Брой 11/2017
Д-р Д. Етугов, д-р В. Матеева, доц. д-р Г. Матеев, д.м.
Катедра по Дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Отделение по Кожни и венерически болести, Военномедицинска академия – София
Венозните улкуси на подбедрицата (ВУП) са важен медицински проблем. Хронично-рецидивиращият им характер води до значителна морбидност, влошаване качеството на живот и повишаване разходите за здравни грижи.
Стандартното комплексно медицинско обслужване на пациентите с ВУП включва наблюдение на раната и стандартни методи на лечение: компресивна терапия с пристягащи бинтове, дебридмънт, локални компреси и при нужда – системна медикаментозна терапия и хирургични интервенции.
В последните години се правят опити за внедряване на съвременни методи за терапия на ВУП при случаи на незаздравяващи при конвенцонално лечение рани. Тези методи включват кожна трансплантация, терапия чрез електростимулация, терапия чрез негативно налягане, лазер-терапия, терапия с растежни фактори и в частност обогатената на тромбоцити плазма (PRP).
КОНВЕНЦИОНАЛНИ МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВУП
Конвенционалните методи за лечение на ВУП включват компресивна терапия, локална грижа за раната, системни медикаменти и хирургична обработка. При неповлияване на ВУП от конвенционалната терапия в рамките на 4-седмично оптимално лечение с конвенционални средства, се пристъпва към адювантна съвременна терапия, която е многообещаваща, особено при превенцията на рецидивите.
Преди да се пристъпи към лечение, е необходимо да се извърши внимателно наблюдение на раната и преглед за установяване на съпътстващи заболявания и състояния, които биха могли да забавят оздравителния процес. Тези мерки включват изключване на анемия, хипопротеинемия, недохранване, тромбофилия и по възможност елиминиране на вредните навици като тютюнопушене.
Компресивна терапия
Компресивната терапия е от основен метод при грижата за ВУП. Тя се основава на корекция на увредения венозен отток и е най-широко използваният метод за лечение на ВУП. Методът е документиран още преди 300 години (Kiev JK, 1993).
Приложението на външен натиск намалява хидростатичното венозно налягане в повърхностната и дълбока венозна мрежа, подобрява венозния поток, което позволява по-бързо зарастване на ранатa (Burnand KG, 1986). Физиологичните ефекти от компресията включват: ускорение на венозния кръвоток, снижаване на венозния рефлукс и венозния застой, подобряване притока на кислород към околната кожа и стимулиране на фибринолизата (de Araujo T, 2003).
Компресивната терапия може да се осъществява посредством три основни техники или видове компресивни системи. Първата е постоянното носене на система от превръзки, която обикновено се състои от две или повече части (ластични бинтове или чорапи). Втората е чрез отстраняеми чорапи или трикотаж. Третата е чрез периодично стягащи приспособления, т.е. помпи, прилагани на интервали през деня. Тези компресивни техники или системи използват няколко различни начина да осъществяват външно налягане върху венозната система.
Пристягащи бинтове
Пристягащите бинтове са класифицирани като еластични (дълго разтегливи), или нееластични (късо разтегливи). Еластичните бинтове са с разтежимост от 100 до 200%, докато нееластичните бинтове са с растежимост от 40 до 99%.
Еластичните бинтове съдържат еластомерни влакна, които обуславят лесна разтегливост и постоянно ”пристягане”, тъй като се стремят да възвърнат първоначалната си дължинa. Оптимално прилагане на еластичните бинтове се получава, когато бинтът се опъне от отпуснато състояние до отказ (т.е. максимално разтягане), след което се отпусне и се постави при 50% опъване, за да упражнява еластичен натиск в двете направления на бинта.
Обратното, нееластичните бинтове са твърди и се съпротивляват на страничното разширяване на подбедрицата при активно свиване на мускула й, например при ходене. При ходене, свиването на триглавия мускул на подбедрицата се подпомага външно от твърдата превръзка, като по този начин се подобрява венозната циркулация. Следователно, твърдите превръзки пристягат по време на активност, също и при оток със застой. Техен недостатък е, че упражняват ефекта си единствено при активно движение и не притискат подбедрицата при покой в легнало положение. Ботушът на Унна е класически пример за нееластична превръзка.
