Брой 4/2024
Д-р А. Топалова-Димитрова1,3, Доц. д-р А. Иванова2,3
1 Kлиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ – София
2 Лаборатория по порфирии и молекулярна диагностика на
чернодробни заболявания, УМБАЛ „Св. Иван Рилски “ – София
3 Медицински университет –
София
1.Въведение:
Порфириите са метаболитни заболявания и спадат към групата на редките болести. Развитието им е свързано с нарушение в биосинтетичния път на пигмента хем – ключов структурен елемент на хемоглобина. В зависимост от мястото на ензимния дефект се формират два вида метаболити: единият вид са прекурсори на порфирините: 5-аминолевулинова киселина (ALA) и порфобилиноген (PBG). Другият вид вещества са порфирините, които са уропорфирини (URO), копропорфирини (COPRO) и протопорфирини (PROTO). Те се акумулират в отделни органи и тъкани, което се определя от химичните им свойства. Хидрофилни свойства имат ALA, PBG, URO, COPRO и затова се срещат главно в урината, докато относително хидрофобните COPRO и PROTO са в изпражненията. Порфирините са окислени продукти на порфириногените, които са действителните субстрати на ензимите, участващи в биосинтезата на хема. Прекурсорите на порфирините причиняват неврологично увреждане, докато порфирините причиняват нараняване на кожата и черния дроб.
Невротоксичните ефекти водят до невровисцерален и нервнопсихиатричен синдром. Дерматологичният синдром при пациентите се дължи на фотореактивните свойства на порфирините, при излагане на слънчевата светлина с последващо образуване на свободни радикали. В зависимост от клиничната картина порфириите се класифицират на остри и кожни. А според мястото на ензимния дефицит – на чернодробни и еритропоетини. Острите порфирии са остра интермитентна порфирия (AIP), порфирия вариегата (VP), наследствена копропорфирия (HCP), плумбoпорфирия (ALAD порфирия). Кожните порфирии са порфирия кутанеа тарда (PCT), VP, HCP, конгенитална еритропоетична порфирия (CEP), еритропоетична протопорфирия (EPP) и X-свързана ЕРР. От тях само PCT е само с кожни симптоми, без изява на остри пристъпи. Чернодробните порфирии са PCT, AIP, HCP, VP, а еритропоетични са EPP и СЕР.
2. Честота:
Унаследяването на заболяванията е по автозомно доминантен или по рецесивен път. Автозомно рецесивни са CEP, а автономно доминантни са острите чернодробни порфирии AIP, HCP, VP и кожната EPP. Мъжете и жените се засягат се в еднаква степен, като по-честа фототипна изява се наблюдава при жените и е свързана с влиянието на естрогените [1]. Първият пристъп е след началото на пубертета и след появата на менструален цикъл. Изключително рядко е възможна изява преди пубертета, в детска възраст, както е при еритропоетичнтие порфирии [1]. Поради наличието на т.нар „ефект на родоначалника“ (“founder effect”) [1-3], сред някои популации има по-висока честота на болестта. Например такива популации са жителите на Скандинавския полуостров, при които се наблюдава висока честота на AIP. А в Южна Африка се среща предимно на VP. В България е установен също този феномен, с произход село Буйновци (Велинградско).
3. Клинична картина:
Острите порфирии се характеризират с внезапната изява на тежък пристъп, индуциран от определен отключващ фактор. Такива преципиращи рискови фактори са употребата на порфириногенни медикаменти, стимулиращи синтезата на порфирини. И още – инфекции, употреба на хормонални медикаменти, алкохол, гладуване, стрес (физически и емоционален). При някои пациенти се наблюдава само един остър пристъп през целия живот, докато при други се появяват рекурентни такива. След остър пристъп на порфирия пациентите могат напълно да се възстановят клинично или да имат остатъчна симптоматика. От изключително важно значение е навременната диагноза, с цел редукция на вероятността от повтарящи се атаки, които увеличават потенциално риска от остатъчна симптоматика и инвалидизация [4].
