Брой 5/2011
Проф. д-р Искрен Коцев, д-р Ирина Иванова
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св.Марина” – Варна
Хепатит C е важен, глобален здравен проблем. Хепатит С-вирусната инфекция засяга приблизително 3% от популацията в света. Острият хепатит С хронифицира при 60-85% от заразените. Хроничният С хепатит може да прогресира до цироза и развитие на чернодробен рак.
Заболеваемостта от хепатит С в Африка, Азия и Австралия общо е по-висока от тази в Западна Европа и Северна Америка. Антитела срещу HCV се откриват при 1.6% от кръвните донори в САЩ и съответно при 1.15, 0.4 и 0.23% от кръводарителите в Италия, Германия и Скандинавия. Епидемиологични проучвания от България показват честота на антителата срещу хепатитния С вирус (НСV) в групите на здрави скринирани или кръвни донори от 1.1 до 1.6%.
През 1989 г. от плазмата на инфектирано с нон-А, нон-В хепатит шимпанзе се изолира и характеризира геномът на НСV. Вирусът е сферичен, покрит с обвивка; съдържа една РНК молекула от приблизително 9.6 килобази. Принадлежи към семейство Flaviviridae, състоящо се от 3 рода: Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus. До момента са известни два вида Hepacivirus: HCV и GB вирус В (GBV-B). Геномът на HCV кодира единствен полипротеин от 3000 аминокиселини. От него след разкъсване се образуват трите структурни белтъка и седем неструктурни протеина.
Жизненият цикъл на HCV протича изцяло в цитоплазмата на заразените хепатоцити. НСV се размножава с висока скорост с участието на RNA-полимераза, даваща възможност за грешки при копирането и възникване на мутации. Така в хода на инфекцията се получава хетерогенна популация от тясно свързани, но различни вируси, наречени quasi-species. Открити са 6 основни генотипа на HCV (от 1 до 6) и съответни субтипове в рамките на един генотип. Генотип 1а на НСV засяга предимно пациенти от Северна Америка и Европа, а общо генотип 1в е най-честият вариант в света. НСV 2а и 2в са разпространени в Япония и Северна Италия. Генотип 3 на НСV се доказва по-често при заразените посредством интравенозна употреба на наркотици. Генотип 4 на НСV е характерен за Африка и Средния изток, а НСV генотип 5 и 6 са много редки. Генотип 1 е преобладаващ за пациентите с НСV инфекция в България – 83%. Генотипната принадлежност има определящо значение за отговора към антивирусното лечение, но не повлиява естествения ход на болестта. Все още не разполагаме с достатъчно експериментални доказателства да обясним персистирането на вируса и механизмите на чернодробното увреждане. Счита се, че персистирането на НСV не се дължи на общ имунен дефицит и че вирусът не уврежда по директен цитолитичен път инфектираните клетки. В спонтанния (след остър С хепатит) и терапевтичен клирънс на НСV роля играе генетичният полиморфизъм в IL28 (генът за продукция на interferon lambda), като СС генотип на заразения пациент съответства на по-висок шанс за вирусна ерадикация.
