Брой 12/2018
Д-р Д. Гулева, Проф. д-р Л. Митева д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Въведение
Lupus erythematosus (LE) е автоимунно заболяване, което засяга кожа и/или вътрешни органи. Класифицира се в две форми – системна и кожна. Рядко се среща в детска възраст като се среща предимно като lupus erythematosus systematisatus (LES). Кожната форма на LE е сравнително по-рядка и се описва като lupus erythematosus cutaneous chronicus (LECC), lupus erythematosus cutaneous subacutus (LECS) или lupus erythematosus cutaneous acutus (LECA). От тези клинични варианти най-чест в детска възраст е LECCi.
Патогенезата на заболяването е все още неизяснена, но се предполагат взаимодействие на генетична предиспозиция с фактори на околната среда.
LE в детската популация се дели на неонатален и такъв при подрастващи.
Неонатален лупус еритематозус (Lupus erythematosus neonatorum)
През 1954 г. McCuistion и Schoch за първи път описват появата на кожните прояви при майки с позитивни ANAii. Lupus erythematosus neonatorum (LEN) възниква в първите месеци, най-често до 6-я месец от раждането, като резултат на трансплацентарен трансфер на автоантитела, главно срещу SSB/La антиген. Кожните лезии напомнят тези при LECS, като преминават без цикатрикси и атрофия. Не се наблюдава расова предилекция. Засягат се по-често момичетата, отколкото момчетата1.
Макар да е резултат от трансплацентарно преминаване на майчини автоантитела към плода, само около 2% от новородените с позитивни антитела развиват LENiii. Не се наблюдава асоциация с автоимунно заболяване при бащитеiv. С повишен риск от неонатален лупус са IgG автоантителата срещу Ro (SSA), La (SSB), докато U1RNP по-рядко преминава и дава клинични симптомиv,vi. Майките на новородени с лупус еритематозус често са с автоимунно заболяване (LES, Sjogren Syndrome, rheumatoid arthritis, или смесена съединително-тъканна болест). Смята се, че антителата при сърдечно и кожно засягане са различни. Позитивирането на anti-Ro (SSА) антитела се асоциират със сърдечен блок, а наличието на anti-La (SSB) и U1RNP се асоциират с кожни прояви. Повишени U1RNP антителата обикновено се свързват с атипични кожни лезии, без сърдечно или системно засягане, като в малък процент от пациентите може да има тромбоцитопенияvii. Наличието на HLA-B8 и HLA-DR3 при майката предразполагат за неонатален лупус при плода, усложнен с конгенитален сърдечен арест с висока честота (15-30%)viii.
Първите симптоми на неонаталния лупус се появяват скоро след раждането. В част от случаите майките забелязват, че бебето е чувствително към слънцето или кожните лезии се появяват след фототерапия по повод на неонатална жълтеница. Най-честите клинични манифестации на LEN са кожните лезии, сърдечни и чернодробни увреждания, като по-рядко се наблюдават хематологични, или неврологични промени ix,x.
Кожните промени се срещат при около 70% от пациентите с неонатален лупус7. Те се характеризират с ануларни еритемни плаки с фина десквамация или уртикариални лезии, локализирани предимно по склапа, врата или лицето (периорбитално) и рядко по тялото и крайницитеi. Лезиите приличат повече на LECS, отколкото на пеперудообразния екзантем при LES10. Периорбиталният еритем е характерен симптом, който се наблюдава при почти всички пациенти6,7. По-рядко се наблюдават атрофични лезии и телеангиектазии, предимно в темпоралните области на скалпа, водещи до алопецияii. Булозните изменения се наблюдават главно по петите10. Възможни са и нарушения в пигментация.
Кожните, хематологичните и чернодробните изяви при новородените са транзиторни и отзвучават за период от около 4-6 месеца. При 65% от случаите се установява сърдечен арест със смъртност до 30%7. Хепато-билиарното засягане е наблюдавано в до 50% от пациентите, като се проявява от умерено увеличени трансаминази до конюгирана хипербилирубинемия. Рядко се наблюдава чернодробна недостатъчност, която е с лоша прогноза. Хематологичните промени възникват през първите 2 седмици от живота с различна тежест и обикновено изчезват до втория месец7. Неврологичното засягане се изразяват като хидроцефалия и/или макроцефалияiii. Новородените рядко развиват системен лупус в по-късните фази от живота си, докато братята и сестрите на засегнати индивиди са с повишен риск от развитие на LES.
