Брой 1/2012
Д-р А. Костова
Сектор „Скрининг и функционална ендокринна диагностика”, Университетска СБАЛДБ-ЕАД, София
Нормалната менструация зависи от анатомичния и функционалния интегритет на хипоталамо- хипофизарно-гонадната ос. Пулсативната секреция на гонадотропиносвобождаващия хормон (GnRH) от хипоталамуса стимулира хипофизната секреция на фоликулостимулиращия хормон (FSH) и лутеинизиращия хормон (LH). Те стимулират образуването на естрогени и прогестерон от яйчниците, а яйчниковите хормони от своя страна модулират секрецията на гонадотропините чрез механизма на обратната връзка (отрицателна и положителна). Менструалните нарушения може да възникнат при дисфункция на всяко звено от тази ос.
Менструалният цикъл включва фоликулинова (пролиферативна) фаза, овулация и лутеинова (секреторна) фаза. Естрогените, произведени по време на фоликулогенезата, стимулират ендометриалната пролиферация. Към средата на цикъла тяхното ниво нараства достатъчно, за да стимулира рязко покачване на LH (пример за положителна обратна връзка, т. нар. ефект на Hohlweg), което предизвиква овулация. По време на лутеиновата фаза се формира жълтото тяло. Произведеният от него прогестерон стимулира ендометриалната пролиферация, а регресията му се последва от излющване на ендометриума и менструално кървене (12). Обичайно то продължава от 2 до 7 дни, като се губят 20-80 мл кръв. Прекратяването му е резултат от комбинирания ефект на вазоконстрикция, коагулация и постепенно нарастване на естрогеновите нива. Менструалният цикъл продължава средно от 21 до 35 дни, а менструалното кървене – 4±2 дни. Различната продължителност зависи главно от фоликулиновата фаза. Продължителността на лутеиновата е по-постоянна – 14 дни. Първата менструация (менархе) обикновено настъпва при пубертетно развитие 4-ти стадий по Танер на средна възраст 12.3±1.3 години, приблизително 2 години след отключването на пубертетното развитие с телархе (3).
Видове нарушения в менструалния цикъл
– Първична аменорея – липсата на менархе до 16-годишна възраст, когато са развити гръдните жлези, и до 14-годишна възраст при липсващо телархе.
– Вторична аменорея – липса на менструален цикъл за повече от 3 месеца след нормално настъпило менархе.
– Олигоменорея – периоди с продължителност над 35 дни или под 9 менструации за година.
Полименорея – периоди, по-кратки от 21 дни.
– Менорагия – продължително и обилно кървене в очакваното време на цикъла. Когато се случва през по-кратки интервали, се говори за менометрорагия. Загубата на кръв надхвърля 80 мл. Преценката на тежестта на маточните кръвотечения често е затруднена и се базира на косвени белези (анемия, железен дефицит) или на анамнестични данни (употреба на над 7 пропити превръзки или над 8 тампона дневно) (7).
– Дисменорея – болезнени контракции при мензис. В повечето случаи е първична, обусловена от засилена секреция на простагландини от ендометриума и засяга почти 2/3 от девойките след менархе. Вторичната дисменорея се асоциира със заболявания на малкия таз: структурни аномалии на матката или маточната шийка, ендометрит, ендометриоза (1).
Въпреки че в повечето случаи менструалните нарушения в първите години след менархе се дължат на незрелостта на хипоталамо-хипофизарно-гонадната ос и по-честите ановулаторни цикли, предвид на широкия спектър на възможна подлежаща патология те налагат внимателно диагностично уточняване. В редица случаи едно и също заболяване, протичащо с нарушена овулация, може да доведе до различен тип менструални нарушения.
Аменореята обикновено буди най- много тревога. При всички пациентки в репродуктивна възраст тя изисква, на първо място, изключване на бременност (4). Липсващата менструация може да бъде и симптом на множество заболявания, групиращи се основно в 3 категории:
1. Анатомични: агенезия или дисгенезия на Мюлеровите структури, липсващ отвор на химена, интраутерийни адхезии (синдром на Asherman).
2. Овариални – съпровождат се с повишени нива на FSH (хипергонадотропна аменорея). Тук се включват различни форми на гонадни дисгенезии, синдром на Turner, тризомия Х, хетерозиготно носителство за чуплива Х хромозома, а също така и дефекти в биологичното действие на гонадотропините: мутации на алфа- или бета-субединиците на FSH или LH. При рецепторни или пострецепторни дефекти се развива синдром на резистентните яйчници, наричан още синдром на Savage. Преждевременна овариална недостатъчност може да се развие и в комбинация с други автоимунни заболявания, най-често хипотиреодизъм, както и при вродена тимусна аплазия. Ятрогенните увреждания от химиотерапия, облъчване или оперативни интервенции са редки причини за овариална недостатъчност (5, 11).
