Брой 7/2023
Д-р Д. Русинова1, Доц. д-р В. Брощилова2
1 Отделение по кожни и венерически болести МБАЛ „ Д-р Тота Венкова” – Габрово
2 МБАЛ „Европа” – София
Въведение
Васкулитите са голяма група заболявания, които се характеризират с възпаление на съдовата стена. В повечето случаи причината за възникването им е неизвестна. При някои васкулити обаче е установено, че се предизвикват от предшестваща вирусна или бактериална инфекция, от прием на медикаменти, ваксини, химикали и др., което води до имунологично-медиирана деструкция на съдовата стена. Въпреки че клинично диагнозата васкулит се поставя сравнително лесно и не създава затруднения у дерматолозите, то свързаността с различни нокси е относително обширна, като се създава възможност за установяване на рядко наблюдавани констилации. Някои лабораторни находки връщат медицинската история при пациента с години назад. Симптомите при различните видове васкулити се отличават с голямо многообразие, поради което тяхното диагностициране често е затруднено. Те се изследват от ревматолози, дерматолози, алерголози, ангиолози, нефролози.
Доклад на клиничен случай
Месец октомври 2022 г. мъж на 67 г. посещава дерматологичен кабинет, придружаван от дъщеря си. Тя съобщава за наскоро прекаран мозъчен инсулт, с което се обяснява нестабилната и леко накуцваща походка на пациента, както и влошената вербална комуникация (в процесана събиране на медицинска документация и в процеса на лечение на пациента не бе предоставена епикриза или становище от невролог за неврологичното заболяване). Без да е бил предхождан от фебрилно състояние или прием на медикамент внезапно се появили отоци и зачервени болезнени петна по кожата на двете подбедрици, които претърпели бързо разпространение за 3-4 дни. От 1 година пациентът приема единствено Chlortalidone 25mg дневно. Енуклеация на ляво око.
• При първоначалния преглед се наблюдават еритемо-ливидни макули с различни размери, на места конфлуиращи, ангажиращи предимно екстензорната повърхност на двете подбедрици, както и умерено изразен едем на перималеоларните области. Патологичен екзантем по трункуса и горните крайници на този етап не се установяват. Поставена клинична диагноза – левкоцитоклазичен васкулит с неизяснена етиология (фиг. 1-2). Хоспитализиран в Отделение по Кожни и венерически заболявания – МБАЛ- Габрово. От предоставената медицинска документация се установя придружаващо заболяване – латентен сифилис 2008 г, за което е проведена терапия с кристален пеницилин същата година. Пациентът не се е явявал на контролни прегледи и изследвания от 2008 г. до момента на хоспитализацията в КВО-Габрово 2023 г.
• Първоначалните параклинични изследвания не показват отклонения от референтните стойности на лабораторията. Серологичните тестове за сифилис показват (RPR – Rapid Plasma Reagin) отрицателен, TPHA ( Treponema pallidum hemagglutination assay) с титър от 1:5120 (+) разреждания. Oтрицателни HIV, HCV, HBV антитела. При възникналите обстоятелства на пациента бе предложено извършване на лумбална пункция в насока на невросифилис, която процедура бе отказана от болния и близките му.
• Кожна биопсия – доц. Брощилова (гр.София) – Компактна ортохиперкератоза, нерегулирана акантоза с изглаждане на дермо-епидермалните ондулции, фокус на артифициално субепидермално отлепване, изразен смесен инфламаторен инфилтрат с единични еозинофили, левкоцитоклазия и едем на ендотела, обтуриращ частично лимена на съдовете от дребен и среден калибър, обилна еритроцитна екстравазация в средна и дълбока дерма. Заключение – левкоцитоклазичен васкулит.
• Приложена е терапия Penicillin G 4x2mlnEU i.v., Methylprednisolon 2×15,78mg i.v. За периода на лечение се наблюдаваше обратно развитие на едема, бавна епителизация на ерозиите, намаляване на хеморагичния екзантем по кожата на подбедриците. Назначи се перорална терапия с Doxycyclin 2x100mg и Methylprednisolon 8mg дневно p.os. за период от 20 дни след дехоспитализацията.
• При серологичното проследяване на пациента 2 месеца след лечението се отчете спад на титъра на TPHA (Treponema pallidum hemagglutination assay) 1:1280. При дерматологичен преглед се установи персистиране на сквамо-крусти върху зоните на ерозии и некрози по екстензорно-латералните зони на подбедриците. Отчете се обратно развитие на едема, както и липсата на хеморагичен кожен екзантем (фиг 3-4).
