Брой 7/2023
Проф. д-р С. Василева, д.м.,
Д-р М. Шахид, д.м., Д-р К. Дреновска, д.м.
Въведение
Този въпрос може да изглежда странен когато се отнася до заболявания на един от “най-външните” органи в човешкото тяло, какъвто е кожата. От друга страна обаче, като обширен покривен орган с площ около 2.5 m2, кожата е подложена на многобройни въздействия от външната и вътрешна среда и участва активно в редица метаболитни процеси. Добре известно е, че кожата отразява цялостното състояние на организма, неговия метаболизъм, патологичните отклонения във физикалното и психичното ни състояние. Нерядко кожата първа реагира с повече или по-малко специфични прояви на редица заболявания на вътрешни органи и системи и е предвестник на все още недиагностициран или окултен патологичен процес.i По тази причина, от съвременна гледна точка, редица дерматози могат да бъдат интерпретирани като системни заболявания.ii
Обща характеристика на автоимунните булозни дерматози (АИБД)
Касае се за хетерогенна група от редки, хронични органо-специфични автоимунни заболявания, чиито основен клиничен белег е спонтанната поява на мехури – везикули и були, по кожата и лигавиците.iii, iv АИБД се медиират от циркулиращи и тъканно свързани автоантитела, насочени към различни структурни кожни компоненти. Класификацията им отчита главно хистологичното ниво на възникване на мехурната кухина в епитела, механизма на формиране на булата, както и антигена, спрямо който са насочени автоантителата. Според нивото на разцепване в кожата АИБД се разделят на две основни категории: интраепидермални, с основен представител пемфигус, или на нивото на базалната мембрана (базално-мембранна зона, BMZ), което е характерно за групата на субепидермалните булозни дерматози (Таблица 1). Основни представители на групата на АИБД са пемфигус и пемфигоид с техните клинични варианти, както и някои по-редки заболявания като линеарната IgA дерматоза, epidermolysis bullosa acquisita и dermatitis herpetiformis.3
Системни аспекти на АИБД
АИБД се отличават с висока степен на морбидност и нарушаване качеството на живот на пациентите, поради тежкото им протичане и продължителна терапия, особено що се отнася до групата на пемфигус.v, vi
Разкъсването на мехурите води до болезнени ексудиращи ерозии, които в повечето случаи не показват тенденция към епителизация и причиняват значителна загуба на течности, електролити и протеини, особено при по-обширно засягане на кожната повърхност.
Затрудненият прием на храни, течности и лекарства при нерядкото засягане на лигавицата на устната кухина, фаринкса и хранопровода при различните АИБД рано или късно водят до имуносупресия, която заедно с липсата на епидермис в зоната на ерозивните промени, е предразполагащ фактор за възникване на животозастрашаващи инфекции и сепсис. Ето защо, независимо, че основният проблем при АИБД е в кожата, тези заболявания са свързани с вторични системни усложнения, които могат да бъдат потенциално фатални.vii
Централната роля на системните кортикостероиди в лечението на АИБД, често във високи дози, представлява друго сериозно предизвикателство, свързано с разнообразни нежелани странични ефекти и повишен риск от сериозни системни усложнения вследствие дългосрочното им приложение.viii
Асоциацията на органоспецифични и системни автоимунни болести, възникващи паралелно или последователно при един и същи индивид, е нерядко застъпен сценарий в спектъра на АИБД.4 Множество фактори от имунологичен, генетичен, ендокринен и екологичен произход допринасят за подобна асоциация.
