Роля на лекарствените взаимодействия на ниво метаболизъм

Брой 12/2012

Автори: Доц. д-р И. Николова, Проф. д-р Н. Данчев

Катедра „Фармакология, фармакотерапия и токсикология”,
Фармацевтичен факултет, МУ – София

Лекарствените взаимодействия основно се разделят на два вида: фармакокинетични и фармакодинамични. Фармакокинетичните взаимодействия са на ниво: резорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Фармакодинамичните са свързани с повлияване фармакологичния отговор към лекарството, който може да бъде адитивен, синергистичен или антагонистичен. Фармакокинетичните лекарствени взаимодействия са най-често на ниво метаболизъм.

Лекарственият метаболизъм протича в две фази:

• Фаза I – дехидрогениране или хидрогениране, окисление, хидролиза, редукция и моноокисление. Основна роля в процеса на окисление играят CYP ензимите;
• Фаза II – реакции на конюгация с глутатион, глюкуронова киселина, сулфонати, амино киселини и други субстанции.

Лекарствените взаимодействия на ниво метаболизъм са с клинична значимост и включват индуциране (повишаване на метаболизма) или инхибиране (потискане на метаболизма) на ензимите. Най-често клинично значимите метаболитни взаимодействия засягат системата на цитохром Р-450 (CYP450). До сега са познати 55 изоформи на CYP450, от които CYP1, CYP2 и CYP3 са свързани с лекарствения метаболизъм при човека. CYP ензимите се откриват във всяка клетка, но главно са локализиране в ендоплазматичния ретикулум на хепатоцитите в черния дроб и в тънките черва. По-малко количества се откриват в бъбреците, белия дроб и мозъка. Освен в метаболизма, CYP ензимите играят и основна роля в биосинтеза на холестерол, стероиди и тромбоксан А2, както и за метаболизма на витамин Д и жлъчните киселини.

Субстрати, инхибитори и индуктори

Лекарствата се класифицират като субстрати, индуктори или инхибитори на CYP, но трябва да се има предвид, че някои лекарства могат да имат характеристиките и на трите групи.

• Лекарство, което се метаболизира от определен изоензим, се нарича субстрат на този ензим. Едно лекарство може да бъде субстрат на редица различни изоензими, както и активният метаболит на едно лекарство може да е субстрат на различни изоензими от тези метаболизиращи майчиното съединение. Някои лекарства се метаболизират от един ензим (metoprolol – CYP2D6) или от редица ензими (warfarin – CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4).

 

Някои примери за лекарства субстрати
Лекарство		Субстрат на
caffeine, clozapine, theophylline		CYP1A2
paclitaxel, pioglitazone, rosiglitazone		CYP2C8
phenytoin, tolbutamide, ibuprofen, diclofenac, naproxen, piroxicam, tenoxicam, losartan		CYP2C9
alprazolam, amlodipine, atorvastatin, cyclosporine, diazepam, estradiol, simvastatin, sildenafil, verapamil, zolpidem		CYP3A4 и CYP3A5

Индуктор е лекарство, което предизвиква повишена активност на CYP ензимите, чрез повишаване синтеза и количеството на този инзим, което съответно повишава и метаболизиращия капацитет на този изоензим. Процесът отнема време необходимо за синтеза на нов ензим, както и време за възстановяване на първонаначалното състояние след спиране приема на индуктора. Например рифампицин (мощен ензимен индуктор на редица CYP ензими) предизвиква индукция само няколко дни след началото на приема, но отнема няколко седмици след спиране на приема, докато отмине ефекта му. Установени са пет различни механизма в процеса на индуциране на CYP ензимите. Например етанол индуцира CYP2E1 главно като стабилизира ензимните протеини, докато индукцията от тютюнопушенето и приема на месо приготвено на грил е следствие повлияване на интрацелуларни рецептори и повишаване синтеза на ензима (този процес на индукция е особено характерен за CYP1A2). Установена е пряка дозова зависимост между пушенето и клирънса на кофеин (индикатор за CYP1A2 активността), теофилин, такрин, клозапин. Фенобарбитал предизвиква индукция чрез повлияване на нуклеарните рецептори. Не са известни индуктори на CYP2D6.