НCV е парентерално-трансмисивен вирус и най-ефективният начин на предаване на вируса е по кръвен път. Преливането на кръв и кръвни продукти е основен рисков фактор за заразяване до 1990-1992 г., когато става рутинно скринирането на кръвните донори за антитела срещу HCV. В кохортни проучвания се установява, че повече от 10% от получилите хемотрансфузия в миналото са заразени с HCV спрямо актуален риск от заразяване с кръвни продукти от приблизително 1:500 000. Употребата на интравенозни наркотици понастоящем е главният път на инфектиране; инфектиране може да настъпи както при използване на общи игли, така и при размяна на цялостния инструментариум за приготвяне на дрогата. Допълнително заразяване с HCV се описва и при назална употреба на кокаин. Извършването на медицински процедури с неадекватно стерилизирани инструменти, общи спринцовки или източници за хепаринизиране на венозния път при хоспитализирани пациенти, нееднократните латексови ръкавици на медицинския персонал, апаратите за хемодиализа или ендоскопия може да станат източник за нозокомиална инфекция с HCV. Заразяване при стоматологични процедури също не се изключва. Убождането с игла или режещ инструмент е един от рисковите фактори при медицинския персонал. Сероконверсия след убождане се регистрира в 0.75-1.5 до максимум 5% от случаите след експозиция с HCV инфектиран инструментариум. Половият път на трансмисия е малко вероятен при постоянни партньори (приблизително 0.04%) и затова не се препоръчват бариерни методи за предпазване в семейната двойка; риск за полово предаване на HCV съществува при хомосексуални или множествени хетеросексуални контакти с различни партньори. Рискът от вертикално предаване на HCV е максимално 5% и е в зависимост от вирусния товар при майката. При коинфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV) този риск нараства до 20% и е пропорционален на степента на имуносупресия. Реципиентите на трансплантирани органи от anti-HCV позитивни донори се инфектират с HCV в 30-80% от случаите. Пациентите на хрониодиализа са инфектирани в средно 15-30% от случаите. Зачестяват случаите на остър хепатит С след поставянето на обици или татуиране. Поради общите пътища на заразяване инфекцията с HCV може да се съчетае с HBV коинфекция; честотата на HIV сред пациентите с хепатит С в България е значително по-ниска в сравнение с други страни в Европа.
Около 25% от пациентите с HCV инфекция знаят за заболяването си. Останалите 75% са, от една страна, резервоар на вируса, а от друга, не могат да се възползват от съвременното лечение. Следователно скрининг за хепатит С трябва да се извършва сред посочените рискови групи. За момента не се извършва скрининг на бременните жени, а е желателно. Препоръчително е също така прилагането на скрининг тестовете за хепатит С при реципиентите на кръв и кръвни продукти преди 1992 г. Прието е въпреки малкия риск от трансмисия скриниране да се извършва при деца на майки с хепатит С и при полов контакт с партньор с HCV инфекция. На практика основната причина за изследване антитела срещу HCV се явява етиологичното уточняване на пациенти с повишени нива на трансаминазите.
Приблизително 1-3 седмици след заразяването с НСV при част от пациентите настъпва повишаване на трансаминазите (АЛАТ) и се доказва HCV RNA в серума (и в черния дроб) посредством полимеразоверижна реакция (PCR тест). Появата на антитела се регистрира на приблизително 7-9-а седмица, а до 21-вата седмица се позитивират anti-HCV при всички заразени. Само 25-35% от инфектираните имат оплаквания, подобни на грип, гадене, безапетитие, коремна болка; до 80% от случаите с остър хепатит С са аниктерични. Висок е рискът от хронифициране след заразяване, средно в 60-85% от случаите. Хроничният хепатит С в голяма част от случаите протича безсимптомно; оплакванията са дискретни и неспецифични, а разгънатата клинична картина съответства на напреднало чернодробно заболяване. Отпадналост и лесна уморяемост са основни симптоми на хроничните хепатити (ХХ); умората при депресия е сутрин при ставане, а при ХХ се засилва в хода на деня; продължителна астеноадинамия при липса на хронично сърдечно или белодробно заболяване изисква скрининг за ХХ. Пациентите съобщават за тежест, пълнота или болка в горната част на корема и дясното подребрие, засилваща се при движение, резултат от разтягане на чернодробната капсула. Диспептичните оплаквания (намален апетит, неприятен вкус, гадене) може да съпътстват цитолитичния тласък на ХХ. Иктерът се наблюдава рядко при активен ХХ; появата му е характерна за чернодробната декомпенсация. Симптомът „потъмняване на урината” налага диференциална диагноза на билирубинурията с други причини, като хемоглобинурия, миоглобинурия, порфиринурия. Сърбеж се описва рядко, при холестазните форми на болестта, по-чест е през нощта, предимно по крайниците и по-рядко по трупа. Понижена концентрация и депресивно настроение се регистрират също при пациентите с ХХ-С. Трябва да се има предвид и възможността за екстрахепатални прояви; най-често резултат от криоглобулинемия (клинична триада от палпируема пурпура, артралгии и астеноадинамия, както и гломерулонефрит, периферна невропатия или системен васкулит). Екзантемът е епизодичен, под формата на пурпура предимно по долните крайници, по-рядко по гърба и глутеалната област. Някои от пациентите съобщават за типичен феномен на Рейно. Една от най-сериозните прояви е хроничният гломерулонефрит.
