Брой 6/2014
Ас. д-р М. Славкова, доц. д-р М. Димитров,
проф. д-р В. Петкова, доц. д-р Ир. Николова,
ас. д-р Хр. Войчева, маг. фарм. Ш. Дж. Хусаин
Фармацевтичен факултет, МУ – София
Въведение
Според Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ), в аптеките се приготвят магистрални и фармакопейни рецептури. Магистралната рецептура е предписание за лекарствен продукт, изготвен в аптека по предписание на медицински специалист или по утвърдена рецептура, предназначен за определен пациент. Фармакопейната рецептура е предписание за лекарствен продукт, изготвен в аптека по рецептура от действаща фармакопея и предназначен за предоставяне на пациентите в същата аптека. Ключов момент и основно предимство на лекарствените форми, приготвени ex tempore (лат. в момента), се явява това, че те са изцяло ориентирани към конкретния пациент и неговото специфично заболяване. Научните изследвания в последните три десетилетия и навлизането във фармацевтичната практика на промишлено произведени продукти, са довели до постепенно намаляване на обема и номенклатурата на приготвяната в аптеките магистрална и фармакопейна рецептура, поставяйки въпроси свързани с безопасността, стабилността и ефективността на екстемпорално приготвяните продукти, във връзка с високите изисквания на Добрата производствена практика, характерна за промишлено произведените лекарствени продукти.
Предимства и недостатъци
Екстемпоралното приготвяне на магистрални и фармакопейни лекарствени продукти, предоставя значителни предимства от гледна точка на индивидуализиране на терапията. По този начин е възможно много точно титриране на дозата на лекарственото вещество. Освен това фармацевтът може да избере най-подходящата основа, която да поеме, съхрани и освободи лекарствените вещества на необходимото място, в определеното време, със съответната скорост и степен. Точният избор и приготвяне на носителя са критични за ефективното лекарствено доставяне в кожата. Основата трябва да бъде съобразена с типа и състоянието на кожата на пациента, както и с мястото на приложение. Например, основи с плътна консистенция се нанасят трудно върху обширни или окосмени участъци. Голяма част от помощните вещества могат да бъдат източник на взаимодействия и несъвместимости, както и на алергични реакции при пациенти с чувствителна кожа. Несъмнено предимство е възможността за разработване на продукти, предназначени за много малки групи пациенти при т. нар. заболявания-сираци. Ограниченият брой потребители при лекарствата-сираци не е атрактивен за фармацевтичната индустрия и това води до липсата на адекватна терапия. Освен това не е малък и броят на продуктите, които са изтеглени от пазара поради нисък икономически потенциал, но въпреки това притежават терапевтична ефективност. Екстемпоралното приготвяне е незаменимо при доставянето на такъв вид продукти, които вече не могат да се открият на пазара.
Въпреки безспорните предимства на магистралната и фармакопейна рецептура, съществуват и недостатъци или проблеми с нейното приготвяне. Между различните форми съществува голяма вариабилност, тъй като в различните аптеки фармацевтите могат да използват различни основи за включване на едно и също вещество и проява на несъвместимост на компонентите (напр. преципитиране, промяна в цвета или миризмата). Този проблем не съществува при стандартизираните, промишлено приготвяни продукти. Друг недостатък се явява недостатъчната информация, която се предоставя на пациента. Много често пациентът остава без яснота за дозировката, начина на приложение и съхранение на продукта. Определянето на срока на годност става единствено в зависимост от използваните лекарствени и помощни вещества и опаковката, и следователно е относителен и неточен.
Екстемпорално приготвяни лекарствени форми при псориазис
Псориазисът е хронично възпалително мултиорганно автоимунно заболяване. Засяга преди всичко кожата, но също така и ставите и ноктите. Между 2% и 5% от световното население страда от това заболяване. Локалното лечение е основният компонент при терапията на псориазис. При около 70% от пациентите, при които заболяването е с ниска или средна степен на изява, това е напълно достатъчно. При останалите около 30%, при които заболяването е тежко, се налага включване и на системни лекарства. Комбинираната терапия предоставя по-бързо изчистване на лезиите и/или намаляване на дозата на системно приложените лекарства. Въпреки това се регистрират около 40% пациенти, които не се придържат към локалното лечение. За оптимизиране на терапията на псориазис не е достатъчно само да се предложи безопасно и ефективно лекарство, продуктът трябва също да бъде лесен и удобен за приложение от пациента. Не съществува универсален вид лекарствена форма. Формата трябва да бъде такава, която пациентът е най-склонен да използва ежедневно за периода на лечението и за мястото на приложение. Съгласието на пациента с локалната терапия може да се подобри чрез допълнително включване на допълнителни помощни вещества с овлажняващи или емолиентни свойства. Тези вещества хидратират и възстановяват бариерната функция на кожата, в областта на плаките. Като овлажняващо помощно вещество, много широко приложение намира 12% амониев лактат. Той притежава способността да намалява атрофията на кожата, предизвикана от локалните кортикостероиди. Комбинацията от амониев лактат и урея притежава изразена синергистична активност по отношение хидратацията.
