е широко в природата, но в неголеми количества. Търговският продукт е приготвен от нишесте чрез ензимен процес. Относителната му сладост е 45% от тази на захарозата. Трехалозата е термостабилна и стабилна при различно рН. Метаболизмът на трехалоза е подобен на този на други дизахариди. Приеманата трехалоза се хидролизира до глюкоза и се абсорбира в тънките черва.
Регулаторни аспекти
Използването на подсладители в ЕС се регулира от рамкова и специална директива. Приложенията към съответните директиви предоставят информация, въз основа на която подсладителите са допустими за употреба във фармацията, различните храни или групи храни, както и максимално допустимите дози. Всички подсладители, разрешени за употреба в ЕС се подлагат на цялостна оценка за потенциални токсикологични ефекти, преди да се приеме тяхната безопасност при употреба. Оценката на безопасността се извършва от съответните национални органи, както и от Европейски Научен комитет по храните.
Към подсладителите използвани във фармацевтичната практика се предявяват редица изисквания. Преди всичко те трябва да бъдат нетоксични и индиферентни. Друго важно изискване е подсладителите да бъдат стабилни при приетите за нормални температури на използване и съхранение. Те трябва да бъдат разтворими във вода в обичайните концентрации, в които се използват за подслаждане и да са без миризма и да са безцветни. Друго важно изискване е да са с приятен вкус, без горчив послевкус след прилагане. Необходимо е също подсладителите да бъдат стабилни в широка област на рН.
Оценката на риска при употребата на определен подсладител се състои от четири стъпки:
1) Идентифициране на риска: определяне на неблагоприятните последици за здравето, свързани с изследваното вещество. За тази цел са необходими научни данни от експозицията при хора, проучвания върху опитни животни или in vitro проучвания.
2) Характеризиране на риска: води до избор на критичен набор от данни, при което се определя основния неблагоприятен ефект. Тези данни се използват за установяване на зависимостта доза – ефект за веществото. Ако данните покажат, че веществото не е генотоксично, то се определя “ниво, при което не се наблюдават странични ефекти” (NOAEL). Това става на базата на данни от проучване при най-чувствителния животински вид, показал най-висока степен на чувствителност. Допустимият дневен прием (ДДП) се определя при разделяне на NOAEL на коефициента за сигурност, който взема под внимание различията между хората и използваните опитни животни, както и вариациите между отделните индивиди.
3) Оценка на експозицията: Въз основа на информация спрямо количествата от веществото, използвани в различни продукти и определяне приема на съответните продукти в страната или в съответния регион. Целта е да се определи експозицията на веществото в популацията като цяло и в групи от населението, както и при отделни лица (максимална / минимална, дневна / с течение на времето). Информация за консумацията може да бъде получена от данни за потреблението на храни и лекарства, проучвания на домакинствата, отделни проучвания на храненето, общи проучвания на храненето и/или биомаркери. Данните се предоставят за процеса на характеризиране на риска.
4) Характеризиране на риска: интегрира информация от оценката на експозицията и характеристика на опасността в съвети, подходящи за използване при вземането на решения или управление на риска. Изводите могат да бъдат, че очакваната / настоящата експозиция е безопасна, съгласно установеният ДДП или че е необходимо понижаване на експозицията, за да се съобразят с ДДП.
Обобщение
Изборът на подсладител за съответната лекарствена форма следва да бъде съобразен, както с конкретната болестна единица, така и с възрастта и състоянието на конкретния пациент (дете, възрастен, лежащо болен или в старческа възраст). Използваните подсладители трябва да бъдат нетоксични и индиферентни в използваните концентрации. Трябва да се държи сметка за токсикологичният профил на използваните подсладители. Добре е да се има предвид, че често е за предпочитане да се използва комбинация от няколко подсладителя, като по този начин се постига адекватен синергичен ефект. Важно е да се държи сметка за възможните нежелани реакции, които могат да възникнат при неправилната, напр. прекомерна употреба на лекарствена форма, в която има включен подсладител/и. За предпочитане е по-възможност да се използват подсладители от природен произход. Използването на нискокалорични подсладители може да бъде преимуществено при определени болестни състояния.
Литература
1. Butchko HH, Stargel WW. Aspartame: scientific evaluation in the post marketing period. Regul Toxicol Pharmacol 2001; 34: 221 -33.
2. Council Directive 89/107/EEC of 21 December 1988 on the approximation of the laws of the Member States concerning food additives authorised for use in foodstuffs intended for human consumption, as amended by Directive 94/34/EC.
3. European Parliament and Council Directive 94/35/EC of June 1994 on sweeteners for use in foodstuffs, as amended by Directives 96/83/EC and 2003/115/EC.
4. JEFCA 2002. Evaluation of certain food additives. 59th report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Geneva: World Health Organization; 2002. p. 7-9.
5. JEFCA. Summary and conclusions of the 61st meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee of Food Additives, Rome, 10-19 June 2003.
6. Mortensen Alicja (2006) Sweeteners permitted in the European. Union: safety aspects. Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006; 50 (3): 104 -116.
7. Olney JW, Farber NB, Spitznagel E, Robins LN. Increasing brain tumour rates: is there a link to aspartame? J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55: 1115-23.
8. Roberts HJ. Reactions attributed to aspartame-containing products: 551 cases. J Appl Nutr 1988; 40: 85-93.