• Предложи се на пациента провеждане на повторен курс с Penicillin G 4x2mlnEU i.v., Methylprednisolon 2×15,78mg i.v. След приключване на лечението напълно отпаднаха сквамо-крустите като се постигна пълна епителизация на улцеративните лезии по кожата на подбедриците. Предстои серологично проследяване през следващите месеци.
Обсъждане
Системните възпалителни съдови заболявания са хетерогенна група от състояния, чиято обща характеристика е съдовото възпаление. Този васкулит се характеризира с фибриноидна некроза, тромбоза и понякога грануломатозна реакция1. Съдово увреждане може да възникне във венули, капиляри и артериоли, причинявайки локални и системни клинични прояви в зависимост от засегнатите органи. Съдове от всякакъв тип във всеки орган могат да бъдат засегнати, факт който води до голямо разнообразие от признаци и симптоми. Клиничната картина на васкулита на малките съдове също зависи от степента на засягане на съдовото легло, закъснението в диагностиката и лечението1. Тези разнообразни клинични прояви, съчетани с етиологичната неспецифичност на хистологичните лезии, усложняват диагнозата на специфична форма на васкулит.
Васкулитът може да засегне всеки съд в тялото; следователно Международният консенсус Chapel Hill актуализира номенклатурата през 2012 г. Тази номенклатура се основава на размера на засегнатия съд, както и на неговата етиология (5).
Терминът „левкоцитокластичен васкулит“ (LCV) обхваща хетерогенна група от анатомо-клинични синдроми, които споделят реакция на свръхчувствителност към различни антигенни стимули и засягат малки съдове с предилекция към венулите. Основният патогенетичен процес се смята, че е отлагането на имунни комплекси в съдовата стена на капиляри и венули. Депозираните имуноглобулини (Ig) активират имунната каскада за освобождаване на хемокини като интерлевкини (IL), IL-1, IL-6, IL-8 и тумор некротизиращ фактор (TNF), експресия на адхезионни молекули, повишена стаза и екстравазация на левкоцити, главно неутрофили, които на свой ред освобождават реактивни кислородни радикали, колагенази и еластази, водещи до фибриноидна некроза на съдовата стена.(4)
LCV може да бъде първичен или вторичен, свързан с картина на системни инфекции, автоимунни и съединително-тъканни заболявания, лекарства и тумори.
Установено е, че различни патогени предизвикват васкулит като вирусните причинители се свързват предимно с развитие на васкулит на малките съдове, докато бактериалните инфекции засягат съдове с всякакъв размер, включително аортата.
Въпреки че T pallidum не е в челните позиции на инфекциозните причинители и тригериращи агенти при Левкоцитоклазичен васкулит, удачно е в диференциално- диагностичен план и при скрининг на пациент с LCV да се включват и серологичните проби за сифилис. Макар и рядко рапортувана констелация, при възможност за етиологично уточняване, е подходящо за включване в панела тестове.