Пристягащите превръзки се състоят от един или няколко компонента. Многокомпонентните превръзки са изградени от защитен слой – подложка от ортопедична вълна, могат да включват задържащ пласт от креп, еластична стягаща превръзка, както и външна еластична прилепваща превръзка против изхлузване.
Периодични пневматични компресивни устройства
Устройствата за периодична пневматична компресия (ППК) предават постоянен натиск върху подбедрицата и може да се използват в съчетание с превръзки или чорапи. Особено при стационарно лекувани пациенти, ППК може да окаже допълнителен благоприятен ефект към други форми на компресия (Obermayer A, 2006), (Partsch H, 2008). Освен това, интермитентното пневматично налягане се използва за превенция на тромбоза на дълбоките вени (Scurr JH, 1987) и приложението им е подходящо при пациенти, при които компресивните превръзки са неподходящи (Hofman D, 1995).
Въздушна помпа и надуваеми помощни ботуши (с височина до коляното, които създават градиент между 30 и 70 mmHg) в затворена система, се използват за обезпечаване на динамична компресия, като по този начин се стимулира свиването на триглавия мускул на подбедрицата (Diamantopoulos I, 2008). ППК предотвратява появата на отоци и стазисни промени в долната част на подбедрицата, които са често наблюдавани при обездвижени пациенти.
Показания и противопоказания за приложение на компресивната терапия
При преценката „за” и „против” приложението на компресивна терапия при конкретния пациент следва да се има предвид адекватността на кръвоснабдяването на долния крайник. Силен натиск от 40 мм Hg се препоръчва за лице с адекватно кръвоснабдяване, отчетено със стойности на индекса на брахиалното налягане в глезена от 0.8 до 1.2.
При пациенти със смесени артерио-венозни язви със стойност на индекса на брахиалното налягане в глезена >0.5 и абсолютно налягане в глезена >60 мм Hg, се препоръчва нееластична компресия под 40 мм Hg, която да не пречи на артериалното оросяване и същевременно да подобрява нарушенията на венозния отток.
ЛОКАЛНА ГРИЖА ЗА РАНАТА
Терапията на ВУП е многостъпален процес. Освен адекватна компресивна терапия, от съществена важност е и локалната грижа за ВУП. При оптимални условия, улкусът има добре гранулиран матрикс, без данни за инфекция, без наличие на некротична тъкан и с обилен ексудат.
За премахне на евентуална некротична тъкан при ВУП се извършва дебридмънт. Локалните компреси/превръзки се класифицират като неоклузивни, полуоклузивни и специализирани (с растежен фактор или човешки дермален еквивалент) (O’Donnell TF Jr, 2011). Изборът на вида компрес зависи основно от характеристиките на раната.
Необходимо е използването на интегративен подход с разбиране молекулните основи на заболяването, който да доведе до правилен избор на терапевтичен метод (Chi YW, 2015).
Дебридмънт
Дебридмънтът представлява отстраняване на мъртвата тъкан, чуждите тела, анормални/нефункциониращи клетки, бактерии и други странични продукти, включително биофилми, от мястото на ВУП и съставлява съществена част от локалните грижи за раната.
Въпреки че ползата от рутинния дебридмънт при ВУП все още не е подкрепен от рандомизирани клинични изследвания, повечето налични доказателства сочат, че отстраняването на остатъците по повърхността на раната се асоциира с оптимизиране на оздравителния процес при ВУП (Wilcox JR, 2013).
Дебридмънт може да се използва самостоятелно или в комбинация с други терапевтични методи за оптимизиране на оздравителния процес. Изборът на най-подходящата техника на дебридмънт се основава на оценка на индивидуалните особености на пациента (Wilcox JR, 2013). Необходими са допълнителни проучвания за изясняването на конкретното място на дебридмънта в комплексната грижа за ВУП (Bradley M, 1999).