Някои примери за лекарства индуктори
Лекарство		Индуктор на
phenobarbial, carbamazepine, rifampicin, пушене		CYP1A2
phenytoin, phenobarbial, carbamazepine, rifampicin		CYP2C9
phenytoin, phenobarbial, carbamazepine, rifampicin		CYP3A4 и CYP3A5

• Инхибитор е лекарство, което потиска активността на CYP ензимите, водейки до намален метаболизъм на други лекарства, метаболизирани от същия ензим. Намаленият метаболизъм води до повишени лекарствени концентрации и риск от токсичност. В повечето случай процесът е обратим, но понякога с продължителността на прием инхибиторният ефект се засилва и процесът става необратим (време-зависима инхибиция). Примери за време-зависима инхибиция на CYP3A включват: ritonavi, saquinavir, erythromycin, clarithromycin, verapamil, diltiazem и грейпфрут, а пример за CYP2D6 е paroxetine, който значително инхибира метаболизма на desipramine, tamoxifen и dextromethorphan.

Някои примери за лекарства инхибитори
Лекарство		Инхибитор на
fluvoxamine, ciprofloxacin		CYP1A2
fluoxetine, paroxetine, terbinafine, ritonavir		CYP2D6
ketoconazole, miconazole, omeprazole		CYP2C9
erythromycin, itraconazole, saquinavir		CYP3A4

Едно лекарство може да бъде метаболизирано и едновременно да инхибира или индуцира същия ензим (съответно erythromycin и сarbamazepine), или може да бъде метаболизирано от един ензим, а да инхибира друг (terbinafine). Лекарствата могат нарочно да бъдат комбинирани с цел възмолзване от CYP450 инхибицията. Ritonavir, протеазен инхибитор и мощен CYP3A4 инхибитор, се комбинира с lopinavir за да се повишат серумните нива при пациенти с HIV. Процесът на индукция е по-бавен и зависи от времето на полу-живот на индуциращото лекарство. Carbamazepine, мощен ензимен индуктор, се инициира в ниски дози, които постепенно се повишават, тъй като неговия полу-живот постепенно намалява с времето.

Изключение от правилото са т.н. предлекарства (prodrugs), при които ензимните инхибитори предизвикват намаляване на ефекта, докато индукторите могат да предизвикат повишаване или намаляване на фармакологичните ефекти и токсичността, в зависимост от ефектите на ензима върху по-нататъшния метаболизъм на активния метаболит.

При човек, най-много лекарства са субстрати на CYP3A4 (60%), CYP2D6 (25%) и CYP 1A2 (15%).

CYP3A е отговорен за метаболизма на повече от 50% от клинично значимите лекарства.

CYP3A4 съставлява около 30% от тоталното CYP количество в черния дроб и е доминантния CYP ензим в тънките черва. Няма данни за полифорфизъм на този изоензим.

CYP2D6 е отговорен за метаболизма на около 25% от лекарствата. Повечето сулфонилурейни антидиабетни се метаболизират главно от CYP2D6. CYP2D6 е единственият функционално активен изоензим от CYP2D фамилията, при хората. Но неговата експресия е едва 2-5% от тоталното чернодробно количество на CYP. Неговата експресия е полиморфна и варира над 100 пъти между бавните и ултра бързите метаболизатори. За разлика от всички останали CYP ензими, до сега не е установено индуциране на CYP2D6. Но редица широко използвани лекарства, като антиаритмични, бета блокери, ТСА, SSRI, невролептици, наркотични аналгетици, антинеопластични и имфетамини се метаболизират от CYP2D6.

CYP1A2 метаболизира близо 15% от лекарствата. Не е известен полиморфизъм.

CYP2C фамилията се състои от 2C9, 2C10, 2C19 и други. Малък брой лекарства са субстрати на тези изоензими. Генетичният полиморфизъм играе вазна роля в тази група ензими. Установени са клинично значими лекарствени взаимодействия на ниво CYP2C фамилията.

