За ролята на аденовирусите в генетичната терапия на Алцхаймер

За ролята  на аденовирусите в генетичната терапия на Алцхаймер
468×60 – top

Брой 6/2020

Проф. д-р Хр. Одисеев

Според Световната Здравна Организация в света са регистрирани около 33 милиона болни от Алцхаймер. Предвижда се, че през 2050 г. техният брой ще нарасне до 115 милиона. Поради липсата на медикаменти за лечение на болестта, понастоящем изследователите се обърнаха към метода на генетичната терапия.

Алцхаймер е невродегенеративна болест, която прогресивно засяга когнитивните функции, главно паметта. Досега няма ефективна терапия. Настоящото изложение е посветено на една нова терапевтична мишена – мозъчния холестерол. Нарушението на неговия метаболизъм обърква нервната активност и се намесва в болестта Алцхаймер. Възстановявайки мозъчния цикъл на холестерола с помощта на генетичната терапия се постигна намаляване на амилоидните плаки и подобряване функционирането на нервните клетки.

Необходимо да се запознаем предварително и накратко с патогенезата на болестта. В основата на болестта съществуват два типа увреждания. Първия тип са амилоидните плаки, съставени от протеина АПП (амилоид предшестващ протеин). Когато плаките са дезорганизирани от ензимите beta и gamma се образуват малки фрагменти, наречени пептидни амилоиди (АВ). Те са токсични, акумулират навън, между невроните и образуват амилоидните плаки. Вторият тип са неврофибрилните дегенерации, които се дължат на извънмерно натрупване на фосфати върху един протеин, наречен ТАU. При нормален мозък той се интегрира в микроканалите на невроните, за да осигури тяхното гъвкаво състояние. Микроканалите, които са твърде фини, са разположени в невроните и участват в транспорта на хранителни и други елементи, необходими за функционирането им. Взаимодействието между протеина ТАU и микроканалите се нарушава от натрупването върху него на фосфати, които го фосфоролират и той прогресивно дегенерира. Колкото е по-фосфоролиран, толкова интеграцията с микроканалите е по-слаба. Накрая, протеините се откъсват и скупчват. (агрегират). Микроканалите се свиват, циркулацията на необходимите елементи намалява, което води до прогресивно дегенериране на невроните. Двете увреждания водят до грешни синапси и накрая до смърт на невроните.

Досегашното лечение на Алцхаймер се състоеше в стремежа да се редуцират амилоидните плаки и агрегатите на протеина TAU. Срещу първите се полагаха усилия за пряко разрушаване на пептидните амелоиди ( АВ ) със създаване на ваксини и антитела срещу тях или да фаворизират хипокампа да използва механизма на автофагията (самоизяждане на клетките). Що се отнася до агрегатите на ТAU – създаване на антитела срещу тях и ограничаване на фосфорилацията. Но и двете стратегии се указаха безрезултатни. Една от причините е късното им прилагане, в стадия на напреднала болест. Образуването на плаките и дегенерацията на фибрилите започва десетина години преди появата на симптомите на болестта. Безполезни се оказаха и фармацевтичните препарати Solanеzumab срещу амилоидните плаки и Aducanumab срещу фосфоролирането на протеина TAU.

При това положение изследователите се пренасочиха към установяване на фактори за генетично предразположение. Това позволи да се открият двадесетина гена свързани с болестта. Те бяха разпределени в 3 групи: възпалителни, клетъчно транспортни (ендоцитоза) и метаболизма на липидите. При последната група са замесени много фактори. Отдавна е известна връзката на Apolipoproteinе (АpoE) с болестта Алцхаймер. Той е отговорен за транспорта на липида холестерол в мозъка. А болестта се дължи на излишния холестерол, натрупан в мембраната на клетките. Следва да отбележим, че 25% от липидите на човешкия организъм са разположени в мозъка. Понеже кръвният холестерол не може да преодолее хематоенцефалитната бариера, холестеролът е произвеждан изцяло в мозъка. Синтезира се от мозъчните клетки, разположени в хипокампа. Той е необходим за невроните: участва в изграждането на мембраните и играе важна роля във формацията на синапсите, замяната на клетки, синаптичната трансмисия и ограничаване продукцията на АВ. Но свръх натрупването му смущава пропускливостта на мембраната, с последица невронална дисфункция. Съществуват четири, различни варианта (алели) на гена, които кодират АпоЕ. Вариaнта АпоЕ4 е главният фактор. Със застаряването той увеличава трикратно риска за появата на болестта Алцхаймер.