Клиничната изява на пристъпа се свързва със следните синдроми: невровисцерален, дължащ се на засягане на централната, периферната и автономната нервна система, както дерматологичен (фотодерматоза) и психиатричен. Невровисцералният синдром се характеризира с появата на коремна болка, гадене, повръщане, диария или констипация, периферна моторна невропатия, предимно изразена с мускулна слабост в крайниците до пареза или плегия, тахикардия, флуктуиращо артериално налягане (хипертония). Характерно за коремната болка е, че не се засилва при дълбока палпация. Честа лабораторна находка е хипонатриемията, която е в резултат на синдрома на неадекватна синтеза на антидиуретичен хормон (SIAD).
Тежката хипонатриемия е сериозен рисков фактор за последващо развитие на мозъчен оток, епилептични припадъци и кома при пациентите. Психиатричният синдром се проявява с депресия, агресия, апатия, психози, чиято симптоматика наподобява шизофрения, обърканост. При всички пациенти с остър пристъп на порфирия урината е тъмна или оцветена в червено. Извън пристъпите цветът на урината е нормален. Причината за оцветяването е наличието на порфирини. Те са фотореактивни и при контакт с пряка слънчева светлина променят цвета на урината от червен до пурпурен. Оттам произхожда и името на болестта, от гръцки „πορφύρά“ („порфюра“ е субстантивирано прилагателно от „порфира“ – с него се означава червената дреха на императора).
Фотодерматозата се появява при излагането на слънце, по-често през пролетта и лятото. Промени се наблюдават по откритите части на тялото: предимно лицето, шията, ръцете. Образуват се везикули/були, които руптурират и се оформят крусти, с последваща хипо- или хиперпигментация на мястото, цикатрикси, хипертрихоза, чуплива кожа, комедони, милия, кисти. От всички кожни порфирии само порфирия кутанеа тарда е без появата на остри пристъпи. В 80% от случаите тя е вторична поради потисната активност на уропорфириноген декарбоксилаза в черния дроб, а по-рядко е наследствена – 20%. Тя представлява булозна фотодерматоза. Появява се в късна възраст, обикновено след 40 години и може да се свърже с инфекция с хепатитните вируси С и Б, отделно HIV, системна алкохолна консумация, наследствена хемохроматоза, употреба на естрогени или при хемодиализа. След премахване на преципитиращия фактор, довел до изявата на PCT, може да се наблюдава пълна ремисия на болестта [5,6]. От острите порфирии с фотодерматоза са VP и HCP.
Eритропоетичните порфирии са значително рядко срещани с честота 1 на всеки 2-3 милиона души, с авторецесивно унаследяване и клинично се манифестират след раждането [1]. CEP е известна още като болестта на Günther, дължи се на мутация и частичен дефицит на уропорфириноген – косинтетаза. Характеризира се с дерматологичен и хемолитичен синдром. Фотодерматозата е значително по-тежка при острите кожни порфирии като е булозно-улцерозна до булозно-некротична форма. Формират се дълбоки торпидни язви, които могат да се инфектират и заздравяват с груби цикатрикси, които водят до обезобразяване. Наблюдават се в областта на лицето: носа, клепачите, бузите, устните и ушите [1,7].
Засягането на роговиците може да доведе до загуба на зрението. Хемолитичният синдром се дължи на високите нива на уропорфириноген I. Характеризира се с анемия, иктер (индиректна хипербилирубинемия), както спленомегалия, която води до тромбоцитопения и левкопения, както и до развитие на хемораргична диатеза. В някои случаи хемолитичният синдром е животозастрашаващ. Но при изява на болестта в късна възраст обикновено е слабо изразен. При ЕPP най-често се развива еритемно-едемна фотодерматоза по откритите части на тялото. В последствие кожата може да загрубее, лихенизира, „тип портокалова кожа“, да има восъчен вид, което е предимно около носа и бузите. Не се оформят обезобразяващи цикатрикси както при CEP. Oформят се рагади около устните. Може да се наблюдава анемичен синдром, но не и хемолитичен [7]. Отделните характеристики на порфириите са представени в следната таблица 1 по долу.