CYP3A5 е вторият по функционална значимост от фамилията на CYP3A. Измерими количества в черния дроб се установяват само при 30% от хората, но е най-широко застъпен в бъбреците, където играе важна роля за хидроксилирането на ендогенните молекули. Открива се още в стомашно-чревния тракт, белия дроб и панкреаса.

Фактори повлияващи лекарствения металоизъм

Възраст

Гериатричните пациенти са по-податливи на проява на лекарствени взаимодействия, поради две причини: 1) приемат повече лекарства и 2) по-чувствителни са към ефектите на лекарствата. Пациентите приемащи > 6 лекарства са с 80% риск от лекарствени взаимодействия. Количеството на цитохром P450 във феталния черен дроб е между 30 и 60% от това при възрастни и доближава техните нива около 10 годишна възраст. При възрастни и новородени, най-застъпена е субфамилията на CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP3A43, от които CYP3A7 е основната CYP изоформа във феталния и черния дроб на новородени. В първите дни от живота започва да се повишава активността на CYP3A4, достигайки максимум, на единица активност, за няколко години. Това води до възрастови различия в клирънса на лекарствата субстрати за тези ензими (например мидазолам).

Генетични фактори

Основна характеристика за CYP ензимите е голямата интериндивидуална вариация в експресията на ензимните проеини. Лекарствените взаимодействия са различно проявени при различните индивиди в зависимост от генетичните вариации в полиморфните ензими. Честотата на този полиморфизъм варира изключително много между етническите групи. Тези генетични разлики водят до промяна в активността на определени ензими – от „супер бързи” до „много слаби” метаболизатори. Този фактор води до класифициране на хората на „бавни” и „бързи” метаболизатори. При бавните метаболизатори се наблюдават токсични ефекти при прилагане на терапевтични дози от дадени лекарства (например фенотиазини), но когато става въпрос за предлекарства, ефектът може да е намален. Бавните метаболизатори са по-малката част от човешката популация и честотата им варира между различните раси. Например, като бавни метаболизатори на изоензима CYP2D6 се отбелязват 8% от европейците, 4% от афро-американците и <1% от азиатците. Например, при 5-8% от хората се наблюдава дефицит на CYP2D6 активността, следствие на което превръщането на кодеин в морфин е нарушено и при тях се наблюдава намален или никакъв аналгетичен ефект. Подобен на „забавен” метаболизъм се наблюдава, когато цапиенти „бързи” метаболизатори, приемат ензимен инхибитор.

Лекарства

Тук се включват лекарствата с нисък терапевтичен индекс, т.е. малки промени в плазмените концентрации могат да предизвикат токсичност или субтерапевтичен ефект. Към тази група спадат орални антикоагуланти, антидепресанти, антиаритмични, антипсихотици, хипогликемични, дигоксин, циклоспорин, теофилин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Път на приложение

Ако дадено лекарство се приложи интравенозно, то не се очакват взаимодействия при условие, че основна роля в неговата бионаличност играе интестиналната CYP3A активност.

Органна функция

Друг фактор за комплексността на лекарствените взаимодействия, играе органната дисфункция и по-специално чернодробната и/или бъбречната недостатъчност. Например, ако лекарството субстрат се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и тубуларна секреция/филтрация, приемът на ензимен инхибитор при пациенти с бъбречна недостатъчност може да предизвика по-изразено покачване на серумните нива на лекарството.