Компреси/ превръзки
Поддържането на влажна среда има важна роля през всички фази на оздравителния процес при ВУП. Влажни компреси могат да бъдат на базата на пяна, хидрофибри, хидрогелове, хидроколоиди и алгинати.
Влажната среда има ключова роля във всички фази на оздравителния процес, като ускорява реепителизацията и синтеза на колаген. Влагата също така улеснява действието на растежните фактори, пролиферацията на кератиноцити и фибробласти и ускорява ангиогенезата.
Венозните улкуси обикновено имат обилен ексудат, състоящ се от възпалителни протеази и цитокини, които атакуват околната здрава кожа. От голяма важност е поддръжката на влажна околна среда, без да се допуска мацерация на кожата. Периодът, през който се сменят компресите, зависи от техния абсорбционен капацитет.
Разработени са редица компреси за поддържане на влажна среда: пяна, хидрофибри, хидрогелове, хидроколоидни, алгинати (Vaneau M, 2007), (Chaby G, 2007). Изборът на компрес се определя от характеристиките на раната, степента на ексудация, фетора и състоянието на околната кожа (Tang JC, 2012).
За улкуси с гранулационна тъкан се препоръчва хидроколоид, докато при силно ексудиращи рани се препоръчват алгинати или силно абсорбиращи превръзки (Chi YW, 2015).
Лечение на суперпонирана инфекция
Поради риск от поява на резистентност, антибактериални агенти трябва да се прилагат само при случаи с клинични признаци на инфекция или когато се предполага, че бактериите забавят заздравителния процес.
Локалните антимикробни компреси съдържат сребро, йод, мед, полихексаметиленов бигванид или комбинация от метиленово синьо и кристал виолет.
Локалните компреси са ефективни, когато антимикробна бариера влезе в контакт със свободните бактерии. Заради риска от развитие на резистентност, антибактериалните агенти трябва да се прилагат само при случаи с клинична инфекция, или ако антисептиците не демонстрират необходимия ефект. Например, йонизираното сребро упражнява своята антимикробна бариерна активност срещу клетъчната стена, цитоплазмената мембрана и ДНК на микроорганизмите. Същевременно обаче ефектът от компресите със сребро остава противоречив (Carter MJ, 2010).
СИСТЕМНА МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПИЯ
Основните системни средства, които намират място в терапията на ВУП са пентоксифилинът, флавоноидите и антикоагулантите.
Пентоксифилин
Пентоксифилинът е метилксантинов дериват с добра орална абсорбция и голям first-pass метаболизъм в черния дроб преди да се екскретира с урината (Aviado DM, 1984). Достига пикови плазмени нива за 2 часа, полуживотът е 4-6 часа. Обичайната доза е 400 мг 3 пъти на ден, като при пациенти с бъбречна недостатъчност се препоръчват по-ниски дози. Максималният ефект се наблюдава след 2 до 4 месеца от започване на терапията.
Пентоксифилинът има няколко механизма на действие. Основни сред тях са: повишаване деформируемостта на еритроцитите, потискане неутрофилната адхезия/активация и потискане образуването на TNFα (Weinstein DA, 2010).
Страничните ефекти на пентоксифилин включват гадене, гастроинтестинален дискомфорт, замайване, главоболие и удължено време на кървене (Margolis DJ, 2000). Медикаментът има 2 основни контраиндикации: непоносимост към метилксантинови деривати и тежка сърдечна патология. Federal Drug Agency (FDA) категоризира пентоксифилина в група С по отношение на приема от бременни (Salhiyyah K, 2012).
Флавоноиди
Дафлон 500 (микронизирана пречистена флавоноидна фракция), както и други сходни по структура флавоноиди очакват одобрение от FDA за лечение на ВУП. Флавоноидите са разнообразна група от флеботропни съставки, които най-често се използват като добавки. Дафлон е микронизирана фракция, използван е в лечението на хроничните венозни улкуси. Медикаментът подобрява тонуса на вените, подпомага лимфния дренаж и микроциркулацията (Roztocil K, 2003), (Kapusta I, 2007). Дафлон 500 мг, приет двукратно през деня за 6 месеца, намалява инфламаторния отговор и клиничните симптоми на хроничните венозни улкуси (Roztocil K, 2003).