3. Централно обусловените причини за аменорея може да бъдат органични или функционални. Към органичните спадат хипофизарните тумори, травмите и инфекциите на ЦНС. Функционалните се дължат на нарушена хипоталамична регулация при тежки физически натоварвания, загуба на тегло, anorexia nervosa, преживян стрес или психологична травма. Съпътстващи ендокринни нарушения също може да доведат до нарушение в гонадотропната секреция: хиперпролактинемия, повишени андрогенни нива или АСТН. Потискането на хипоталамичния GnRH-генератор може да бъде и медикаментозно обусловено при употреба на опиати или допаминови агонисти (8).
Заболяванията, протичащи с ановулация, може да доведат както до олигоменорея, така и до абнормно маточно кървене. Механизмът на ановулаторните маточни кръвотечения е продължителният естрогенен ефект върху ендометриума: при дефицит на прогестерон е налице пролиферация с последващо масивно излющване.
Кървенето от гениталния тракт се причинява от широк спектър заболявания:
- В предменструалния период абнормното маточно кървене може да е резултат от травма, инфекция или преждевременен пубертет.
- Физиологичната адолесцентна ановулация е най- честата причина при момичета в пубертетна възраст. Тя е характерна за първите две години след менархе. Диагнозата се поставя само при отхвърляне на останалите диференциалнодиагностични възможности:
- Нарушения в хемостазата: болест на von Willebrand, дефицит на някой от факторите II, V, VII, IX, протромбин; идиопатична тромбоцитопенична пурпура, функционални дефекти на тромбоцитите, медикаментозно обусловени (употреба на аспирин)
- Неправилно използване на орални контрацептиви
- Усложнения на неразпозната бременност: спонтанен аборт (честотата му в юношеската възраст е висока – 15% от забременяванията), ектопична бременност
- Генитални инфекции: вагинит, цервицит, салпингооофорит, ендометрит
- Новообразувания на гениталния тракт: доброкачествени (полипи, аденоми, ендометриоза) или злокачествени (карциноми, овариални тумори) (10)
- Хиперпролактинемия: нарушена овулация вследствие на потисната гонадотропна секреция. По-често се манифестира с олиго- или аменорея, може да се съпътства с лек хирзутизъм.
- Тиреоидни нарушения:
- Поликистозно-овариален синдром (PCOS) – това е най-честата ендокринопатия при женския пол, засягаща около 6-10% от жените в репродуктивна възраст и обуславяща около 2/3 от случаите на хиперандрогенизъм. Клиничната картина е хетерогенна. На преден план излизат симптомите на хиперандрогенизъм (хирзутизъм и акне, без други белези на вирилизация) и нарушенията в менструалния цикъл. Затлъстяване, предимно абдоминално, има при около 50% от пациентките. Инсулинова резистентност се установява в 50-60% от случаите. Клинична изява е acanthosis nigricans – хипертрофия и хиперпигментация на кожата, най- често в областта на врата и аксилите. Момичетата с PCOS са изложени на повишен риск от развитите на метаболитен синдром (констелация от инсулинова резистентност, дислипидемия, затлъстяване и повишено артериално налягане) (13, 9).
- Късна форма на вродена надбъбречна хиперплазия (ВНХ )- частичен ензимен дефицит в надбъбречната кора, водещ до повишени нива на хормонални прекурсори с андрогенна активност. При най-честата форма има повишена секреция на 17-хидроксипрогестерон (17-ОНР), но това невинаги се установява от базалните му стойности. Сигурна диагноза се поставя чрез стимулационен функционален тест със синтетичен бързодействащ АСТН.
- Овариални андрогенсекретиращи тумори – рядка причина за хиперандрогенемия. Може да се проявят във всяка възраст, обикновено с много високи андрогенни нива, белези на вирилизация и бърза прогресия на симптомите.
- Надбъбречнокорови андрогенсекретиращи тумори – често са малигнени. Обикновено клиничната им изява е в първото десетилетие с бързо прогресиращи белези на вирилизация. Може да се съпровождат със симптоми на свръхсекреция и на други надбъбречни хормони: синдром на Cushing, хипералдостеронизъм, хипогликемия. Тъй като туморната стероидна биосинтеза често е дефектна, хормоналният профил може да наподобява този на ензимен блок.