Комплексни лекарствени взаимодействия

По-горе са разгледани по потделно възможни лекарствени взаимодействия и факторите играещи роля, но често лекарствените взаимодействия са следствие на комбинация от механизми, като: едновременно приемане на индуктор и инхибитор на на даден ензим или едновременно инхибиране на ензим и транспортер; повишено инхибиране на лекарственото елиминиране, чрез прием на повече от един инхибитор на един и същи ензим; повишено инхибиране на лекарственото елиминиране, чрез прием на инхибитори повлияващи повече от един ензим метаболизиращ лекарството; метаболитът или метаболитите инхибират на метаболизма на майчиното съединение; инхибиране на ензим, който е различен от генетично полиморфен ензим при бавните метаболизатори и прием на лекарство, което се метаболизира чрез двата ензима; наличие на чернодробна и/или бъбречна недостатъчност. Големите възможности за лекарствени взаимодействия се обуславят от комплексността на тези фактори и съответно променят профила на лекарствената ефикасност и безопасност, дори и когато лекарството не спада към групата на тези с тесен терапевтичен индекс. Например, ако HMG-CoA редуктазните инхибитори (lovastatin, simvastatin) бъдат приети с CYP3A инхибитор (mibefradil, ketoconazole, erythromycin), повишените серумни нива могат да доведат до проява на миопатия и дори живото-застрашаваща рабдомиолиза.

Диета и метаболизъм

Има данни, че различни напитки и храни могат да повлияят метаболизма, като: алкохол, грейпфрут или сок от грейпфрут, ябълков сок, портокалов сок и някои зелени зеленчуци, като броколи, брюкселско зеле, кресон, алабаш, горчица, както и месо приготвено на въглища. Най-проучен сред тези продукти е сокът от грейпфрут. Той съдържа биофлавоноиди, които инхибират CYP450 изоензимите, особено тези в чревната стена. Грейпфрут инхибира метаболизма на лекарства метаболизиращи се от CYP3A4, CYP1A2 и CYP2A6, но CYP3A4 е основният изоензим, който се засяга. Максимален инхибиторен ефект се наблюдава в рамките на 1 час и е с продължителност до 24 часа, след прием на 200 ml сок от грейпфрут.

Лекарства, чийто ефект в значителна степен се повлиява от грейпфрут

amiodarone, atorvastatin, clomipramine, ciclosporin, diltiazem, ethinyloestradiol, felodipine, fexofenadine, itraconazole, methadone, midazolam, nifedipine, quinidine, saquinavir, sertraline, sirolimus, triazolam, verapamil buspirone*, carbamazepine*, lovastatin*, simvastatin*, tacrolimus*

* Лекарства, които не трябва да се приемат едновременно с грейпфрут.

Клинично важни примери за лекарствени взаимодействия на ниво цитохром P450:

Индуктор	Индуциран ензим	Последствия
carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin	Редица CYP ензими	Намален ефект на орални контрацептиви; намален ефект на интраконазол; намален терапевтичен ефект на протеазни инхибитори (ritonavir, saquinavir, indinavir)
пушене и храни обработени на грил с въглища	CYP1A2	Намалени плазмени концентрации на теофилин
erythromycin	CYP3A4	Повишени плазмени концентрации на теофилин

Инхибитор	Инхибиран ензим	Последствия
ciprofloxacin	CYP1A2	Повишени плазмени нива на теофилин, риск от кардиотоксичност и конвулсии
fluoxetine, paroxetine	CYP2D6	Риск от екстрапирамидални НЛР, следствие повишени нива на рисперидон; намалени аналгетични ефекти към трамадол, следствие ниските нива на активния метаболит
diltiazem, verapamil,	CYP3A4	Имуносупресия следствие повишени нива на преднизолон
clarithromycin, erythromycin, грейпфрут	CYP3A4	Миопатия или рабдомиолиза при прием на симвастатин; хипотония и удължаване на QT интервала, следствие повишени нива на верапамил;

Литература

Hollenberg PF. Characteristics and common properties Of inhibitors, inducers, and activators

of CYP enzymes. Drug metabolism reviews, 34(1&2), 17–35 (2002)

Wildt SN, Johnson TN, Choonara I. The Effect of Age on Drug Metabolism. Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2003; 5 (3): 101–106.

Wilkinson  GR.  Drug metabolism and variability among patients in drug response.  N Engl J Med.  2005;352:2211–21.

Indiana University School of Medicine. P450 drug interactions table. at: https://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.

Meyer  UA.  Pharmacogenetics and adverse drug reactions.  Lancet.  2000;356:1667–71.