Екстракт от конски кестен съдържа флавоноиди. В някои рандомизирани контролирани проучвания се доказва, че екстрактът е безопасен и ефективен в терапията на едема, асоцииран с венозна болест (Pittler MH, 2006).
В последните години се оформи фокус върху естествените биофлавоноидни смеси с цялостен ефект върху кръвоносните съдове – артерии, вени, капиляри и лимфни съдове. Такива са комбинациите на проантоцианидин като стандартизиран екстракт от гроздови семена и флавон гликозиди и терпин лактони от стандартизирания екстракт от листа на ginkgo biloba (Entan). Благодарение на оптималната комбинация от неманипулирани флавоноидни екстракти се осигурява четиристранен ефект върху съда – укрепва фибрите на колаген и еластин и ги предпазва от деструкция, подобрява ендотелната функция, подобрява реологията и премахва възпалението периваскуларно. Ефектът на комбинацията проантоцианидин, флавон гликозиди и терпин лактони (Entan) е доказан чрез клинично наблюдение върху пациенти с хронична венозна недостатъчност (ХВН) и хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК). (Захариев Т., 2012/ GP news-8/23-24).
Според наблюдението, комбинацията проантоцианидин, флавон гликозиди и терпин лактони (Entan) е ефективна при ХВН и ХАНК, повлияват се всички симптоми на ХВН, като само за осем седмици отокът се повлиява 100%, брахио-стъпалният индекс се повлиява при всички пациенти с ХАНК, извървяното разстояние се подобрява при 67% от пациентите, а болката при покой се повлиява при всички пациенти с ХАНК. Комбинацията е с висок профил на безопасност при продължителна употреба и може да се приема постоянно. При продължителен прием се разгръщат и допълнителни биохимични ефекти. Намалява нивата на LDL и увеличава тези на HDL (Wald and Law 2003), a освен това редуцира и нивата на кръвната захар постпрандиално (Schafer A, Hogger P. Oligomeric procyanidins effectively inhibit alpha-glucosidase. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(1):41-4). Използването на естествени биофлавоноидни смеси каквато е проантоцианидин, флавон гликозиди и терпин лактони (Entan), дава възможност за универсална съдова протекция, което подобрява терапевтичните възможност при ВУП и намалява количеството на употребени медикаменти в целия период на лечение.
Антикоагуланти
При пациенти с хронично-рецидивираща тромбоза и при млади хора с хронично-рецидивиращи улкуси трябва да се проведат лабораторни изследвания за тромбофилия. Анамнеза за дълбока венозна тромбоза може да се открие при 60% от пациентите с венозен улкус. Поради тези причини, антикоагулантите намират приложение в системната терапия на ВУП при селектирани пациенти.
Доксициклин
Доксициклинът притежава противовъзпалителен, антиапоптозен и антиантигенен и инхибиторен ефект срещу TNFα и матриксни металопротеинази (Sadler GМ, 2012), (Fowler JF Jr, 2007). Доксициклин 100 мг 2 пъти на ден в комбинация с компресивна терапия може да подобри заздравяването на улкусите (Sadler GM, 2012). Субантимикробна доза от 40 мг/ден също се използва с успех при пациенти с ВУП (Kucukguven A, 2013).
Хирургични методи
Рефлуксът на перфорантните вени играе роля във формирането на ВУП, но данните за ефективността на хирургичната терапия при тази патология са несигурни, тъй като лечението е комбинирано с това на повърхностните вени (Lawrence PF , 2011). Ендовенозните методи като радиочестота, лазерна аблация и склеротерапия намират своето приложение, имайки предимството неинвазивност.
При хирургическата обработка на ВУК инвазивните оперативни методи са изместени от не толкова инвазивните, лимитирани до подкожието процедури като радиочестотна терапия, вътрешно-съдова лазерна аблация и ултразвуково насочвана склеротерапия с пяна. Целта на ендоваскуларните и хирургични методи е заздравяване на улкусите и профилактика на рецидивите. Техниките се разделят анатомично на повърхностна венозна, перфорантна венозна, дълбока инфраингвинална и илиеокавална.
