Брой 6/2020
При годишен преглед на пациент на 64-годишна възраст от бялата раса се открива, че има повишени нива на бели кръвни клетки (WBC) – 15,000/µL, с нормални стойности на базофили, еозинофили, хематокрит и тромбоцити. При палпация се напипва върха на слезката. Костният мозък е плътен с хронична миелоидна левкемия (CML) в хронична фаза (CP), а цитогенетиката му показва хромозома Филаделфия (Ph) без други абнормалности. BCR-ABL в периферната кръв е 78% по Международната скала (IS). При диагностициране се установява, че при него има нисък риск от CP-CML по индекса Сокал скор. Пациентът има като съпътстващи заболявания диабет и хипертония.
Въпрос
Коя терапия е вероятно най-безопасната за този пациент?
- Иматиниб
- Дазатиниб, нилотиниб или бозутиниб
- Понатиниб
- Алогенна трансплантация
Верен отговор: Иматиниб
Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб и понатиниб са одобрени за лечение на CP-CML. Иматиниб е най-подходящият избор за описания тук случай, тъй като той се използва за заболяване с нисък риск и следователно при него рискът от прогресиране към заболяване в напреднала фаза е относително нисък. В допълнение, съпътстващите заболявания на пациента /диабет и хипертония/ подкрепят избора на лекарство с нисък сърдечносъдов и метаболитен риск. В този аспект иматиниб е най-безопасната опция. Понатиниб не е показан и не се препоръчва за новодиагностицирани пациенти с CP-CML.
Дискусия
Има 4 инхибитори на тирозин киназата (TKIs), които са одобрени от FDA за новодиагностицирани пациенти с хронична фаза на CML: иматиниб – първо поколение TKI и 3 агента от второ поколение – дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб. Всички те действат чрез конкурентно свързване към ATP- тирозн киназните рецептори на BCR-ABL, следователно чрез блокиране на фосфатния трансфер към други последващи сигнализиращи ефектори.
Всеки TKI има уникален модел на извънцелево киназно инхибиране, което допринася за различните токсикологични профили на тези агенти. Всичките TKIs са високо ефективни и са променили обичайният ход на хроничната фаза на CML. Преди въвеждането на TKIs средната преживяемост на пациенти с CP-CML е била 5 до 7 години. С TKIs продължителността на живота на пациент с CML вече доста наподобява тази на хора от “нормалната” популация.
Иматиниб е първият TKI одобрен от FDA и е проследяван за ефикасност и токсичност повече от 10 години. Като цяло, нивата на пълна цитогенетична ремисия (CcyR), прогресиране към напреднала фаза на заболяването и обща преживяемост (OS) са съответно ~83%, 7% и 92%. В допълнение, приблизително половината от пациентите с CCyR са получили голям молекулярен отговор (MMR), BCR-ABL ≤0.1% IS, което потвърждава, че той е “сигурно пристанище” за тежестта на заболяването, където резистентността и релапса изглеждат много редки.
Няколко рандомизирани клинични проучвания са сравнявали иматиниб с TKIs от второ поколение. Тези проучвания показват удивително подобни резултати. TKIs от второ поколение произвеждат повече краткосрочни отговори, измерени от CCyR и MMR при 12 месеца лечение в сравнение с иматинаб. Те произвеждат по-висока пропорция “дълбоки” молекулярни отговори (което ще повлия върху шансовете за прекратяване на TKI). В допълнение, при TKIs от второ поколение трансформирането в заболяване в напреднала фаза е понижено приблизително наполовина. Обаче, дългосрочната преживяемост не е значително различна между пациентите, лекувани с иматиниб и тези, лекувани с TKIs от второ поколение.
Клиничните скорове като Сокал или Хасфорд дават приблизителни резултати за състоянието на заболяването. Пациенти, при които СР се изразява чрез морфологични и цитогенетични критерии, могат да представляват високорискова група, имайки предвид високите стойности на WBC и по-големия размер на далака. Следователно, в случаи с висок клиничен скор, при които е вероятно CP да напредва към ускорена или засилена фаза на заболяването, може да се гарантира употребата на второ поколениеTKI.
В 5-годишно актуализиране на проучването ENESTnd, което е сравнявало нилотиниб с иматиниб при пациенти с CP-CML, Hochhaus и колектив са съобщили, че над 50% от пациентите, лекувани с нилотиниб са постигнали MR4.5 (BCR-ABL ≤0.0032% IS), в сравнение с 31% от пациентите, лекувани с иматиниб. Такава полза от нилотиниб е била наблюдавана във всички Сокал рискови групи.