- Синдром на Cushing. Често се съчетава с хронична ановулация, вероятно вследствие на хиперандрогенемията и затлъстяването, обуславящи засилена периферна конверсия на андрогените в естрогени и потискане на FSH. От друга страна, повишеният АСТН подтиска продукцията на LH.
- Глюкокортикоидна резистентност – дължи се на мутация на гена за глюкокортикоидния рецептор, водeща до генерализирана, но парциална резистентност на таргетните тъкани към глюкокортикоидите. Повишават се АСТН и кортизолът. Липсват клинични прояви на хипо- или хиперкортизолемия. Повишените нива на кортизоловите прекурсори обаче, притежаващи минералкортикоидна и андрогенна активност, се изявяват клинично с артериална хипертония, хипокалиемична алкалоза, хирзутизъм, акне, олиго- или ановулация (2).
– Хипертиреоидизъм: може да има олигоменорея, вероятно във връзка с повишеното ниво на свързващия половите хормони глобулин (SHBG), с последващо намаляване на свободните им фракции.
– Хипотиреоидизъм: по-честа асоциация с мено- и метрорагии вследствие снижаване нивата на SHBG, на LH и FSH, а понякога и на някои от факторите на кръвосъсирване VII, VIII, IX, XI. Освен това се променя стероидният метаболизъм и клирънс, което води до ендометриална дисфункция (6).
При клинични данни за хиперандрогенизъм (хирзутизъм, акне, андрогенна алопеция, клиторомегалия, задебеляване на гласа, атлетичен хабитус) в диференциалнодиагностичен план следва да се имат предвид:
Обобщение за практиката
При клиничното изследване на пациентките с менструални нарушения е необходимо заострено внимание по отношение на:
– белези на хиперандрогенизъм,
– индекса на телесна маса (BMI),
– разпределението на мастната тъкан,
– евентуално акантоза
Търсят се:
-струма
-галакторея
-при пациентки с първична аменорея – белези на синдрома на Търнер.
Определя се стадият на пубертетното развитие за изключване на конституционално изоставане.
Лабораторните изследвания включват LH, FSH, TSH, пролактин, естрогени и при клинични показания – андрогенни хормони.
Те се провеждат във фоликулиновата фаза на менструалния цикъл (3-ти – 7-и ден), а при аменорея – случайно или след медикаментозно индуцирано кървене.
При всички случаи за диагностичното уточняване е необходим преглед от гинеколог и евентуално детски ендокринолог.
Библиография
1. Мумджиев Н. Диференциална диагноза на детските болести, 2004, изд. Арсо, гл.9.6, 319-320.
2. Пенева Л. Синдром с хиперандрогенемия в детската възраст. Педиатрия, 1 suppl. 2009, 14-19.
3. Станчев З., Х. Петков, ред. Практически наръчник по педиатрия, 2001,изд.ИК Форум, гл.22, 825-843.
4. Fauci A., E. Braunwald, K. J. Isselbacher et al – editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th ed. 2001, The McGraw-Hill Companies, ch.166, Disoreders of the ovary and female genital tract, 955-957.
5. Greenspan F. S., D. G. Gardner – editors. Basic and Clinical Endocrinology, 7th ed. ,The McGraw-Hill Companies, 2004,Ch. 13, 522-539.
6. Hernandes-Ray A. E. Anovulation e-medicine, updated September 22, 2005.
7. Kliegman R. M., K. J. Marcdante, H. B. Jenson – editors. Nelson’s Essentials of Pediatrics, 2006, Elsevier Saunders, ch. 69 Adolescent Gynecology, 348-350.
8. Liu J. H. Central Causes of amenorrhea. Endotex.com Ch 4. updated October, 2009.
9. Oliveira A., B. Sampaio, A. Teixeira, C. Castro-Correia, M. Fontoura. Medina J ovary syndrome: challenges in adolescence Endocronol Nutr. 2010, 57 (07): 328-336.
10. Quint EH, Smith YR Abnormal uterine bleeding in adolescents. J. Midwifery Womens Health 2003, 48(3):186-191.
11. Rebar R. W. Evaluation of аmenorrhea, аnovulation, and аbnormal bleeding. Endotex.com Ch 4. updated February, 2010.
12. Williams C. G., G. F. Erikson. Morphology and physiology of the ovary. Ch.2 Female Reproductve Endocrinology, Endotext.com, last updated August 2008.
13. Yarak S., M. O. Parada, E. Bagatin, S. T. Filho, K. M. Hassun. Hyperandrogenism and Skin: Polycystic Ovary Syndrome and Peripheral Insulin Resistance An Braz Dermatol. 2005; 80 (4): 395-410.