Счита се, че ХХ-С прогресира до цироза при средно 20-25% от пациентите след период от 15 до 40 години. При диагностициране на цироза рискът за развитие на хепатоцелуларен карцином е от порядъка на 1.5% за 1 година.
Диагнозата хроничен С хепатит се поставя на база клинични и биохимични данни за чернодробно увреждане (АСАТ, АЛАТ, АФ, ГГТП) за повече от 6 месеца, наличие на anti-HCV антитела и HCV RNA, както и хистологични данни за ХХ.
Първоначално пациентите трябва да се изследват с поне трето поколение ELISA за антитела срещу HCV. Негативният серологичен резултат не изключва HCV инфекция при острия С хепатит и състоянията с имуносупресия (например хемодиализирани болни и HIV). Наличието на HCV RNA в серума е маркер за активна вирусна репликация. Генотипът на HCV е постоянна характеристика при всеки пациент, не повлиява естествения ход на ХХ-С, но има прогностично значение за отговора на лечението и определя терапевтичната схема.
Широко в клиничната практика се използват критериите от абдоминалната ехография за напреднала фиброза/цироза: променена структура, нодулирана повърхност и намалена еластичност на черния дроб; спленомегалия; доплер-ехографски данни за портална хипертония.
Чернодробната биопсия потвърждава клиничната диагноза, изключва съпътстваща чернодробна болест, степенува некроинфламаторни и фиброзни промени. Системите за морфологична оценка на ХХ (по Knodell, Ishak, METAVIR) дават отделно степенуване на възпалението (некроинфламаторната активност) и фиброзата (съответно в стадии: липсва; начална; септална; мостова и преход/формираща се цироза – фигура 2). За неинвазивно мониториране на стадия на болестта се разработват панели от серумни маркери за фиброза (например FIBROTEST включва нивото на хаптоглобин, алфа-2-макроглобулин, аполипопротеин А1, ГГТ, възрастта и пола на пациента; самостоятелно или в комбинация с други маркери изследване на серумния хиалуронат). Навлизат и методите за ехографско изследване на чернодробната еластичност – т.нар FIBROSCAN, който с добра точност диференцира случаите с начална фиброза от тези с преход и формирана цироза (фигура 3). Трудни за диагностика с неинвазивни методи са болните с интермедиерните стадии – на септална и мостова фиброза.
Всички пациенти с хронична НСV инфекция трябва да бъдат съветвани да не употребяват изобщо алкохол; да се изписват внимателно потенциално хепатотоксичните медикаменти, съмнителни хранителни добавки и билколечение; да поддържат нормално телесно тегло при нормална до повишена физическа активност и да имат разнообразно, пълноценно хранене. Трансаминазните нива се проследяват през интервал от 1 до 6 месеца. По време на цитолитичен тласък се прилага хепатопротективно лечение (силимарин, урзодезоксихолева киселина, адеметионин, витамини от група В, антиоксиданти). Препоръчва се ваксинация срещу хепатит В, ако такава до момента не е извършена. Случаите с чернодробна цироза изискват проследяване с абдоминална ехография и алфа-фетопротеин равнище на 6 месеца; изходно извършване на горна ендоскопия за преценка наличието на гастроезофагеални варици. На фигура 4 демонстрираме клиничен случай с ранен хепатоцелуларен карцином на база вирусна цироза. При декомпенсация поведението е в рамките на стандартната терапия на усложненията на цирозата и подготовка за чернодробна трансплантация.
