Брой 11/2023
Д-р Х. Хайдудова, дерматолог
Клиника по дерматология и венерология, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” –
Плевен
Кондиломите и другите кожно-лигавични вирусни заболявания принадлежат към папиломавирусните инфекции. Те се изявяват клинически с пролиферативни кожни образувания, наречени още „брадавици”, които в зависимост от генотипа на предизвикалия ги вирус, може да прогресират и до карцином. Вирусните брадавици са с честота на разпространение 7–12%, което ги определя като сравнително често срещано заболяване (1, 2). Човешкият папиломен вирус или от английски език – Human Papiloma Virus (HPV), е двойноверижен ДНК вирус от семейство Papillomaviridae, широко разпространен сред хората и животните, с повече от 200 генотипни разновидности (3).
Почти всеки човек се инфектира с HPV в някакъв етап от живота си, като вероятна причина за това е възможността за субклинично протичане на инфекцията. HPV-ДНК се изолира посредством PCR (polymerase chain reaction) и от здрава кожа в голяма част от общото население (3, 5, 6). Папиломните вируси са в една група с полиовирусите, но са били обособени в отделна група HPV. Различните папиломни вируси се класифицират като „типове”, но тъй като са били определяни чрез генетични анализи, в литературата е прието да се обозначават като „генотипове”. Те не се класифицират серологично и затова терминът „серотип” е неуместен. Понастоящем всеки нов HPV геном се определя като нов HPV тип, ако нуклеотидната последователност в неговите Е6, Е7 и L1 гени (около 1/3 от генома) се различава повече от 10% от тези на предишния дефиниран тип. До 1994 г. са били известни 70 HPV типа, към 2005 г. са над 100-150 типа, а сега са над 200 генотипа (3, 4).
Те се разпределят в 5 основни групи, определени по латинската азбука: А, В, С, D, Е. Всеки HPV-генотип е асоцииран с инфекция на определена анатомична зона с развитието на типична кожна лезия. Най-голяма е група А, включваща приблизително 44 типа HPV. В тази група са вирусите, които предизвикват предимно гениталии лезии, вируси като HPV-2, които причиняват кожни брадавици и др. Група А включва също така и HPV16, HPV-31, HPV-33 и HPV-35, както и HPV-18, които са най-честите групи вируси, свързани с карциноми на гениталиите. Отново в тази група попадат HPV-6 и HPV-11, които предизвикват островърхи кондиломи и друзи, водещи до ларингеални папиломи (4). HPV могат да бъдат най-общо разделени на видове с висок и нисък риск, базирано на техния канцерогенен потенциал. Пример за HPV с нисък риск от прогресиране към рак са генотиповете 6, 11, 42, 43, 44, други са свързани със среден риск – 31, 33, 35, 51, 58 или висок риск -16, 18, 45, 56 (8),
При по-задълбочен анализ е установено, че са необходими само протеини Е-6 и Е-7, които са част от генома на съответния HPV тип, за имортализация на човешки генитални кератиноцити (4, 8). Те притежават силно изразена трансформираща активност за гостоприемната клетка, поради което се наричат онкопротеини. Изпълняват функциите си чрез взаимодействие с различни клетъчни белтъци като ги увреждат или разрушават. Основната активност на Е6 и Е7 се проявява при взаимодействието им с клетъчните туморсупресорни белтъци р53, pRb и др. По този начин те блокират възможностите на клетката за самоконтрол.
Клиничната манифестация на инфекцията зависи не само от конкретния HPV генотип, а и от имунния статус на инфектирания пациент. Жизненият цикъл на HPV е тясно свързан с пролиферацията и диференциация на епитела. Персистираща инфекция с „високорискови“ HPV генотипове (HPV-16, 18) е причина за развитие на дисплазия и карцином на орофаринкса, пениса и маточната шийка. Данните от литературата за период над 10-15 години доказват ролята на HPV инфекцията в многофакторната етиология на рака на орофаринкса (9). Освен това най-често срещания при генитален рак HPV-16 е и най-често изолиран при уши-нос-гърло локализации (9). Инфекция с „нискорискови“ HPV генотипове (HPV-6, 11) води до образуване на аногенитални брадавици и ларингеална папиломатоза. HPV-16 и HPV-18 в клетъчни култури на човешки кератиноцити показват, че притежават имортализираща активност, но невинаги придобиват малигнена характеристика.
Настъпилите промени в диференциацията им са както при нискостепенна CIN (койлоцитна интраепителна неоплазия) (4). Други типове вируси, като например HPV-6 и HPV-11, не притежават имортализиращи или малигнено-трансформиращи свойства.
Инфектирането с високо рискови HPV групи не е достатъчно само по себе си за възникване на малигнена трансформация. Освен него е необходимо излизане от контрол на имунната система, намаляване възможността за експресия на вирусния геном и натрупване на допълнителен генетичен материал. Клетъчният имунитет играе важна роля в онкогенезата при HPV инфекции. Имуносупресирани пациенти има далеч по-голяма вероятност да развият трудно лекуващи се брадавици и са с по-голям риск да развият CIN. В условията на пост-Ковид ефект е важно да се мисли за възстановяване на имунната дисрегулация и респективно стабилизиране на имунитета, дори и при леко протекло заболяване, с оглед дългосрочна перспектива за здравето.