В проучването BFORE, Cortes и колектив са сравнявали бозутиниб с иматиниб при 536 новодиагностицирани с CP-CML пациенти. Те са открили, че е постигнат MMR при 12 месеца лечение при 47.2% от пациентите, лекувани с бозутиниб, в сравнение с 36.9% от тези, лекувани с иматиниб (P = .02). Постигната е CCyR при 12 месеца лечение при 77.2% от тези, лекувани с бозутиниб срещу 66.4% от тези, лекувани с иматиниб (P = .0075).
Radich и колектив са сравнявали дазатиниб с иматиниб при новодиагностицирани с CP-CML пациенти. Открили са, че е настъпила CCyR при 84% от пациентите, лекувани с дазатиниб, в сравнение с 69% от тези, лекувани с иматиниб. MRs са били също толкова дълбоки, колкото с дазатиниб.
Пациентът започва с иматиниб и понася добре лечението. При диагностициране BCR-ABL в периферната му кръв е бил 78% IS, 9% след 3 месеца и 5% след 6 месеца. При 12 месеца лечение BCR-ABL е 0.9%. Той е продължил на иматиниб, но е пропуснал рутинния тест на 15-я месец. При 18 месеца лечение е имал 10% BCR-ABL.
Въпрос
Какво бихте направили?
- Продължавате курса с иматиниб
- Спирате иматиниб и започвате с второ поколение TKI
- Назначавате анализ на мутациите и избирате TKI въз основа на резултата
- Спирате иматиниб и започвате с интерферон или омацетаксин
Верен отговор: Назначавате анализ на мутациите и избирате TKI въз основа на резултата
Най-подходящият избор за този пациент би бил получаване анализ на мутациите и избор на друг TKI въз основа на резултатите.
Дискусия
Националната онкологична мрежа на САЩ (NCCN) и Европейската левкемична мрежа (ELN) са съставили онлайн препоръки за лечение, включващи насоки за мониториране и силни крайни точки за изхода от лечението. За щастие, насоките на NCCN и ELN са подобни в голяма степен. Накратко, пациентите трябва да имат поне един малък цитогенетичен отговор на костния мозък или ниво на BCR-ABL1 в периферна кръв <10% след 3 до 6 месеца, а след 12 месеца всички пациенти трябва да постигнат CCyR. Непостигането на тези резултати, или появата на рецидив след постигането на тези цели, се счита за неуспешна TKI терапия и дава основание за промяна на TKI.
Пациенти, при които са резистентни на иматиниб трябва да бъдат лекувани с бозутиниб или нилотиниб от лекарствата от второ поколение. Омацетаксин е опция за пациенти, които са резистентни или не понасят 2 или повече TKIs.
Giles и колектив са оценили ефикасността и безопасността на нилотиниб при пациенти с CP-CML, които са били резистенти или не са понасяли иматиниб. Те са установили, че нилотиниб е постигнал MMR при 59% от пациентите и CCyR при 45%. След минимално проследяване от 48 месеца, нилотиниб е продължил да бъде ефективен и се е понасял добре от около 1/3 от пациентите.
Как да се избере лекарство от второ или трето поколение за резистентно заболяване?
Прилагат се същите критерии за избор както при първоначална терапия: вземат се предвид придружаващите заболявания на пациента и нивото на Вашата удовлетвореност от лекарството. Допълнително важно съображение е наличието на точка на мутация на ABL, което е причина за резистентност при около 25% до 50% от пациентите с рецидив на CML.
Нашият пациент е постигнал нива отговор, предложени от NCCN, с BCR-ABL1 транскрипт <10% при 3 и 6 месеца лечение и <1% при 12 месеца лечение. Обаче, неговият отговор не е бил никога много драматичен и е бил съвсем малко под предложените референтни нива.
Най-добре би бил избор на терапия, основана на анализ на мутациите, тъй като пациентът е резистентент на заболяването и насоките на NCCN предлагат смяна с TKI от второ или трето поколение. Тъй като заболяването на пациента не прогресира бързо, вероятно има достатъчно време за получаване на резултатите от анализа на мутациите и за избор на TKI от второ или трето поколение, въз основа на резултатите. Но при някои случаи обратното време за анализ на мутациите може да бъде продължено, и тогава можете да се превключи на всякакъв TKI от второ поколение, който най-добре съответства на профила на придружаващите заболявания на пациента и Вашата удовлетвореност при използване на определен агент; и, ако е необходимо TKI да се смени по-късно, въз основа на резултатите на мутациите.
Анализът на мутациите установява мутация BCR-ABL1 Y253H.
Въпрос
Според насоките на NCCN кой от следните TKIs се препоръчва за пациенти с Y253H мутация?
- Бозутиниб или дазатиниб
- Нилотиниб или понатиниб
- Само понатиниб
- Всички одобрени понастоящем TKIs
Верен отговор: Бозутиниб или дазатиниб
И бозутиниб и дазатиниб са двете препоръчвани от NCCN лекарства за пациенти с CML и BCR-ABL1 профила на мутация, характеризиран от Y253H. Понатиниб се препоръчва за пациенти с BCR-ABL1 T315I мутация.