4.Диагностика:
Необходимо е изследване на порфириновата обмяна с цел оценка нивото на екскретирани порфирини в урината, фецеса. Отделно се провежда флуоресцентно изследване на веществата в кръвната плазма. Първата стъпка е оценка на урината, която е с тъмен или тъмночервен цвят, като може да се наблюдава и промяна в цвета при излагане на слънце. При химичния й анализ няма данни за хематурия. Бърз, лесен и достъпен скринингов метод е пробата на Hoesch. Тя доказва повишени нива на порфобилиноген в урината и представлява качествен метод за доказване. С капването на реактив на Ерлих се оформя бледорозово до малиново оцветяване. Може да бъде отрицателна при изключително рядката плумбопорфирия, тъй като там са завишени нивата на аминолевулинова киселина (АLA).
Затова друг метод за оценка на острия порфиричен пристъп е количествено изследване на АLА и порфобилиноген. В урината се определят количествено нивата на порфирните. Диагностицирането на вида порфирия в България се провежда в експертния център „Лабораторията по порфирии и молекулярна диагностика на чернодробни заболявания“ към УМБАЛ „ Св. Иван Рилски“ – София, която е асоцииран член на Ipnet, с ръководител Доц. д-р Анета Иванова. В него се осъществява също проследяване и лечение съвместно с клиниката по гастроентерология към болницата. В специализираното звено се уточнява типът на порфирията чрез флуоресцентно изследване на специфичен за всеки тип порфирия порфирин-белтъчен комплекс, с определен спектър на флуоресценция. Възможно е генетично изследване на вида мутация при пациентите.
5. Лечение:
Терапията на заболяването е насочена към намаляване производството на порфирини, ограничаване излагането на слънчева светлина и избягването на порфириногенни рискови фактори. Всеки лекар при съмнение за порфирия е необходимо да използва само позволени, съвместими със заболяването медикаменти. Този списък може да се намери на сайта на www.drugs-porphyria.org, както и на сайта на института по редки болести www.raredisease.org, сектор порфирии, под написаната статия.
По време на остър пристъп на порфирия трябва да се установи отключващият фактор, който може да бъде инфекция, порфириногенен медикамент, диета и продължително гладуване, употреба на хормони или стрес. За потискане образуването на порфирини в черния дроб се използват глюкоза 10%, хемин (Normosang), висококалорийна диета, богата на въглехидрати. Вливат се между 200 и 400 gr глюкоза дневно, което са между 4 и 8 банки 10% глюкоза. Необходим е стриктен контрол на водно-електролитния баланс и нивото на електролитите, предимно наличието на хипонатриемия. На пациентите се препоръчва да консумират също бързи въглехидрати като мед, конфитюри, съдържащи глюкоза по време на острите пристъпи.
При овладяване на пристъпа тяхната диета остава винаги по-богата на въглехидрати, като е необходимо да избягват периоди на гладуване. Друг медикамент човешки хемин – Normosang, който е краен продукт на биосинтетичния път и по отрицателна обратна връзка намалява производството на порфирини. Той се прилага само при остър пристъп за овладяването му с продължителност от 4 дни, като дневната му доза е 3mg/kg дневно 100 ml физиологичен серум. За поддържането на ремисия и намаляване честота на остри пристъпи при чернодробните порфирии се използва медикамента givosiran (Gilvaari), одобрен в САЩ от 2019 г, a в ЕС от 2020 г. Очаква се той да бъде легализиран скоро и у нас. Той представлява малка RNA молекула (siRNA), която потиска ензима АLA синтетаза-1 в черния дроб – ключов за образуването на хем. Този медикамент намалява нивото на ALA и порфобилиноген, които са асоциирани с появата на остри пристъпи.