Витамин В12 е сред активните компоненти при лечението на псориазис. Идеален е за поддържаща терапия, а в комбинация с кортикостероиди може да се използва, дори и при остра изява на симптомите. Концентрация от 0,07% е достатъчна, тъй като е доказано, че двойно по-високата концентрация не води до съществено повишаване на ефективността. Такролимус може да се използва в концентрация между 0,1% и 0,5% в зависимост от вида на основата, в която е включен, а също така и от мястото, на което ще се прилага. На пазара в България в момента съществува търговски продукт под формата на унгвент с концентрация 0,1% и 0,03%.
В последните години продуктите за лечение на псориазис, базирани на дитранол и катрани, изчезнаха от пазара. Това се дължи на относително ниската им цена, формираща неголяма печалба и оттам липсата на икономически интерес. Независимо от това те притежават значителна терапевтична ефективност. Терапията с дитранол и режима на Гьокерман (2%-4% катран във вазелинов унгвент в комбинация с ултравиолетово облъчване) продължават да се използват при лечението на псориазис, включително и при деца. В страните в Европа, където тези терапии продължават да се използват, се наблюдават значително по-дълги периоди на ремисия. В България в момента не се предлагат такива търговски продукти.
Лечението на псориазис по ноктите се явява терапевтично предизвикателство. Съществуват данни, че ефективното лечение, когато е засегнато нокътното легло, изисква производни на витамин D (калципотриол, такалцитол и др.). За терапия на основата на ноктите, ефективни се оказват кортикостероидите във високи концентрации (клобетазолов пропионат 8%). Оказва се, че кортикостероидите имат по-добра проникваща способност, когато са включени под формата на лак. Лаковете представляват полимери в потентен разтворител, най-често включващ и летливи компоненти. Те могат да включват значителни количества от лекарственото вещество. След изпаряване на носителя, върху нокътната плочка остава оклузивен филм от концентрирано лекарство. Последователното нанасяне, на няколко слоя, създава концентрационен градиент, благодарение на който може да се осъществи значима пенетрация на лекарственото вещество. Комбинацията от такалцитол и клобетазолов пропионат 8% под формата на лак повлиява псориазиса както в основата на нокътя, така и в нокътното легло.
Екстемпорално приготвяни лекарствени форми при акне
Acne vulgaris е хронично дерматологично заболяване, което по статистически данни засяга до 87% от подрастващите и над 50% от възрастните, в определен етап от техния живот. Въпреки наличието на множество продукти за лечение на акне, магистралната и фармакопейна рецептура все още играят съществена роля в терапията на това социално значимо заболяване. Комбинирането на повече от едно лекарствено вещество при лечението на акне, често води до поява на синергичен ефект в действието и е съпроводено с по-добър толеранс, в сравнение с монотерапията. Не без значение е и подобрения пациентски комплайънс, тъй като в случая се налага прилагането само на едни лекарствен продукт.
Не всички терапевтично ефективни комбинации могат да бъдат приготвени на практика. Между редица от лекарствените вещества съществуват несъвместимости, които се дължат на химично взаимодействие. Не са препоръчителни комбинациите на ретиноиди с бензоилов пероксид (окисление) или на азелаинова киселина с антибиотици (нестабилност).
Екстемпорално приготвяни лекарствени форми при розацея
Пациентите с розацея са друга голяма таргетна група при екстемпорално приготвяните лекарствени форми, тъй като търговски наличните продукти на пазара са много ограничени. Розацеята може да се класифицира в четири групи в зависимост от клиничната изява: еритемотелеангиектатична, папуло-пустуларна, фиматозна и очна. Най-често изявата е свързана с някой от следните симптоми: еритема, телеангиектазия, папули, пустули, едем, сърбеж или комбинация от тях.
Локалното лечение на първия субтип (еритемотелеангиектатична) се основава на приложението на вещества, укрепващи кръвоносните съдове (напр. Ruscus acueatus – бодлив залист; Melilotus officinali s- жълта комунига или лимонова мирта). Самостоятелното, локално лечение е недостатъчно ефективно при розацея. Много често е необходимо и включване на перорални продукти. В момента на пазара съществуват много продукти на базата на термална вода и различни кремове с фитоекстракти, които облекчават състоянието. Предимството на екстемпоралното приготвяне е възможността да се комбинират венотонични агенти, метронидазол и анти-иританти (еноксолон, алфа-бизабол).
Папуло-пустуларната розацея се третира с локални антибиотици, сред които най-широко приложение намират: еритромицин 1-2% и клиндамицин 1-2%. Натриевият сулфацетамид 10% често се комбинира с 5% сяра. Притежава подсушаващо и противовъзпалително действие и се използва при по-леки случаи и при поддържаща терапия.
Фиматозната розацея се третира с физикални методи-електрокоагулация, лазерна терапия с въглероден диоксид и други. Много често комбинациите, които се прилагат при папуло-пустуларната розацея намират приложение и тук като допълнителна терапия.