Повърхностна венозна аблация
В последно време в терапията на пациенти с ВУП масово навлизат минимално-инвазивни хирургически интервенции, сред които са повърхностна венозна склеротерапия или аблация (Howard DP, 2008), (Marrocco CJ, 2010). По-малко инвазивните методи подобряват заздравяването на ВУП, като минимално нарушават кожната повърхност. В серия проучвания на Pang KH и колектив (Pang KH, 2010) върху ефективността на ултразвуково насочвана склеротерапия с пяна в съчетание с компресивна терапия при ВУП, се доказва, че комбинираната терапия е по-ефективна и води до оздравяване в 81% от случаите в рамките на 6 месеца, с относителен дял на рецидивите 5% в рамките на 2 години ( Pang KH, 2010).
Хирургични интервенциии върху дълбоките вени
Хирургичните интервенции върху дълбоките вени като байпас (Garg N, 2011), (Jost CJ, 2011), автоложно клапно заместване (Ignat’ev IM, 2010), клапна транспозиция или трансплантация (Perrin M, 2000) за лечение на венозен улкус, са ограничени до ниво на доказателственост С.
Справяне с болката
Пациентите с ВУП имат значително нарушено качество на живот, което до голяма степен се дължи на болката. Подходящото третиране на болката се определя от силата и вида на болката – остра, невропатична или комбинирана (Woo KY, 2013). Стресът, който се асоциира с болката, води до отделяне на кортизол и повишаване нивото на цитокините, които потенциално забавят зарастването на раните (Upton D, 2015).
СЪВРЕМЕННИ МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВУП
При неповлияване на ВУП от конвенционалните методи на лечение се пристъпва към съвременните методи на лечение, които включват кожна трансплантация, терапия с биофизични методи и локално приложение на растежни фактори.
Кожна трансплантация
Щипковите присадки и split-thickness присадките се използват успешно в лечението на пациентите с венозен улкус (Lindgren C , 1998).
Двуслойният кожен еквивалент (BSE; Apligrad, Organogenesis, Canton, MA) е единственият кожен еквивалент, одобрен от FDA за терапия на кожни улкуси (Brem H, 20004). BSE e aлогенно култивирана двуслойна кожа, неонатален дериват. Притежава дермален слой, изграден от човешки фибробласти в говежди тип 1 колагенен матрикс, комбиниран с епидермален компонент от човешки кератиноцити. Данни съобщават, че BSE е ефективен продукт при рефрактерни улкуси и диабетни улкуси (Brem H, 2004).
Субмукоза от свински тънки черва (OASIS Wound Matrix; Healthpoint Ltd, Fort Worth, TX) ускорява заздравяването на венозните улкуси. В проучване на Mostow и съавт. (Mostow EN, 2005) 120 пациента са рандомизирани и получават или ежеседмична локална терапия с тънкочревна субмукоза и компресивна терапия, или самостоятелна компресивна терапия. На седмица 12, 55% от раните, третирани комбинирано, са епителизирали, в сравнение с 34% заздравяване в контролната група (Р=.01) (Mostow EN, 2005).
С напредването на изследователските проекти в областта на лечението на ВУП и с внедряването на биологични иновации в ежедневната дерматологична практика се очаква съвременните методи за терапия да бъдат предпочитани при случаи с рефрактерни на конвенционална терапия улкуси. Те осигуряват скеле за захващане, миграция и секреция на растежни фактори като FGF, KGF, GM-CSM, EGF, TGF, които улесняват заздравяването на улкуса.
Успеваемостта на автоложната кожна трансплантация е все още спорна, поради липсата на достатъчно данни (Jones JE, 2007).