Пемфигус е една от най-тежките и животозастрашаващи АИБД, клинично характеризирана с появата на хлабави мехури и ерозии по кожата и/или лигавиците. Тежестта на заболяването се определя от неговия прогресивен ход, загуба на телесни течности и протеини и вторични бактериални или вирусни инфекции, което може да се усложни с развитие на сепсис или нарушаване на сърдечната дейност.ix Преди въвеждането на системните кортикостероиди прогнозата на пемфигуса в повечето случаи е била фатална за период до две години от поставянето на диагнозата.x Патофизиологично, формирането на интраепидермален мехур се дължи на участието на автоантитела от клас IgG, насочени срещу дезмозомните адхезионни протеини дезмоглеин (desmoglein, Dsg) 3 и/или Dsg1 по повърхността на епидермалните кератиноцити. Познати са два основни клинични варианта на заболяването – pemphigus vulgaris (PV) и pemphigus foliaceus (PF).xi Трети подвариант на заболяването, наречен паранеопластичен пемфигус (paraneoplastic pemphigus, PNP), възниква при пациенти с асоциирана неоплазма, най-често такава от лимфопролиферативен произход.xii В нашата страна най-често срещан е PV, който се характеризира с по-тежко протичане и необходимост от по-агресивна терапия в сравнение с PF.xiii Пемфигус нерядко се асоциира с други органоспецифични или системни автоимунни болести, възпалителни и инфекциозни заболявания, злокачествени процеси.xiv Някои от ендемичните форми на пемфигус, напр. т.нар. бразилски PF, се характеризират с фамилно засягане и бъбречни прояви като хематурия, протеинурия, левкоцитурия и др.xv При PNP, освен тежкото кожно-лигавичното засягане, се въвличат и вътрешни органи, най-вече белият дроб с картината на облитериращ бронхиолит, но също и щитовидната жлеза, бъбреците, гладката мускулатура и гастро-интестиналния тракт. За обозначаване на системния характер на PNP се използва терминът paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome (PAMS). xvi Pemphigus erythematosus (PE), познат още като синдром на Senear-Usher, е друг вариант на пемфигус, при който може да се прояви системно засягане. В рамките на клинично припокриване на кожните прояви на пемфигус и lupus erythematosus (LE), при PE, макар и рядко се наблюдават серологични и имуно-хистологични отклонения, характерни за системния LE (SLE). Други общи прояви на PE са анемия, лимфопения, тромбоцитопения, бъбречни аномалии, протеинурия или положителен ревматоиден фактор. Освен с LE, PE може да се асоциира и с myasthenia gravis с или без наличен тимом.xvii
Пемфигоидната група АИБД се характеризира с наличието на автоантитела, насочени към структурни компоненти в хемидесмозомите в BMZ. Основен представител е булозният пемфигоид (BP), чийто отличителен имунохистологичен белег е образуването на субепидермален мехур и отлагания на имунореактанти, обикновено IgG и комплемент по протежение на BMZ.xviii Касае се главно за два антигена, известни като антиген 1 и антиген 2 на BP, с молекулнo теглo, съответно 230kDa (BP Ag1, BP230) и 180 kDa (BP AG2, BP180). В групата на пемфигоида, освен BP, се включват мукозно-мембранен пемфигоид, пемфигоид на бременните и lichen planus pemphigoides. През последните години редица проучвания потвърждават сигнификантна асоциация на BP с богат спектър от неврологични заболявания, включително деменция, мозъчно-съдова болест, множествена склероза, болест на Паркинсон, гонадотропен аденом, тремор, дискинезия, лумбална спинална стеноза и пр. xix Възникването на BP при пациенти с предшестващи хронични неврологични нарушения се обяснява с общи таргетни антигени (BP180 и BP230), експресирани в кожата и в нервната тъкан и кръстосана реактивност на автоантителата.5 BP нерядко се среща в комбинация с други автоимунни нарушения като ревматоиден артрит, тиреоидит на Hashimoto, дерматомиозит, SLE и инфламаторни дерматози.5, 7, xx В някои случаи роля на индуциращи фактори играят физични травми (изгаряне, радиотерапия, УВ-облъчване)xxi или химични вещества, в т.ч. локално приложени (катрани, антискабиозни средства)xxii или системни медикаменти.xxiii Сред лекарствените тригери на BP предна позиция понастоящем заемат антидиабетните DPP-4 инхибитори (глиптини),xxiv, xxv както и т. нар. check-point инхибитори, прилагани за имунотерапия на някои злокачествени заболявания.xxvi