От друга страна, близо 40-60% от майките на деца с неонатален лупус са асимптоматичниi. Друга част имат единични симптоми на лупус или друго системно автоимунно заболяване като сухота в очите, артралгия, миалгия или артритii. Spence et al съобщават за връзка на хипотиреоидизъм при майка с anti-Ro антитела с увеличен риск от конгенитален сърдечен арест iii.
Кожните ерупции изчезват, когато майчините антитела се изчерпат от циркулацията на новороденото на 6-я месец от живота. Тромбоцитопенията, чернодробното и сърдечното засягане са чести при тези деца и трябва да се търсят и проследяват в динамика. Сърдечни прояви се наблюдават при 65% от пациентите с неонатален лупус7. Пълният конгенитален сърдечен блок често се изразява с брадикардия и може да се диагностицира чрез ехография in utero.
При възникване на кожни лезии в неонаталния период е необходимо да се изключат себореен и атопичен дерматит, granuloma anulare, histiocytosis X, rubeola, syphilis neonatorum, Bloom syndrome, Rothmund-Thomson syndrome, Cockayne syndrome, лекарствени ерупции, дерматомиозит, саркоидоза, имунодефицитни състояния, вирусни или бактериални инфекции7.
Лупус еритематозус при подрастващи
LES при деца се среща преди пубертета при деца и младежи, основно под 10-годишна възрастiv. Наблюдава се расова предиспозиция като засяга предимно азиатци, афро-американци, испанци и индианциv. Предразположени са предимно момичетатаvi. LES при подрастващи е добър имитатор и при липса на пеперудообразния обрив.
диагнозата може да бъде сериозно предизвикателство. Налице са неспецифичните конституционални симптоми като фебрилитет и субфебрилитет, гадене, повръщане, загуба на тегло и артралгииi. Пеперудообразният обрив е патогномоничен симптом и се среща при 60-85% от децата с LE като несърбяща еритемна плака, разположена по бузите, горните клепачи (крилата на пеперудата) и носа (тялото), и преминаваща без да оставя цикатрикси. Фоточувствителност се наблюдава при около 30% от пациентите19. Останалите кожни прояви включват ануларни лезии, дискоидни плаки, неспецифичен макулопапуларен екзантем и по-рядко булозни лезии. Налице са също алопеция, феномен на Raynaud, периунгвален еритем, livedo reticularis и васкулити.
Патогенезата на LE при подрастващи е неясна, но се приема, че генетичната предиспозиция е водеща. По отношение на прогнозата, децата имат по-фулминантен ход на заболяването в сравнение с възрастните и са с по-висок риск от засягане на вътрешните органи с времето ii,iii.
LECC discoides у деца. Клиничната картина се характеризира с дискоидни еритемни плаки с фина десквамация и фоликуларна хиперкератоза в еволюция, преминаващи с атрофии, цикатрикси и дисхоромии.
Кожните лезии при LECS са ануларни еритемни плаки с десквамация и рядко крусти, които преминават с промяна в пигментацията без цикатризация.
Възрастните с хронична дискоидна и субкутна кожна форми са с по-малък риск от системно засягане, отколкото децата и юношите, където рискът е около 50%1. Това налага децата с кожен лупус да бъдат задължително проследявани за системни прояви като плеврит, перикардит, неврологични и бъбречни промени. При диагностициране на LES в детска възраст, невропсихиатричните и бъбречните отклонения са по-чести и тежки, в сравнение с тези при възрастни.
В диференциално-диагностичен план трябва да се имат предвид инфекции, неопалзии (левкемия, лимфоми, хистиоцитоза), автоимунни или инфламаторни заболявнаия.
Лекарствено-индуциран LE може да се развие и в детска възраст. Описани са няколко случая на LE-like синдром при младежи, приемащи миноциклин за акне, както и TNF-α блокериi,ii.