Сифилисът е инфекция, причинена от Treponema pallidum подвид pallidum , чиято честота не намалява през годините, особено сред пациенти с високорисково сексуално поведение. Неговият причинител се разпространява в рамките на дни след инфекцията, с ранна инвазия в отдалечени тъкани, като разнообразните клинични прояви и широката диференциална диагноза са му спечелили прозвището „Великият имитатор“ в дерматологията, за чийто автор се счита сър Уилям Ослър . (6). “He who knows syphilis, knows medicine”Sir William Osler. (9)
Геномът на T. pallidum subsp. pallidum наскоро беше секвениран чрез метода за произволно секвениране на целия импулсен геном. Физиологичните изследвания преди това са показали, че организмът има ограничени биосинтетични способности, изискващи множество хранителни вещества от гостоприемника и да има добри транспортни протеини, и използва няколко въглехидрати като енергийни източници. По-рано е доказано, че организмът оцелява по-добре при много ниски концентрации на кислород и следователно се счита за микроаерофилен. Гените, свързани с подвижността, са силно запазени в T. pallidum, както и малък брой интегрални мембранни протеини. Те от своя страна й позволят да избегне имунния отговор на гостоприемника, изразяващи се в 22 липопротеина. Потенциалните вирулентни фактори се подсказват от наличието на голям брой дублирани гени (tprA чрез tprL), кодиращи мембранни протеини, които могат да функционират като порини и адхезини. Множество копия на tprgenes могат да представляват механизъм за антигенна вариация в T. pallidum. Предишни проучвания показват, че T. pallidum не произвежда липополизахарид или мощни екзотоксини, въпреки че е наблюдавана цитотоксична активност срещу невробласти и други видове клетки. Анализът на генома показва пет гена, кодиращи протеини, подобни на бактериалните хемолизини. (9)
Класификацията на сифилиса не се е променяла повече от 100 години и обикновено се описва по отношение на стадиите на заболяването. Първичният сифилис е етапът на първоначално заразяване с T pallidum с инкубационен период средно 2-3 седмици (диапазон 9-90 дни); при вторичен сифилис има бактериемия и широко разпространение на T pallidum-генерализирана инфекция с инкубационен период 6-12 седмици (диапазон 1-6 месеца); ранен латентен сифилис – асимптоматичен сифилис с продължителност <2 години; късен латентен сифилис – асимптоматично протичане с продължителност ≥2 години и късният (третичен) сифилис се отнася до хроничните усложнения от страна на сърдечносъдови и неврологични- невросифилис), гумозна форма на сифилиса, често много години след първоначалната инфекция.(1,7) Въпреки че е известно, че T pallidum може да причини оток на ендотелните клетки и процесът да прогресира до облитериращ ендартериит1, множество съдови увреждания, особено във връзка с левкоцитокластичен васкулит (LCV), са изключителни. Потенциалните механизми включват реакции на свръхчувствителност от забавен тип (DTH), медиирани от IgG, IgA и/или IgM комплекси антитяло-антиген и неутрофилна хиперактивация (4). Широко разпространеният васкулит по време на вторичен сифилис може да доведе до широк спектър от синдроми като хепатит, ирит, нефрит и неврологични проблеми (ранен менинговаскуларен сифилис) с главоболие и засягане на черепните нерви, особено на слуховия нерв.
Тези усложнения на вторичния сифилис са сравнително редки и се срещат при по-малко от 10% от индивидите. Затова клиничният ход на сифилиса и неговите тъканни прояви се определят от баланса между свръхчувствителност от забавен тип (DTH) – е свързан с неутрализиране на трепонемните микроорганизми в добре развит шанкър, и хуморален имунитет към причинителя – цитотоксичния Т-клетъчен отговор е свързан с продължителна инфекция и прогресия до третично заболяване. Счита се,че крайните фази на заболяването се дължат на активиране на макрофаги от сенсибилизирани CD4 Т-клетки. (7) Серологичните тестове за сифилис остават в основата на диагностиката. Има две групи тестове: трепонемни (или специфични) и нетрепонемни (или неспецифични). (3,7). Трепонемните тестове са: T pallidum анализ на аглутинация на частици (TPPA): T pallidum хемаглутинационен анализ (TPHA): Ензимен имуносорбентен анализ (EIA) IgG/IgM. Неспецифичните тестове са: Бърз плазмен реагин (RPR) и Референтна лаборатория за венерически болести (VDRL). Няколко други подхода като имунохистохимия (IHC), полимеразна верижна реакция (PCR), култура, морфологично наблюдение и сероанализ се разглеждат за откриване на клинично неоткрит сифилис . Установено в проучвания е, че IHC показва 49–92% чувствителност и отлична специфичност за диагностициране на вторичен сифилис. Може да се използва като инструмент за по-нататъшно изследване когато серологичните анализи не успеят да идентифицират организма. PCR има чувствителност от 89,1% в проби от шанкър от пациенти с първичен сифилис. (10) Няма „златен“ стандарт за диагностицирането на невросифилис и обикновено се основава на комбинация от реактивни серологични тестове, аномалии в броя на клетките на цереброспинална течност (CSF) и нивата на протеини или реактивна VDRL на CSF.
