Брой 11/2017
Д-р М. Шахид, проф. д-р С. Василева, д.м.
Клиника по дерматология, УМБАЛ „Александровска” – София
Атопичният дерматит (АД) е неконтагиозно възпалително, хронично-рецидивиращо и силно сърбящо кожно заболяване с характерна локализация и фамилност. Терминологично, АД е еквивалент на понятията ендогенна, атопична и конституционална екзема, както и на невродермит, който обикновено се дефинира като възрастово отдалечен вариант на болестта. Честотата на АД е по-висока при деца до 16 години – над 20% от популацията, докато над 16-годишна възраст се среща при около 2-5 %. Атопичната екзема зависи от много фактори – генетични, екзогенни, имунологични, социално-икономически, психологични и др. Следователно, като едно мултифакторно заболяване, АД изисква комплексен подход в лечението.
Терапията при ендогенна екзема може да бъде локална, системна, фототерапия и коадювантна. Съществена част от терапевтичния контрол над заболяването заема локалното лечение, което се фокусира върху възстановяване на кожната бариера, овладяване на възпалението, на суперпонираната инфекция и имунната дисрегулация. Очаква се успешната терапия да потисне екзацербациите на екземните промени и да удължи ремисиите, така че пациентите да постигнат отлично качество на живот.
Основните групи локални медиакменти, които се прилагат при лечение на атопичен дерматит (АД) са калциневринови инхибитори (tacrolimus, pimecrolimus), антибиотици, кортикостероиди (Fucidn H, Fucicort, Locoid и др.) и усъвършенствани иновативни емолиенти (Lipobase, Nanobase). Tacrolimus и pimecrolimus са структурно подобни макролидни лактони с имуномодулиращи свойства. Tacrolimus (Protopic) е с натурален произход, получен от фунго-подобен бактерий Streptomyces tsukubaensis (Kino T, et al. J Antibiot (Tokyo) 1987;40:1249–55.), а pimecrolimus е химически модифициран дериват на ascomycin, получен от Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus. (Nghiem P, et al. J am Acad Dermatol 2002;46:228–41; Arai T, et al. J Antibiot Ser A 1962:231–2).
Tacrolimus и pimecrolimus блокират активацията на T-клетките чрез потискане действието на ензима калциневрин. (Reitamo S, et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:381–8; Grassberger M, et al. Br J Dermatol 1999;141:264–73). In vitro, tacrolimus има три пъти по-висок афинитет към цитоплазмения свързващ протеин в сравнение с pimecrolimus, което обяснява по-високата му ефективност in vivo (Reitamo S, et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:381–8).
Абнормното активиране на Т-клетки играе ключова роля в патогенезата на AД. Касае се за иницииране на серия от патогенетични вериги чрез продуциране на сложна каскада от цитокини, което води до образуването на екземни лезии. (Leung DYM, Soter NA. J Am Acad Dermatol 2001;44;S1–12). Интерлевкин 2 (IL-2) активира Т-клетките, което се развива в двуетапен процес. Първо, антиген-представяща клетка представя обработени антигени и ко-стимулаторни сигнали към Т-клетката чрез взаимодействия с Т-клетъчния рецептор и други молекули и сигналът се предава към ядрото (Roitt I, et al. Immunology. 6th ed. London: Harcourt Publishers Ltd, 2001). Този сигнал води до активирането на няколко Т-клетъчни гени, включително ген, кодиращ IL-2, което води до синтез на IL-2. Второ, секретираният IL-2 се свързва със специфичен рецептор на Т-клетката, завършвайки процеса на активиране чрез стимулиране на Т-клетките към пролиферация.
Protopic® блокира процеса на активиране на Т-клетките чрез инхибиране на ключовата междинна фосфатаза калциневрин. Той се свързва с цитоплазмения свързващ протеин в комплекс, който предотвратява дефосфорилирането на транскрипционния фактор NFAT (nuclear factor of activated T cells). Tази инхибиторна активност потиска генната транскрипция и блокира продукцията на редица цитокини – (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, интерферон-γ и макрофаг-колонен-стимулиращ фактор (GM-CSF). Като следствие от описаните имунни процеси се овладяват възпалителните екземни процеси. Освен влиянието върху T-клетките, tacrolimus действа на епидермалните дендритни клетки – лангерхансовите клетки, еозинофилите, мастоцитите и базофилите (Rico MJ, Lawrence I. Allergy Asthma Proc 2002;23:191–7).