Мукозно-мембранният пемфигоид (MMP), познат още като цикатризиращ пемфигоид, е свързан с висока степен на морбидност, поради риска от развитие на були и ерозии по видимите лигавици (устна, очна, гениталии, хранорповод, ларинкс и пр.), десквамативен гингивит, сраствания, адхезии и стриктури на хранопровода, уретрална или генитална атрезия, както и скъсяване на форниксите, сраствания и симблефарон при очния вариант на заболяването, който в крайна степен нерядко завършва със слепота. Рядък вариант на MMP с антитела, насочени срещи епилигрин (laminin 332) на BMZ, е познат с повишената честота на асоциация със солидни тумори на вътрешните органи (аденокарциноми) в до 20% от случаите.xxvii
Пемфигоидът на бременността (pemphigoid gestationis, PG), който се характеризира с интензивен сърбеж и поява на уртикоподобни плаки и мехури през първи или втори триместър, може да доведе до неблагоприятни резултати от бременността, включително намалена гестационна възраст при раждане, преждевременно раждане и ниско тегло на плода.xxviii xxix Такива бременности се считат за високорискови и изискват адекватна акушерска помощ.
Lichen planus pemphigoides (LPP) е изключително рядка дерматоза, съчетаваща клинико-лабораторните находки на две кожни заболявания: червен плосък лишей и BP. LPP може да възникне в контекста на подлежаща неоплазма и имунотерапия, подобно на BP.xxx
Към пемфигоидната група АИБД условно се отнася и EBA, изключително рядка дерматоза с клинични симптоми, наподобяващи вродената булозна епидермолиза, но медиирана от анти-базално-мембранни антитела срещу колаген тип VII, който е основният компонент на закотвящите фибрили в BMZ. От гледна точка на дискутираните системни аспекти на АИБД, EBA е от интерес във връзка с припокриване на автоимунния процес с булозния SLE (BSLE). BSLE възниква при пациенти с предшестващ SLE като внезапна, сърбяща, генерализирана везикуло-булозна ерупция, клинично и хистологично наподобяваща DH, но с антителен таргет идентичен с този при EBA, т.е. колаген тип VII.xxxi
Линеарната IgA дерматоза (LAD) се медиира от автоантитела от клас IgA, насочени срещу хетерогенна група таргетни антигени на BMZ. Заболяването има два пика, предучилищна и 60-годишна възраст, и клинично се характеризира с типично ануларно подреждане на везикулозните промени, наподобяващо „наниз от перли“. LAD може да се асоциира с възпалителна болест на червата, хроничен хепатит и неоплазми в около 5% от случаите. xxxii, xxxiii
Dermatitis herpetiformis (DH), наричан още болест на Dühring, се разглежда като кожна проява на клинично активна или субклинична цьолиакия. Пациентите с DH страдат от сърбящ полиморфен обрив по колена, лакти и седалище, и проявена в различна степен глутенова ентеропатия с оплаквания от метеоризъм, диспептични прояви до степен на изразена малнутриция и загуба на телесно тегло. Това се обяснява с възникване на кръстосан имунен отговор в тънките черва и кожата спрямо глиадина на глутен съдържащите храни.xxxiv DH се асоциира с други автоимунни заболявания на щитовидната жлеза, захарен диабет тип I, пернициозна анемия, болест на Addison, витилиго, имунна тромбоцитопенична пурпура, както и с риск от развитие на Т-клетъчни лимфоми на гастро-интестиналната система.xxxv,xxxvi, xxxvii, xxxviii За неслучайна се счита и връзката на DH с неврологични нарушения, в т.ч. атаксия, деменция, епилепсия и др.xxxix
В заключение, независимо, че АИБД се характеризират с добре дефиниран органо-специфичен автоимунен отговор към определени антигени в кожата, тяхното протичане може да бъде свързано с немалко системни отклонения и асоциация с разнообразни други автоимунни, възпалителни и неопластични заболявания. Наред с диагностицирането на даден представител на групата на АИБД, се налага да бъдат взети под внимание всички потенциални системни усложнения, свързвани с неговите патогенеза, протичане и терапия.