Две или повече аномалии на CSF обикновено се считат за съвместими с диагнозата невросифилис. VDRL на CSF има висока диагностична специфичност, но ниска диагностична чувствителност (30 до 78%) при невросифилис. Индикациите за извършване на лумбална пункция при пациенти със сифилис включват неврологични или офталмологични симптоми или признаци, третичен сифилис (напр. аортит, гума и ирит), неуспешно лечение. (9) Хистологичната констелация при левкоцитокластичния васкулит се характеризира с ангиоцентрично сегментно възпаление, едем на ендотелни клетки, фибриноидна некроза на съдовите стени, инфламаторно-клетъчен инфилтрат около и в стените на съдовете в дермата, съставен предимно от неутрофили, показващи фрагментация на ядра (кариорексис или левкоцитоклазия).(2) Кожният васкулит на малки съдове се проявява клинично чрез спектър от кожни лезии като палпируемата пурпура е неговия клиничен отличителен белег. В началото лезиите варират по размер от точковидни до няколко сантиметра, могат да станат папулонодуларни, везикуларни, пустулозни или улцерирани когато се появят повърхностни инфаркти. Понякога може да се наблюдава оток в областта на съдовите лезии като преобладават по долните крайници и глезените. Други зони под локален натиск също са засегнати.
Лезии могат да се появят и в други области, но те са рядко наблюдавани като например по лицето, дланите, стъпалата и лигавиците. Субективно могат да бъдат леко сърбящи или болезнени и да изчезнат в рамките на 3 или 4 седмици, оставяйки остатъчна хиперпигментация или атрофични цикатрикси. Заболяването може да бъде самоограничаващо се, но може да рецидивира или да стане хронично и периодично, с поява на свежи лезии през следващите месеци или години. По време на появата на обрива са докладвани артралгии, треска и умора. (8) Период без клинични изяви или латентен, асимптоматичен стадий на сифилис се дефинира като период от изчезването на вторичните прояви до настъпване на терапевтично излекуване или развитие на третични проява. Латентното заболяване е условно разделено на ранен и късен сифилис въз основа на времето до спонтанен мукокутанен (инфекциозен) рецидив при нелекувани пациенти. Около 90% от първите рецидиви настъпват в рамките на 1 година, 94% се появяват в рамките на 2 години, а останалите се появяват в рамките на 4 години.
Следователно ранният латентен сифилис се определя като възникващ в рамките на 1 година от заразяването, а късният латентен сифилис се определя като възникващ след 1 година. Пациент с ранен латентен сифилис се счита за инфекциозен поради 25% риск от рецидив към вторичен сифилис.( 9) Проявите на третичен сифилис могат да имитират много различни заболявания, като васкулитът на малките съдове е сравнително рядка форма на проявление. Диференциалната диагноза включва ятрогенни, неопластични, автоимунни, инфекциозни състояния и заболявания на съединителната тъкан. (3). Японски колектив докладва случай на пациент със сифилитична тестикуларна гума и васкулит с надбъбречна недостатъчност поради хронична употреба на стероиди.(10) Менинговаскуларният сифилис представлява около 10% от всички случаи на невросифилис, с пикова поява на 4 до 7 години след първичната инфекция, отнасящ се към третичен сифилис.
Типичният синдром е дифузно енцефалитно представяне с насложени фокални характеристики. Тъй като менингитът обикновено е съпътстващ фактор, много пациенти се оплакват от главоболие няколко дни или седмици преди началото на съдовия инсулт. Продромът може също да включва промени в личността, емоционална лабилност, световъртеж и безсъние. Наличието на гърчове, променено ниво на съзнание и фокални находки зависи от засегнатото място. (9) Лечението на LCV зависи от тежестта на васкулита. Леките случаи обикновено се повлияват добре от лечение със системни стероиди. По-тежките форми обаче може да изискват прилагане на няколко различни имуносупресивни средства. В по-голямата част от прегледаните случаи се препоръчват системни кортикостероиди (парентерални или перорални) като LCV обривът обикновено отшумява бързо. В 80% от случаите реконвалесцентният период протича без формиране на цикатрикси. (8) Късен латентен (> 1 година) или латентен сифилис с неизвестна продължителност.
Пеницилин G е антибиотик на избор при сифилис. Въпреки това, лечението с ампицилин води до по-висока концентрация на цереброспиналната течност в мозъка, отколкото лечението с пеницилин G. Въпреки че интрамускулният бензатин пеницилин G е антибиотик от първа линия, препоръчан от Световната здравна организация, той носи риск от анафилаксия.