Четвъртият тип – очната розацея, изисква приложение на стерилни унгвенти, капки или очни лосиони. При наличие на условия за асептично приготвяне екстемпоралното включване на метронидазол (0,5-0,75%) в такива форми е много полезно за терапията.
Екстемпорално приготвяни лекарствени форми при заболявания на скалпа
Водно-алкохолните разтвори са най-често прилаганите форми при третиране на скалпа, поради удобството, което предоставят при нанасяне и по-лесното им отстраняване. Те могат да бъдат модифицирани чрез включване на емолиентни съставки като изпропилов миристат – за преодоляване на изсушаването на кожата или летливи силикони, за да се избегне усещането за омазняване при приложение на състави с голямо количество пропиленгликол. При поява на контактен дерматит, сърбеж или при сух скалп може да се избегне включването на пропиленгликол, който задълбочава симптомите. Много подходящи носители са т. нар. „сухи масла“ – растителни масла с висококачествени козметични липиди и летлив циклометикон. Циклометиконът представлява синтетично циклично съединение на базата на силикона. Поради сравнително големия размер на молекулите не преминава през епидермиса. Тъй като е летлив и бързо се изпарява, няколко минути след нанасянето на продукти, които го съдържат, мазното усещане и консистенция изчезват, което повишава значително съгласието на пациента. Основен недостатък на „сухите масла“ като носител е несъвместимостта им с някои лекарствени вещества – хидрокортизон, кетоконазол и урея, които не могат да се включват във високи концентрации.
При лечението на Alopecia areata най-ефективно се явява приложението на кортикостероиди в лезията, както и контактната имунотерапия. Други вещества също са широко използвани, макар че не за всички са налични категорични данни за клинична ефикасност.
Бензоиловият пероксид е представител на органичните съединения от класа на пероксидите. Включен е в списъка от основни лекарства на Световната Здравна Организация. Той се използва при Alopecia areata поради характерното си дразнещо действие върху скалпа, при което се стимулира кръвообращението и респективно се активира космения растеж. Концентрацията му трябва да бъде по-висока от тази, при лечението на акне, около 10%- 20%. Приложението му е свързано с усещане за дразнене и сухота, но след около една седмица се развива толеранс. При някои хора с по-чувствителен скалп тези оплаквания са по-силно изразени като парещо и сърбящо усещане и не отшумяват.
Дитранолът e вещество изолирано от кората на южноамериканското дърво – Andira araroba от семейство Leguminosae. Спада към групата на антраценовите производни. Натрупва се в митохондриите на клетката и влияе върху снабдяването ѝ с енергия вероятно поради освобождаването на свободни радикали. При косопад се смята, че активността се дължи на имуномодулиращата му способност и локалното дразнене при контакт. Лечението с дитранол е свързано с краткотрайно приложение (около 10 мин) на 1% състав с последващо отстраняване от кожата. Формата най-често е маслен разтвор, вазелинов унгвент или Lassar’s паста. Включването му под формата на паста дава възможност да се нанесе локално на желаното място и така да се избегнат нежелани ефекти върху съседни здрави участъци.
Простагландиновите аналози латанопрост (0.005%) и биматопрост (0.03%) са едни от малкото агенти с доказана ефективност при лечение на алопеция на миглите. Основната трудност при екстемпоралното приготвяне на лекарствената форма на базата на простагландиновите аналози е свързана с осигуряване на веществото. Въпреки това търговските форми могат да бъдат модифицирани, така че да позволят приложение по очния ръб.
Контактната имунотерапия с дифенилциклопропенон е средство на избор при възрастни с Alopecia areata, засягаща повече от 50% от скалпа. При този подход периодично се предизвиква контактен дерматит чрез приложение на силен сензитиращ агент, който активира локалната имуномодулация. Най-малко мутагенен сред възможните вещества е дифенилциклопропенон. Най-често той се приготвя под формата на 2% разтвор в среда от ацетон, тъй като в тази среда е най-малко чувствителен на въздействието на UV – лъчи. Характерно за лечението е, че дозата трябва да се титрира при различните пациенти, за да се установи коя е най-ниската доза, водеща до раздразнение на кожата. Обикновено разтворът се прилага веднъж седмично, но в зависимост от отговора е възможно приложение и 2-3 пъти седмично. Този подход се оказва ефективен в 50-60% от случаите, но рецидиви не са изключени. За поява на ефекта е необходимо продължително лечение, много често дори 6 месеца.
Заключение
Екстемпоралното приготвяне на лекарствени форми е обект на множество обсъждания. Въпреки това, ролята и значението му за дерматологията продължават да нарастват. Голямото разнообразие от активни вещества и лекарствени форми позволява да се запълнят празнини в терапията, да се осигури по-лесното им приложение от страна на пациентите, както и да се повиши комплайънса и качеството им на живот. За ефективното използване на екстемпорално приготвените лекарствени форми е необходим непосредствен контакт между лекаря и фармацевта, с цел да се избегнат несъвместимости и да се избере най-подходящия носител и вид лекарствена форма. Най-големият проблем пред формите, приготвяни ex tempore, е липсата на информация и стандартизиране на предписанията, както и коректното определяне на срока на годност.