Прилага се подкожно 1 път месечно. Пациентите с PCT трябва да бъдат изследвани за HCV, HBV, HIV, разпитани за системна употреба на алкохол, хормони. Лечението се провежда с кръвопускания, чиято цел е да намалят количество на желязо в кръвообращението и черния дроб (хепатосидерозата) и нивото на порфирини, предимно уропорфириноген. Провеждат се първоначално всяка седмица, после 1 път в месеца. Кръвопусканията се прекратяват когато спадне уропорфириногена в серума под 10nмол/ml и се следи подобрението на дерматологичния синдром. За лечението на ЕРР се прилага afamelanotide (Scenesse), аналог на алфа-меланоцит стимулиращ хормон (α-MSH). Той подпомага меланогенезата и намалява фоточувствителността. Прилага се подкожно под формата на имплант. Одобрен за приложение в Европа от 2014 г, а в Америка от 2019 г.
При остър пристъп на порфирия се провежда и симптоматично лечение при абдоминална коремна болка, гадене, повръщане, хипертония със съвместими медикаменти от разрешения лекарствен списък.
Фотодерматозата се контролира с намаляване излагането на пряка слънчева светлина, използването на слънцезащитни кремове, използването на антиоксиданти като бета каротен. При наличие на изразен сърбеж могат да се прилагат само съвместими антихистамини и кортикостероидни кремове.
Една част от пациентите по време и след остър пристъп са с изразена неврологична отпадна моторна симптоматика под формата на пареза, плегия до тежка квадриплегия и невъзможност за самообслужване. Физиотерапията е част от възстановителния и лечебен процес при пациентите.
6. Обобщение:
Порфирията е рядко заболяване, което се изявява с богат комплекс от симптоми, наподобяващи редица по-често срещани нозологични единици в практиката. Неслучайно носи името си като „великият имитатор“. Една част от пациентите не се диагностицират при изявата на първия пристъп, а често отнема години до откриване на болестта. Това увеличава риска от клинично влошаване и инвалидизация. Първоначално са диагностицирани с други заболявания като остър апендицит, холецистит, ендометриоза, депресия, шизофрения, Gillen-Barre, множествена склероза. Необходимо е навременното открива на болестта, като насочващи фактори към нея са наличието на гастроинтестинална, неврологична симптоматика, кожни обриви при излагане на слънце и тъмно червена урина. При съмнения за диагноза порфирия пациентът може да бъде насочен към експертния център по порфирии в България, разположен в УМБАЛ „ Св. Иван Рилски“.
Източници:
[1.] International Porphyria Network. https://new.porphyrianet.org/en/content/acute-porphyria
[2.] Balwani M, Wang B, Anderson KE, et al. Acute hepatic porphyrias: Recommendations for evaluation and long-term management. Hepatology. 2017;66(4):1314-1322. doi:10.1002/hep.29313
[3.] Bissell DM, Wang B. Acute Hepatic Porphyria. J Clin Transl Hepatol. 2015 Mar;3(1):17-26.
[4.] American Porphyria Foundation. https://porphyriafoundation.org/for-patients/about-porphyria/
[5.] Porphyria for the general physician Timothy J Peters and Robert Sarkany; (p.275-281) Clinical Medicine Vol 5 No 3 May/June 2005
[6.] Acute Porphyria, Verena G.; Ishwarlal J.Pubmed July 17, 2023.
[7.] Диагноза, лечение и проследяване на болни с порфирии. Диагностичен и терапевтичен алгоритъм (консенсус). Българска хепатогастроентерология. 2006г. стр. 125- 133.
Адрес за кореспонденция:
Д-р A. Toпалова-Димитрова
Kлиника по гастроентерология,
УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ – София
бул. „Акад. Иван Гешов“ , 15
1000, София