Терапия с биофизични методи
Биофизичните методи, за които има научни доказателства за приложение в терапията на ВУП, са: електростимулация, терапия с негативно налягане и лазер-терапия. Други биофизични параметри като фототерапия, хипербарна кислородна терапия се асоциират с ниво С доказателственост (Robson MC, 2006), (Tang JC, 2012).
За съжаление, въпреки първоначалния ентусиазъм от различни малки нерандомизирани проучвания, биофизичните интервенции не са приети като стандартна грижа за венозните улкуси.
Електростимулация
Доказателствата за ефекта от приложението на електростимулация в терапията на венозни улкуси са ограничени. За съжаление, повечето проучвания за ултразвук и венозни улкуси не притежават стандартизирани протоколи.
Терапия с негативно налягане
Терапията с негативното налягане има позитивен ефект при стимулиране на зарастването на ВУП, но повечето проучвания доказват добър резултат от приложението на метода при улкуси със смесена генеза (Vuerstaek JD, 2006).
Лазер-терапия
За лечение на венозни улкуси се използват никочестотни (<100kHz), нискоинтензивни (<100mW/см2) лазери (Samuels JA, 2013). При пациенти, подложени на тази терапия, се установяват повишен клетъчен метаболизъм и последваща клетъчна пролиферация (Leclere FM, 2010), (Samuels JA, 2013),
Растежни фактори
Съществуват различни механизми за приложение на растежни фактори при ВУП. В един от случаите се прилага интралезионално инжектиране на гранулоцит-моноцит колония стимулиращ фактор (Wieman TJ, 1998), (Falanga V, 1992). Друг механизъм e прилагане на растежни фактори като автоложна обогатена с тромбоцити плазма.
Тромбоцитни растежни фактори
Тромбоцитите съдържат растежни фактори с локално значение, които участват в ранните етапи на възпаление и цикатризация. Основните фактори, отделяни от тромбоцитите, са: platlet-derived growth factor (PDGF), platlet-derived angiogenesis factor (PDAF), platlet-derived epidermal growth factor (PDEGF) и platlet factor 4. Те стимулират капилярната ангиогенеза, фибробластната миграция и пролиферация, колагеновия синтез и реепителизацията. Колкото по-голям е броят на тромбоцитите в регенериращата тъкан, толкова по-бърз е процесът (Knighton DR, 1985).
PDGF е мощен фибробластен митоген и хемоатрактант (Ross R, 1974). Basic fibroblast growth factor (bFGF), insulin-like GF и epidermal GF имат силно въздействие върху фибробластите. PDAF води до образуване на нови капиляри (Knighton DR, 1982). Ангиогенезата е подпомогната и от перицитите, които са чувствителни към PDGF и vascular endothelial growth factor (VEGF).
Богата на тромбоцити плазма (PRP)
Богатата на тромбоцити плазма е предмет на изследване през последните 25 години. През 70-те години на XX-ти век се установява важната роля на тромбоцитните растежни фактори в процеса на тъканно възстановяване. PRP спомага за трансформирането на трудно заздравяващия кожен улкус със слаба митогенна и биосинтезна активност в заздравяваща рана, с максимална способност за тъканна регенерация чрез растежните фактори, които се освобождават от тромбоцитите. Тези фактори имат способността да ускоряват процеса на тъканно възстановяване (Roubelakis MG, 2014).
Библиография
1. Kiev JK. Venous insufficiency and graded compression therapy. Wounds 1993; 5: 280–283.
2. Burnand KG, Layer GT. Graduated elastic stockings. Br Med J 1986; 293: 224–225.
3. de Araujo T, Valencia I, Federman DG, Kirsner RS. Managing the patient with venous ulcers. Ann Intern Med. 2003;138: 326-334.
4. Obermayer A, Gostl K, Walli G, Benesch T. Chronic venous leg ulcers benefit from surgery: long-term results from 173 legs. J Vasc Surg. 2006;44:572-579.
5. Partsch H. Compression therapy of the legs. A review. J Dermatol Surg Oncol. 1991;17:799-805.
6. Scurr JH, Coleridge-Smith PD, Hasty JH. Regimen for improved effectiveness of intermittent pneumatic compression in deep venous thrombosis prophylaxis. Surgery 1987; 102: 816–820.