За да бъде евакуиран от мозъка, холестеролът трябва да се трансформира в 24-хедрокси-холестерол, способен да премине през хемато-енцефалитната бариера, да постъпи в кръвта и да се отправи към черния дроб, за да бъде разрушен от жлъчката. Ензимът, който осигурява тази трансформация е холестерол 24-хидроксилаза, обозначена със синонима CYP46AI. С постоянното елиминиране на излишния холестерол, CYP46AI усилва, по обратен път, синтеза на мозъчния холестерол. Така той осигурява неговото подновяване и синтеза на междинните композиции, които играят главна роля във функциите на невроните, тяхната пластичност, създаването на нови синапси и синаптични трансмисии. Днес е установено, че активацията на CYP46AI играе важна, ключова роля в живота на невроните, ръководейки метаболизма на холестерола в мозъка.

Горните факти породиха хипотезата, че ензимът CYP46AI представлява нов обещаващ фактор за благоприятно въздействие върху болестта Алцхаимер. Но за да се проучи действието му върху метаболизма на холестерола са необходими малки молекули, които да проникнат в клетките на хипокампа и чрез тях да се проучи пряко механизма на неговото действие. За съжаление такива няма. Затова изследователите решават да проучват пряко гена, кодиращ ензима, използвайки генетично моделирани мишки, боледуващи от Алцхаимер. За целта авторите използват известния вече метод: да вмъкнат (асоциират) гена, кодиращ CYP46AI, в генома на безвреден аденовирус (АV). Полученият асоцииран аденовирус (AAV), се инжектира в хипокампа на болните мишки. Паралелно се създава и контролна група. Инжектираните болни и контролни мишки се наблюдават клинично няколко месеца. Накрая се проучват детайлно биохимичните и неврологични им характеристики.

Резултат: Всички болни мишки показват ясни признаци на подобряване на клиничните и биологичните си показатели, независимо от тежестта на болестта. Тяхната памет е подобрена, дори при повечето напълно възстановена, акумулацията на токсичните амилоидни пептиди АВ намалени, последиците от дегенериралите неврофибрили коригирани. Лечението възстановява пластичността на невроните и техния капацитет да образуват синапсите. Генетичното лечение довежда и до намаляване излишното количество на холестерола в мембраните на засегнатите клетки, подобрявайки тяхната функционалност.

За да потвърдят успехите, получени от въздействието на ензима CYP46А1 върху Алцхаимер, френските изследователи Carter и Allouche решават да проведат обратен опит: да инжектират в хипокампа на нормални мишки ААV, но с блокиран ген, некодиращ ензима. С това те целят да освободят метаболизма на холестерола от контрола на ензима CYP46АI и да проверят ключовата му роля в регулацията на холестерола. Пoследици: увеличаване на холестерола в липидната мембрана, увеличаване продукцията на токсичните АВ и хиперфосфолориране на TAU. Мишките развиват смущение на паметта и атрофия на хипокампа. Характеристики, подобни на тези при болните от Алцхаимер мишки преди лечението им. Съвкупността от резултатите на опитите, напълно безвредни, потвърждават ключовата роля на холестерола в невралните функции, а също така причината и лечението на болестта Алцхаимер. Те подсказват, че контрола на метаболизма на холестерола може да бъде главния фактор за лечение на болестта Алцхаймер.

Получените резултати дават основание за клинично приложение и проучване на ензима CYP46AI върху пациенти, болни от Алцхаймер.

750×422
750×422

Свързани новини

Оставете коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *

728×90 – bottom