Литература:
1. Златков Н, В. Андреев. Кожни прояви при вътрешни болести. Медицина и Физкултура, София, 1982 г.
2. Tsankov N, Kazandjieva J, Darlenski R. Are skin diseases systemic ones?: I. Clin Dermatol. 2014;32(3):341-342.
3. Василева С., К. Дреновска. Булозни дерматози. GP news, 2006; 5: 24-29.
4. Василева С., К. Дреновска. Автоимунни булозни дерматози. В: Автоимунни болести в клиничната практика, под редакцията на И. Алтънкова и Д. Балтаджиева. Университетско издателство “Св. Климент Охридски” София, 2015, стр. 263-283.
5. Vassileva S, Drenovska K, Manuelyan K. Autoimmune blistering diseases as systemic diseases. Clin Dermatol 2014; 32: 364-375.
6. Белло У, Шахид М, Мануелян К, Дреновска К, Митева Л, Матеев Г, Василева С. Оценка на качеството на живот при пациенти с пемфигус и булозен пемфигоид. Дерматология и Венерология 2016; LV, бр. 3: 35-42.
7. Ljubojevic S, Lipozenčić J. Autoimmune bullous diseases associations. Clin Dermatol. 2012;30:17-33.
8. Дреновска К., К. Мануелян, С. Василева. Новости в лечението на пемфигус. Мединфо 2011; 5: 1-4.
9. Дреновска К., Ц. Абаджиева, И. Богданов, и сътр. Консенсус на Българското дерматологично дружество и Експертната група по булозни дерматози за диагностика и лечение на пемфигус в България. Дерматология и венерология 2019; suppl. 1: 3-25.
10. Дреновска К. Дисертационен труд: „Съвременни аспекти в етиопатогенезата, клиниката и диагностиката на пемфигус“. София, 2003г.
11. Murrell DF, Peña S, Joly P, et al. Diagnosis and Management of Pemphigus: recommendations by an International Panel of Experts. J Am Acad Dermatol. 2020; 82 (3): 575-585.
12. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med. 1990;323:1729-1735.
13. Tsankov N, Vassileva S, Kamarashev J, Kazandjieva J, Kuzeva V. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria – a sixteen year retrospective study. Int J Dermatol 2000; 39 (2): 104-108.
14. Brenner S, Tur E, Shapiro J, et al. Pemphigus vulgaris: Environmental factors. Occupational, behavioral, medical, and qualitative food frequency questionnaire. Int J Dermatol. 2001;40:562-569.
15. Friedman H, Campbell I, Rocha-Alvarez R, et al. Endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) in native Americans from Brazil. J Am Acad Dermatol 1995;32: 949-956.
16. Antiga E, Bech R, Maglie R, et al. S2k guidelines on the management of paraneoplastic pemphigus/paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(6):1118-1134.
17. Drenovska K, Vassileva S, Dourmishev A, Tsankov N. Pemphigus erythematosus in association with thymoma and myasthenia gravis. Bull CEEDVA 2001; 3: 43-46.
18. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (9): 1900-1913.
19. Dikmen HO, Yilmaz K, Benoit S, et al. Serum autoantibody reactivity in bullous pemphigoid is associated with neuropsychiatric disorders and the use of antidiabetics and antipsychotics: a large, prospective cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(11):2181-2189.
20. Джелятова Г., К. Дреновска, М. Шахид, Д. Серафимова, Л. Митева, С. Василева. Булозен пемфигоид в асоциация с псориазис вулгарис – терапевтична дилема. Дерматология и венерология 2020; 1. 20-25.