7. Hofman D. Intermittent compression treatment for venous leg ulcers. J Wound Care 1995; 4: 163–165.
8. Diamantopoulos I, Lever MJ. Can an intermittent pneumatic compression system monitor venous filling in the leg? J Med Eng Technol. 2008;32:221-227.
9. O’Donnell TF Jr, Balk EM. The need for an Intersociety Consensus Guideline for venous ulcer. J Vasc Surg 2011; 54: 83S–90S.
10. Chi YW, Raffetto JD.Venous leg ulceration pathophysiology and evidence based treatment. Vasc Med. 2015 Apr;20(2):168-81.
11. Wilcox JR, Carter MJ, Covington S. Frequency of debridements and time to heal: a retrospective cohort study of 744 wounds. JAMA Dermatol. 2013;149:1050-1058.
12. Bradley M, Cullum N, Sheldon T. The debridement of chronic wounds: a systematic review. Health Technol Assess. 1999;3: iii-iv, 1-78.
13. Vaneau M, Chaby G, Guillot B, et al. Consensus panel recommendations for chronic and acute wound dressings. Arch Dermatol. 2007;143:1291-1294.
14. Chaby G, Senet P, Vaneau M, et al. Dressings for acute and chronic wounds: a systematic review. Arch Dermatol. 2007; 143:1297-1304.
15. Tang JC, Marston WA, Kirsner RS. Wound Healing Society (WHS) venous ulcer treatment guidelines: what’s new in five years? Wound Repair Regen. 2012;20:619-637
16. Carter MJ, Tingley-Kelley K, Warriner RA 3rd. Silver treatments and silver-impregnated dressings for the healing of leg wounds and ulcers: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2010;63:668-679.
17. Aviado DM, Dettelbach HR. Pharmacology of pentoxifylline, a hemorheologic agent for the treatment of intermittent claudication. Angiology. 1984;35:407-417.
18. Weinstein DA, Kirsner RS. Refractory ulcers: the role of tumor necrosis factor-alpha. J Am Acad Dermatol. 2010;63:146-154.
19. Margolis DJ. Pentoxifylline in the treatment of venous leg ulcers. Arch Dermatol. 2000;136:1142-1143.
20. Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M, Booth A, Michaels JA. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:CD005262.
21. Roztocil K, Stvrtinova V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. Int Angiol. 2003;22:24-31.
22. Kapusta I, Janda B, Szajwaj B, et al. Flavonoids in horse chestnut (Aesculus hippocastanum) seeds and powdered waste water byproducts. J Agric Food Chem. 2007;55:8485-8490.
23. Pittler MH, Ernst E. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11: CD003230.
24. Захариев Т, 2012/ GP news – 8/23-24.
25. Wald and Law 2003
26. Schafer A, Hogger P. Oligomeric procyanidins effectively inhibit alpha-glucosidase. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(1):41-4.
27. Sadler GM, Wallace HJ, Stacey MC. Oral doxycycline for the treatment of chronic leg ulceration. Arch Dermatol Res. 2012; 304:487-493.
28. Fowler JF Jr. Combined effect of anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, usp monohydrate controlled-release capsules) and metronidazole topical gel 1% in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol. 2007;6:641-645.
29. Kucukguven A, Khalil RA. Matrix metalloproteinases as potential targets in the venous dilation associated with varicose veins. Curr Drug Targets. 2013;14:287-324.
30. Kucukguven A, Khalil RA. Matrix metalloproteinases as potential targets in the venous dilation associated with varicose veins. Curr Drug Targets. 2013;14:287-324.
31. Lawrence PF, Alktaifi A, Rigberg D, DeRubertis B, Gelabert H, Jimenez JC. Endovenous ablation of incompetent perforating veins is effective treatment for recalcitrant venous ulcers. J Vasc Surg 2011; 54: 737–742.
32. Howard DP, Howard A, Kothari A, Wales L, Guest M, Davies AH. The role of superficial venous surgery in the management of venous ulcers: a systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2008;36:458-465.