Ефективността на Protopic® e доказана в научната литераура. Тя се демонстрира убедително в сравнителни проучвания спрямо локални кортикостероиди и pimecrolimus по отношение възстановяване на кожната бариера, ефект върху сърбежа и потискане на екзацербациите.
Protopic® е значително по-ефективен от hydrocortisone acetate при деца (Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:539–546). За разлика от локалните кортикостероиди (ЛКС), Protopic® възстановява бариерната функция на кожата (Danby SG et al., Br J Dermatol. 2014; 170:914-921.)
Проучването показва, че при лечение с Protopic и емолиенти намалява трансепидермалната водна загуба (transepidermal water loss, TEWL) от кожата, което води до възстановяване на бариерната функция, за разлика от лечението с кортикостероиди и емоленти, което е свързано с увеличаване на TEWL и намаляване на защитната кожна бариера.
Protopic е значително по-ефикасен в сравнение с pimecrolimus (Wollenberg A et al., J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30(5):729-47; Fleischer AB et al., J Dermatolog Treat. 2007; 18(3):151-7). След шест седмици от началото на лечението в групата с Protopic се регистрира значително подобрение на EASI (eczema area and severity index) за разлика от групата с pimecrolimus.
Protopic – значително по-добър ефект върху сърбежа спрямо pimecrolimus (Antaya et al. Soc Ped Dermatol 2004; Paller et al. World Cong Ped Dermatol 2004)
Пруритусът е основен симптом при АД. Той е особено мъчителен и провокира разчесване, задълбочаване на инфламацията и риск от инфектиране. В три мултицентрови, рандомизирани, зaслепени за изследователя 6-седмични проучвания с 1065 пациента се изследва ефeкта на tacrolimus и pimecrolimus върху сърбежа. Във всяка точка от проучването Protopic демонстрира статистически значим по-добър резултат върху сърбежа спрямо pimecrolimus.
Protopic показва отлична ефективност за потискане на екзацербациите (Remitz A, et al. Proc 11th Congress Eur Acad Dermatol Venereol, Prague, Czech Republic, 2–6 October 2002)
В проучването на tacrolimus, екзацербациите по време на лечението са определени като липса на ефикасност или използване на локални кортикостероиди. Tacrolimus 0.1% предотвратява обострянето на АД при 89.7% от възрастните по време на 12-месечната терапия.
Само 12 от 116 пациента не са отговорили на лечението и/или са имали нужда от ЛКС.
В проучването с pimecrolimus екзацербациите са дефинирани като необходимост от лечение с ЛКС (Meurer M, et al. Dermatology 2002;205:271–7).
Pimecrolimus 1% предотвратява обостряне на екземата в 44.8% от възрастните по време на 6-месечна терапия.
Protopic осигурява изключителен баланс в лечението на АД
Разглеждайки ефективността спрямо страничните ефекти на различните типове локални медикаменти се налага изводът, че по своята ефективност Protopic се равнява на мощен кортикостероид без риск от атрофия, дисбаланс в хормоналната ос, тахифилаксия и др. Ако се използва координатна система за сравнение къде се намират всички налични локални медикаменти, прилагани в лечението на АД, се установява, че Protopic постига баланс между ефективността, страничните ефекти и възможността за продължителна употреба.
Protopic има гарантиран профил на безопасност, доказан в проучвания с над 16 000 пациента, от които 3000 деца, за разлика от pimecrolimus с данни за над 2000 пациента и 1500 деца. Protopic e проучен за период над 4 години спрямо pimecrolimus, проучен до 1 година (Eichenfield and Beck. J Allergy Clin Immunol 2003 Fujisawa, data on file; Rico and Lawrence
Allergy Asthma Proc 2002)
Protopic е показан за лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни и деца над 2 години, както и за проактивно поддържащо лечение. Дозира се 2 пъти дневно върху засегнатите участъци, 2 часа преди или след емолиента. За проактивно лечение се препоръчва апликация един път дневно, 2 пъти седмично. Protopic е подходящ за всички части на тялото, с изключение на лигавиците. Protopic е представен в две концентрации – 0,03% за деца и 0,1% за възрастни. Възможни са някои нежелани ефекти като локално затопляне, което е по-слабо изразено при приложение върху здрава кожа. Усеща се 5 минути след прилагането, може да трае до час и изчезва до 1 седмица. “Затоплянето” не налага прекъсване на лечението.