21. Vassileva S, Mateev G, Balabanova M, Tsankov N. Burn-induced bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1994; 30 (6): 1027-1028.
22. Йорданова И., Д. Господинов, К. Дреновска, К. Мануелян, С. Василева. Булозен пемфигоид след лечение на scabies с permethrin 5 % крем: асоциация или съвпадение? Дерматология и Венерология 2012; L, бр. 1: 60-64.
23. Vassileva S. Drug-induced pemphigoid: bullous and cicatricial. Clin Dermatol 1998; 16: 379-389.
24. Stransky L, Vasileva S, Mateev G. Contact bullous pemphigoid? Contact Dermatitis 1996; 35: 182.
25. Vassileva S, Drenovska K. Vesiculo-bullous diseases. In: Ayşe Serap Karadag, Lawrence Charles Parish, Jordan V. Wang (eds) Roxburgh’s Common Skin Diseases, 19th Ed., CRC Press, 2022.
26. Дреновска К., И. Гаврилова, Ю. Магди, С. Василева. Булозен пемфигоид като проява на късна кожна имуномедиирана токсичност след адювантна имунотерапия на малигнен меланом. Дермато-онкология. 2023; 1(1): 38-42.
27. Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, et al. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid and relative risk for cancer. Lancet. 2001;357:1850-1851.
28. Yordanova I, Valtchev V, Drenovska K, Gospodinov DK, Vassileva S. Herpes gestationis. Journal of IMAB 2014; 20:552-555.
29. Мануелян К., К. Дреновска, С. Василева. Пемфигоид – булозен, цикатризиращ и пемфигоид на бременните. Медикарт 2013; бр. 3: 49-52.
30. Broshtilova V, Kazandjieva J, Serafimova D, Stransky L, Marina S, Drenovska K, Balabanova M, Vassileva S. Lichen planus pemphigoides. Case presentations. 3rd Spring Symposium of EADV, Sofia 19-22.05.2005, p. 12-13.
31. Vassileva S. Bullous systemic lupus erythematosus. Clin Dermatol 2004; 22:129-138.
32. Shipman A R, Reddy H, Wojnarowska F. Association between the subepidermal autoimmune blistering diseases linear IgA disease and the pemphigoid group and inflammatory bowel disease: two case reports and literature review. Clin Exp Dermatol 2012;37:461–468.
33. Oranje AP, Vuzevski VD, Bouquet J, et al. Linear IgA disease and chronic active hepatitis-a coincidence or not? Acta Derm Venereol 1985;65:440-442.
34. Alonso-Llamazares J, Gibson LE, Rogers III RS. Clinical, pathologic, and immunopathologic features of dermatitis herpetiformis: review of the Mayo Clinic experience. Int J Dermatol 2007;46:910–919.
35. Reunala T, Collin P. Diseases associated with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1997;136:315–318.
36. Dencheva R, Vassileva S, Gancheva M, Drenovska K, Tsankov N. Dermatitis herpetiformis in a patient with vitiligo and diabetes mellitus. A case report. Bull CEEDVA, 2001; 3: 47-49.
37. Василева С., К. Дреновска, Г. Йотов, Ю. Жечев, Т. Лисичков, Л. Митева. Dermatitis herpetiformis в съчетание с имунна тромбоцитопенична пурпура и глутенова ентеропатия. Дерматология и Венерология 2014; 1: 29-34.
38. Sigurgeirsson B, Agnarsson BA, Lindelof B. Risk of lymphoma in patients with dermatitis herpetiformis. Br Med J 1994;308:13–15.
39. Wills AJ, Turner B, Lock RJ, et al. Dermatitis herpetiformis and neurological dysfunction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:259-261.
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р Снежина Василева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински университет – София
ул. „Г. Софийски“, 1
1431, София
e-mail: snejina.vassileva@gmail.com