Заключение
Настоящият случай подчертава значението на разширяването на диференциалната диагноза при пациенти с левкоцитоклазичен васкулит. В това число не бива да се забравят и някои от полово предавани болести в патогенезата на васкулита, което е от значение за провеждане на комбинирана антибиотична и корткостероидна терапия. При пациента от докладвания клиничен случай се стигна до заключението, че се касае за левкоцитоклазичен васкулит при пациент с късен латентен сифилис поради недостатъчно събрани клинични и лабораторни данни за отнасянето му към ранен невросифилис, поради липса на съгласие от пациента. Въпреки това, приложената терапия даде добър и сравнително бърз кличен отговор, като предстои серологично и клинично проследяване.
Използвани съкращеня
Свръхчувствителност от забавен тип (DTH)
Левкоцитокластичен васкулит (LCV)
Цереброспинална течност (CSF)
Имунохистохимия (IHC)
Полимеразна верижна реакция (PCR)
T pallidum анализ на аглутинация на частици (TPPA)
T pallidum хемаглутинационен анализ (TPHA)
Ензимен имуносорбентен анализ (EIA) IgG/IgM.
Бърз плазмен реагин (RPR)
Референтна лаборатория за венерически болести (VDRL).
Тумор некротизиращ фактор (TNF)
Библиография
1. B. Aguado Martínez, S. Tojeiro Lorente Púrpura, todo un reto diagnóstico en la consulta de Atención … Medifam vol.13 no.2 feb. 2003
2. Antonio Iglesias Gamarra1, Eric L. Matteson2, José Félix Restrepo3 Small vessel vasculitis .History, classification, etiology, histopathology, clinic, diagnosis and treatment Rev.Colomb.Reumatol. vol.35 no.3 Bogotá July/Sept. 2007
3.A.Santos, C.Canha, R.Garcia, M.Teixeira Verissimo, J.M.Nascimento Costa. Syphilic vasculitis- diagnostic challenge. J.internal medicine volume 24, supplement 1, E 216, october 2013
4. Nicolás Ariza Ordoñez, 1 , 2 Valeria Gómez Sepúlveda, 1 , 2 Antonia Pino Marín, 2 Lina Patricia Vargas Nieto, 1 , 2 Julián Moreno León, 1 , 2 and Henry Augusto Millán Prada Leukocytoclastic vasculitis in a patient with syphilis and HIV coinfection, Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2022; 64: e65.
5. Siddharth Bhesania , Karanrajsinh Raol , Chanoa Medina , Sahar Ilyas .Leukocytoclastic Vasculitis: Depiction of theDiagnostic Dilemma;, Janki Bhesania Received 08/09/2021; Published 08/26/2021, Alina Barmanwalla
6. J. Andrew Carlson, MD, FRCPC,1 Ganary Dabiri, PhD,1 Bernard Cribier, MD, PhD,3 and Stewart Sell, MD The immunopathobiology of syphilis: the manifestations and course of syphilis are determined by the level of delayed-type hypersensitivity , Am J Dermatopathol. 2011 Jul; 33(5): 433–460.
7. Patrick French, Syphilis BMJ. 2007 Jan 20; 334(7585): 143–147.
8. Ivana Pantic, Djordje Jevtic, Charles W. Nordstrom, Cristian Madrid, Tamara Milovanovic, Igor Dumic Clinical Manifestations of Leukocytoclastic Vasculitis, Treatment, and Outcome in Patients with Ulcerative Colitis: A Systematic Review of the Literature J. Clin. Med. 2022, 11(3), 739; https://doi.org/10.3390/jcm11030739
9. Ameeta E. Singh, Barbara RomanowskiAuthors Info & Affiliations. Syphilis: Review with Emphasis on Clinical, Epidemiologic, and Some Biologic Features ASM Journals, Clinical Microbiology Reviews, Vol. 12, No. 2
10. Sat Prasad Nepal, Takehiko Nakasato, Takashi Fukagai, Takeshi Shichijo, Jun Morita, Yoshiko Maeda, Kazuhiko Oshinomi, Yoshihiro Nakagami, Tsutomu Unoki, Tetsuo Noguchi, Tatsuki Inoue, Ryosuke Kato, Satoshi Amano, Moyuru Mizunuma, Masahiro Kurokawa, Yoshiki Tsunokawa, Sou Yasuda & Yoshio Ogawa , Hard bilateral syphilitic testes with vasculitis: a case report and literature review BMC Urology volume 21, Article number: 120 (2021) Cite this article
Адрес за кореспонденция:
Д-р Д. Русинова
Отделение по кожни и венерически болести
МБАЛ „ Д-р Тота Венкова” – Габрово
5300, Габрово
ул. „Доктор Илиев-Детския“, 1