Диагностика
При неонатален лупус се срещат anti-Ro антитела в 90% от пациентитеiii, затова заедно anti-La и anti-U1RNP антитела трябва да бъдат проверявани задължително 27. Децата с хроничен и субакутен кожен лупус трябва да се мониторират и да се проверява хематология и биохимия за изключване на системно засягане. При съмнение за раждане на дете с неонатален лупус, майките трябва да се изследват за наличие на ANA, anti-dsDNA, anti-SM, anti-RNP, anti-Rо и anti-La антитела. Серийни пренатални ехографии и кардиоехография през 18-24 гестационна седмица са необходими при бременни с високи anti-Ro титри (> 50 U/mL),iv.
Хистологичното изследване при неонатален лупус не е патогномонично, тъй като подобни промени могат да се наблюдават и при други инфекциозни и инфламаторни заболявания. При типична клинична картина и позитивни антитела хистологията може да бъде спестена. Въпреки това, тя може да е от полза при пациенти с неонатален лупус, когато останалите изследвания не са категорични. Налице са “interface” дерматит, хиперкератоза, фоликуларна хиперкератоза, вакуолна дегенерация на базалния слой и перифоликуларен и перивакуларен възпалителен инфилтрат в дермата. Понякога е налице и епидермална атрофия. Имунофлуоресценцията показва грануларно отлагане на IgG на дермо-епидермалната граница, както и IgM и C3.
При подрастващи задължително се изследват ANA, anti-dsDNA, anti-SM, anti-RNP, anti-Rо, anti-La антитела, както и скрининг за системно засягане.
Терапия
Лечението на лупус в детска възраст е комплексно и изисква мултидисциплинарен подход. При сърдечни промени, повечето пациенти изискват пейсмейкър, поради нарушения сърдечен ритъм, ехокардиокрафии за мониториране на пролонгирания PR интервал. Ако сърдечното засягане е тежко, трябва да се намали физическата активност.
При неонатален лупус терапията е симптоматична. Кожните лезии не изискват специфична терапия като преминават без цикатрикс, при нужда се предпочитат локални кортикостероиди или калциневринови инхибитори. Антималариците са потенциално токсични за бебета. Ефектът им настъпва по-късно, което не е релевантно с транзиторния характер на лезиитеi. Много е важно обучението на родителите и спазването на стриктната фотозащита.
Системните кортикостероиди могат да профилактират сърдечен арест, но някои автори го избягват при 3-та степен сърдечен блок. Пренатална комбинацията на кортикостероиди с интравенозни имуноглобулини (IVIG) може да превентира фетална кардиомиопатия или ендокардиална фиброеластоза при майка с предишно дете с лупусi. Пейсмейкър е необходим в случаите на сърдечен арест и промяна в сърдечния ритъм.
Синтетичните антималарични средства, приложени при майката по време на бременността, намаляват риска от неонатален лупус.
Все още липсват убедителни данни за употребата на антималарици при LEС при подрастващи, но някои автори установяват добър морбистатичен ефект след приложение на hydroxychloroquine и chloroquine ii.
Бъдещи бременности
Само около 25% от майките на деца с неонатален лупус покриват критериите за LES18. Майките на деца с LEN, в частност тези с конгенитален сърдечен блок, имат 2- до 3- пъти по-висок риск да имат засегнато новородено в последваща бременност. От друга страна, рискът за майка с негативни антитела е само 1-2%30. При майки с позитивни anti-Ro/SSA и anti-La/SSB антитела и новородени със сърдечен арест, рискът за рецидив в последваща бременност е 17-25%iii. В такива случаи може да се обсъди терапия с IVIG, с цел профилактикаiv. Антималариците по време на бременност намаляват риска от LENv.
Пренатална поддържаща доза със системен кортикостероид, давана на майката още в ранна бременност, може да редуцира риска от развитие на антитяло-медииран конгенитален сърдечен блокi. Някои автори смятат, че дългата кортикостероидна употреба би могла да доведе до церебрални промениii, докато други доказват, че децата, родени от майки на кортикостероидна терапия, имат нормално интелектуално развитиеiii.
В заключение лупус еритематозус в педиатричната популация е много рядък и все още не са добре проучени оптималните терапевтични възможност. При наличие на еритемни плаки по фотоекспонирани повърхности не бива да се изключва диагнозата lupus erythematosus. Диагностиката и лечението на лупуса в детска възраст е комплексно и изисква мултидисциплинарни подходи отстрана на различни специалисти за контрол на заболяването и превенция на потенциални усложнения в бъдеще.