33. Marrocco CJ, Atkins MD, Bohannon WT, Warren TR, Buckley CJ, Bush RL. Endovenous ablation for the treatment of chronic venous insufficiency and venous ulcerations. World J Surg. 2010;34:2299-2304.
34. Pang KH, Bate GR, Darvall KA, Adam DJ, Bradbury AW. Healing and recurrence rates following ultrasound-guided foam sclerotherapy of superficial venous reflux in patients with chronic venous ulceration. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010;40:790-795.
35. Garg N, Gloviczki P, Karimi KM, et al. Factors affecting outcome of open and hybrid reconstructions for nonmalignant obstruction of iliofemoral veins and inferior vena cava. J Vasc Surg 2011; 53: 383–393.
36. Jost CJ, Gloviczki P, Cherry KJ Jr, et al. Surgical reconstruction of iliofemoral veins and the inferior vena cava for nonmalignant occlusive disease. J Vasc Surg 2001; 33: 320–327; discussion 327–328.
37. Ignat’ev IM, Akhmetzianov RV, Bredikhin RA. [First experience in forming a multi-flap valve of the common femoral vein in avalvulation of the deep veins of lower extremities]. Angiol Sosud Khir 2010; 16: 77–79.
38. Perrin M. Reconstructive surgery for deep venous reflux: a report on 144 cases. Cardiovasc Surg 2000; 8: 246–255.
39. Woo KY, Abbott LK, Librach L. Evidence-based approach to manage persistent wound-related pain. Curr Opin Support Palliat Care. 2013;7:86-94.
40. Upton D, Andrews A. Pain and trauma in negative pressure wound therapy: a review. Int Wound J. 2015;12:100-105.
41. Lindgren C, Marcusson JA, Toftgard R. Treatment of venous leg ulcers with cryopreserved cultured allogeneic keratinocytes: a prospective open controlled study. Br J Dermatol. 1998;139:271-275.
42. Brem H, Kirsner RS, Falanga V. Protocol for the successful treatment of venous ulcers. Am J Surg. 2004;188:1-8.
43. Mostow EN, Haraway GD, Dalsing M, et al. Effectiveness of an extracellular matrix graft (OASIS Wound Matrix) in the treatment of chronic leg ulcers: a randomized clinical trial. J Vasc Surg. 2005;41:837-843.
44. Jones JE, Nelson EA. Skin grafting for venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2:CD001737.
45. Robson MC, Cooper DM, Aslam R, et al. Guidelines for the treatment of venous ulcers. Wound Repair Regen 2006; 14: 649–662.
46. Vuerstaek JD, Vainas T, Wuite J, Nelemans P, Neumann MH, Veraart JC. State-of-the-art treatment of chronic leg ulcers: A randomized controlled trial comparing vacuumassisted
47. Samuels JA, Weingarten MS, Margolis DJ, et al. Low-frequency (\100 kHz), low-intensity (\100 mW/cm(2)) ultrasound to treat venous ulcers: a human study and in vitro
48. Leclere FM, Puechguiral IR, Rotteleur G, Thomas P, Mordon SR. A prospective randomized study of 980 nm diode laser-assisted venous ulcer healing on 34 patients. Wound Repair Regen. 2010;18:580-585.
49. Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care. 1998;21:822-827
50. Falanga V, Eaglstein WH, Bucalo B, Katz MH, Harris B, Carson P. Topical use of human recombinant epidermal growth factor (h-EGF) in venous ulcers. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18:604-606.
51. Knighton DR., Hunt TK., Thakral KK., Goodson WH. Role ofplatelets and fibrin in the healing sequence: an in vivo study of angiogenesis and collagen synthesis. Ann Surg, 1982; 196:379-388.
52. Ross R. Platelet-derived growth factor. Ann Rev Med, 1987;38:71–79.
53. Roubelakis MG., Trohatou O., Roubelakis A., et al. Platelet-rich plasma (PRP) promotes fetal mesenchymal stem/stromal cell migration and wound healing process. Stem Cell Rev, 2014;10(3):417-428.