Пациентите с ХХ-С и компенсирана (Child A) цироза са показани за антивирусно лечение, което включва пегилиран интерферон (Pegasys 180 μg; Peg-Intron 1,5 μg/kg) s.c. един път седмично в комбинация с Ribavirin (Copegus и Rebetol) според телесното тегло от 800 до 1200 mg по време на хранене в двукратен перорален прием всеки ден за:
24 седмици при болни инфектирани с генотип 2 и 3 на HCV
48 седмици при болни инфектирани с генотип 1, 4, 5 и 6 на HCV.
Съвременното лечение на ХХ-С е ефикасно при приблизително 50% от случаите с генотип 1 и 80 до 100% от болните с генотип 2 и 3. Фактори, които намаляват възможностите за вирусна ерадикация при първи курс на лечение освен вирусния генотип са: напредналата фиброза и преход в цироза; съпътстващата инсулинова резистентност или захарен диабет; липсата на бърза динамика във вирусния товар на 4-ата и 12-ата седмица от терапията; негативен комплайънс от страна на пациента при неправилен и нередовен прием или прекъсване на медикаментите.
При спадане на равнището на HCV RNA под 2log на 12-ата седмица пациентът се дефинира като неотговорил и лечението се спира на 24-ата седмица. В останалите случаи терапията се продължава при мониториране за странични ефекти: анемия, левкопения, тромбоцитопения; провокиране на автоимунен тиреоидит, депресия до суицидални намерения; безсъние; бактериални и микотични инфекции; кожни и гастроинтестинални нежелани явления, по-рядко невротоксичност, провокиране на автоимунни заболявания (артрити, белодробна фиброза). Рибавиринът е тератогенен, заради това е задължително спазване на контрацепция по време и до 6 месеца след спиране на лечението. Оценка на трайния вирусологичен отговор се извършва на 6-ия месец от преустановяване на лечението с високочувствителен тест за HCV RNA (като тези на основани на real-time PCR); негативният резултат съответства на вирусна ерадикация, т.е. излекуване от НСV инфекцията.
Съвременните схеми на лечение не успяват да постигнат ерадикация при около 50% от болните. В предрегистрационен стадий са медикаментите boceprevir и telaprevir, а в период на клинични проучвания – други протеазни инхибитори, полимеразни инхибитори, имуномодулатори и директно действащи молекули (Specifically targeted antiviral therapy for HCV, STAT-C). Вероятно с въвеждането на тройна терапия: пегилиран интерферон + рибавирин + протеазен инхибитор ще се повиши делът на излекуваните при първи курс на терапия до 80-85% и значително подобрят шансовете на релапсерите и нонреспондери на предшестващ курс с интерферон и рибавирин.
Новооткритите случаи на ХХ-С по време на бременност трябва да бъдат диагностицирани с всички описани тестове без чернодробна биопсия. При майките се проследяват чернодробни ензими, кръвна картина и урина ежемесечно. Препоръчаната терапия е само с хепатопротектори (адеметионин и есенциале са с доказана безопасност през всички месеци от бременността). Не са известни ефикасни мерки за предотвратяване на заразяването от майка на новородено. Раждането със section Caesarea не профилактира инфекцията с HCV. Няма данни, че кърменето излага новороденото на риск от заразяване, и затова родилките с хепатит С не трябва да се съветват да не кърмят децата си. Ранната диагностика на HCV инфекцията при деца трябва да се извършва с HCV RNA тест поради пасивно предаване на антителата срещу HCV.
При липса на възможност за ваксинация профилактиката на инфекцията трябва да се провежда чрез други мерки: превенция на нозокомиалното заразяване; програми при наркотично зависимите, ранна диагноза, особено при рисковите контингенти, като потенциален резервоар и източник на предаване на HCV.
Препоръчана литература
1. Консенсус за лечение на пациентите с хронични вирусни хепатити на Българското дружество по ГЕ; https://bgd.bg
2. Поведение при хепатит С – EASL Clinical Practice Guidelines, 2011; https://www.easl.eu/_clinical-practice-guideline
3. Hepatology – a clinical textbook. Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, 2010. www.HepatologyTextbook.com
4. Short guide to hepatitis C. https://flyingpublisher.com/0002.php