Предимства на Protopic®
Съществуват обективни данни, че Protopic не само не предизвиква кожна атрофия, но и възстановява разрушения от ЛКС колаген (Kyllönen H, et al. Br J Dermatol 2004;150:1174–81). Той няма фотосенсибилизиращ ефект и системната абсорбция на лекарството е незначителна (Torok et al: Cutis 72 (2): 161-6 (2003 Aug; Alat S et al: J Am Acad Dermatol 38 (1): 69-76 (1998 Jan)
Лечението с Protopic® може да доведе до възстановяване на кожата от атрофията след приложение на ЛКС
През последните години в литературата се натрупаха достатъчно данни за безопасността на локалните калциневринови инхибитори (ЛКНИ). Локалният Protopic не се свързва с малигненост и системна имуносупресия (ETFAD/EADV (2016).
Препоръки за практиката
Предвид хронично-рецидивиращия характер на АД, клиничната картина на заболяването се доминира от периоди на обостряния и ремисии. По време на клиничните ремисии, извън фазите на екзацербация, уместно е провеждането на проактивна и емолиентна терапия. Проактивната терапия се състои в приложение на Protopic по един път нa ден, 2 пъти седмично върху участъците от кожата, предилекционно засегнати от екземата.
Ако пациентът е във фаза на екзацербация, уместна е начална терапия с Fucidin H или Fucicort, чиято роля е да потиснат едновременно възпалението и бактериалната колонизация, след което лечението продължава с чист локален кортикостероид в подходящ вехикулум, какъвто е Locoid Lipocream/ Crelo. Обикновено в рамките на една седмица се овладяват инфекцията и възпалението в областта на екземните лезии. Веднага се превключва на Protopic 2 пъти дневно. До 3 седмици настъпва изчистване на екземните плаки и се преминава към проактивно приложение на Protopic.
През целия период на лечението се препоръчва приложението в достатъчни количества на иновативно усъвършенствани по състав и текстура емолиенти, каквито са Lipobase cream и Nanobase cream. Lipobase се прилага върху цялото тяло през деня, а Nanobase – върху екземните лезии вечер. Така се осигурява цялостно, 24-часово възстановяване на бариерната функция на кожата на пациента, страдащ от АД.
Изводи
Данните от литературата и клиничната практика, относно ефективността и безопасността на Protopic са обещаващи. Ключът към намаляване честотата и тежестта на екзцербациите при АД, както и продължителните ремисии е проактивната терапия. Като лидер в проактивното лечение, приложението на Protopic потиска обострянето на кожните промени и постига контрол над АД.
Библиография
1) Kino T, et al. J Antibiot (Tokyo) 1987;40:1249–55
2) Nghiem P, et al. J am Acad Dermatol 2002;46:228–41; Arai T, et al. J Antibiot Ser A 1962:231–2
3) Reitamo S, et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:381–8; Grassberger M, et al. Br J Dermatol 1999;141:264–73
4) Reitamo S, et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:381–8)
5) Leung DYM, Soter NA. J Am Acad Dermatol 2001;44;S1–12
6) Roitt I, et al. Immunology. 6th ed. London: Harcourt Publishers Ltd, 2001
7) Rico MJ, Lawrence I. Allergy Asthma Proc 2002;23:191–7
8) Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:539–546
9) Danby SG et al., Br J Dermatol. 2014; 170:914-921
10) Wollenberg A et al., J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30(5):729-47; Fleischer AB et al., J Dermatolog Treat. 2007; 18(3):151-7
11) Antaya et al. Soc Ped Dermatol 2004; Paller et al. World Cong Ped Dermatol 2004
12) Remitz A, et al. Proc 11th Congress Eur Acad Dermatol Venereol, Prague, Czech Republic, 2–6 October 2002
13) Meurer M, et al. Dermatology 2002;205:271–7
14) Eichenfield and Beck. J Allergy Clin Immunol 2003 Fujisawa, data on file; Rico and Lawrence Allergy Asthma Proc 2002
15) Kyllönen H, et al. Br J Dermatol 2004;150:1174–81
16) Torok et al: Cutis 72 (2): 161-6 (2003 Aug; Alat S et al: J Am Acad Dermatol 38 (1): 69-76 (1998 Jan
17) ETFAD/EADV (2016)