Дискусия
Има хиляди възможни точки на мутация, но при най-честите е извършено ин-витро тестване и таблиците показват към кой TKI коя отделна мутация е чувствителна. Това може да помогне на клиницистите да решат кой TKI може да е най-вероятно ефективен при резистентност. Понатиниб е уникален измежду тези агенти, тъй като той е единственият TKI , който е ефективен при мутацията BCR-ABL1 T315I. Още повече, изглежда че той е ефективен от целия диапазон известни ABL мутации.
Препоръките за лечение на NCCN за BCR-ABL1 профилите на мутация при пациенти с CML са следните:
- Бозутиниб: E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A, or Y253H
- Дазатиниб: Y253H, E255K/V, or F359V/C/I
- Нилотиниб: F317L/V/I/C, T315A, or V299L
- Понатиниб: T315I
NCCN препоръчва също за мутация T315I омацетаксин, трансплантиране на алогенни стволови клетки и включване в клинично проучване като опции на лечение.
Иматиниб и дазатиниб са предпочитаните TKIs за пациенти с CP-CML, изложени на много висок сърдечносъдов риск.
Взема се решение пациентът да се лекува с дазатиниб.
Въпрос
Кое от следните изброени твърдения най-акуратно описва потенциално нежелано събитие (AE), свързано с дазатиниб?
- Разпространението на миелосупресия е по-високо, отколкото при другите TKIs
- Рискът от плеврална ефузия е по-висок при дазатиниб, отколкото при другите TKIs
- По-вероятно е да настъпи гастроинтестинална (GI) токсичност, отколкото при другите TKIs
- Гаденето и обривът са най-честите нежелани събития.
Верен отговор: Рискът от плеврална ефузия е по-висок при дазатиниб, отколкото при другите TKIs
Дискусия
В развиващия се свят средната възраст на диагностициране на CML е >65 години като много пациенти са с придружаващи заболявания, които могат да повлияят избора на лечение. От 4-те налични агента сведенията за най-дълго проследяване са за иматиниб и изглежда при него има относително малко дългосрочни нежелани събития. Миелосупресията е често нежелано събитие, свързано с TKIs и тя е по-малко проблемна при иматиниб, отколкото при TKIs от второ поколение, със степен 3 или 4 на цитопении, настъпващи приблизително 10% при иматиниб срещу 20% при TKIs от второ поколение. Още повече, всеки TKI има сравнително уникален обхват на нежелани събития. Съществува тенденция TKIs да бъдат кръстосано поносими и в случай, че пациентът има отделно нежелано събитие, предизвикано от един TKI, вероятно е той да изпитва същия нежелан ефект от различен TKI.
Хроничната умора, която в повечето случаи е корелирала с мускулно-скелетната болка и крампи в мускулите, е особено проблемна за пациенти, които са на иматиниб и е нежеланото събитие с най-голям ефект върху качеството на живот. Задържането на течности и също проблемно.
Плевралната ефузия е нежано събитие, което се свързва специално с дазатиниб и може да се срещне при ~20% от случаите (противопоставено към 1% при иматиниб). В допълнение, обратимата белодробна артериална хипертония е рядко (~5%), но сериозно нежелано събитие при дазатиниб. За нилотиниб има предупреждение в черно каре, относно продължението на QT интервала и се свързва с повишен риск от периферна артериална оклузивна болест.
При бозутиниб съществуват потенциални проблеми с гастроинтестинална токсичност, главно диария. Понатиниб (одобрен само при неуспех на друг TKI) се свързва с хипертония и е с предупреждение в черно каре, относно хепатотоксичност и васкуларна оклузия. Артериална и венозна тромбоза са настъпили при приблизително 30% от пациентите с голяма CML резистентност, които са получавали лекарството и тези събития са настъпили в случаи с или без сърдечносъдови рискови фактори. В по-малка степен се наблюдава периферна и коронарна оклузия при нилотиниб и тя е по-малко притеснителна при лечение на възрастни пациенти, които може вече да са имали в началото значителни васкуларни проблеми, независими от лечението на СML или TKI.
Заключение
Пациентът понася добавянето на дазатиниб и след 3 месеца нивото на BCR-ABL1 транскрипт е 0.8%. Поради този задоволителен отговор той ще продължи да бъде проследяван на 3-месечни интервали според насоките на NCCN.
Като се вземе предвид, че е проявявал резистентентност към предишен TKI, е започнато лечение с Човешки левкоцитен антиген, както и типизиране за него и близките му, тъй като ако не се получи отново отговор, би бил изложен на много висок риск от прогресиране към напреднала фаза на заболяването и би могло да се обмисли алогенно трансплантиране.