HPV инфекцията се предава чрез директен контакт, автоинокулация, или чрез заразени повърхности. В тази връзка HPV инфекциите се класифицират и според пътя на трансмисия, като се отграничават основно два подвида – HPV- инфекции на кожата с несексуален път на предаване и HPV- аногенитална инфекция със сексуален път на предаване (7). HPV инфекциите с несексуален път на предаване обикновено са нискорискови и се срещат предимно при деца и подрастващи. Те се предават чрез директен контакт или чрез заразени повърхности и предмети – басейни, фитнес зали, подове на бани и др. HPV е най-често срещаната вирусна полово предавана инфекция. Вирусите, причиняващи аногенитални брадавици, са силно контагиозни и се предават чрез интимен контакт. Срещат се във възрастови групи 15-30 години. Те са упорити за лечение и често рецидивират. Глобален и социалнозначим проблем представлява инфекцията с високорискови HPV генотипове (HPV-16, 18), които са водещата причина за развитие на рак на маточната шийка.
Гостоприемникът на HPV е строго специфичен – епителната клетка (кератиноцит). Проникването в клетката се осъществява с помощта на рецептори, които все още са с недостатъчно изяснена природа. Вирусът бързо прониква в ядрото на заразената клетка и се интегрира в молекулата на клетъчната ДНК. За да се развие инфекцията е необходимо вирусът да проникне в базалната епителна клетка. Това обикновено изисква нарушаване целостта на многослойния епител. Такива лезии невинаги са явни и може да настъпят когато кожата е изложена на въздействие на фактори, предизвикващи микротравми. Навлизането на вирусните частици е бавен процес, който продължава няколко часа и се извършва чрез ендоцитоза на везикули, покрити с белтъка клатрин. След разсъбличането на вируса, геномната му ДНК се транспортира в ядрото. HPV не предизвикват разрушаване (лизис) на клетката и не напускат клетката преди тя да достигне епителната повърхност. Новото поколение вирусни частици се освобождава при излющването на мъртвите кератиноцити (8). Повечето инфекции с HPV са временни и субклинични и за тяхното преодоляване е важен клетъчният имунитет (1, 3).
Обикновените брадавици – verrucаe vulgares са доброкачествени новообразувания с несексуален тип на разпространение (3, 8, 10). Те са с хиперкератотична повърхност и екзофитно растящи папули или плаки. Локализирани са по пръстите, ръцете и места, където кожата често се травмира, като например лакти, колене и др. Характерна клинична черта на обикновените брадавици са пунктиформените хеморагии, изглеждащи като малки черни точици, резултат от кръвоизливи в роговия слой (1, 3). Често се наблюдава автоинокулация при разчесване, което води до образуване на нови брадавици, т.нар. псевдо-изоморфен феномен на Koebner (1, 3).
Плантарните брадавици –verrucae plantaris се причиняват предимно от HPV-3,-10,-29 (10, 11). Те са известни в обществото като „кокоши трън“. Представляват плътни, хиперкератотични, ендофитни папули, които засягат изложена на постоянен натиск кожа като стъпала, длани, странични повърхности на пръстите. На стъпалата тези брадавици могат да бъдат особено болезнени, поради изразения си ендофитен растеж. За разлика от мазолите, при премахване на повърхностния хиперкератотичен слой плантарните брадавици кървят, поради руптуриране на пунктиформени капиляри.
Плоските брадавици – verrucae plana се причиняват от HPV-3, -10, -29 и представляват леко надигнати, плоски, с цвят на околната кожа, розови или кафеникави папули. Най-често се локализират по лицето и дорзалната повърхност на ръцете, нерядко с линеарно разположение.
Epidermodysplasia verruciformis се причиняват основно от HPV-5, -8, -14. Представлява рядко автозомно рецесивно заболяване, изразяващо се в податливост към развитие на кожни инфекции с HPV генотипове, които не предизвикват развитие на брадавици у имунокомпетентни индивиди. Тези пациенти са с повишен риск от развитие на плоскоклетъчен карцином (squamous cell carcinoma, SCC) или SCC in situ (morbus Bowen) (3).
Condylomata acuminata (CA) представляват аногенитална инфекция със сексуален път на предаване. Кондиломите се причиняват от нискорискови HPV-6,-11и високорискови HPV-16, -18. Появяват се предимно в зряла възраст след интимен контакт. Инкубационният период трае от няколко седмици до повече от година. Засягат кожата на външните полови органи, перинеума, кожата перианално, но също и лигавиците и полулигавиците, влагалището, уретрата и аналния канал. Кондиломите се развиват дискретно и асимптоматично. Започват като малки червени или с цвят на кожата нодулчета, които нарастват по брой и големина. Образуват се вегетации с неравна, мацерирана повърхност, напомняща карфиол. Могат да са педикулирани или на широка основа. При жените острите кондиломи се наблюдават предимно по малките и големите лабии, както и към влагалището, като високорисковите генотипове могат да засегнат и portio vaginalis coli uteri. При мъжете се засяга препуциума, glans penis и отвърстието на уретрата.
Високорисковите HPV генотипове -16, -18 са отговорни за поне 70% от преканцерозите и неоплазиите в аногениталната зона (7). Инфекцията с тези високорискови генотипове се свързват с развитието на плоскоклетъчен карцином на ануса, аналния канал, орофаринкса, вагината, вулвата и пениса. Най-честата неоплазия, асоциирана с HPV, е цервикалният карцином (3, 12, 13). В началото инфекцията води до интраепителна метаплазия, а след това и до инвазивна неоплазия (карцином) (7). Цервикалната интраепителна неоплазия (CIN) представлява предраково изменение на маточната шийка, изразяващо се в клетъчен и тъканен атипизъм на нейната лигавица. CIN се класифицират в три степени на тежест (CIN 1 – лека; CIN 2 – средна; CIN 3 -тежка), в зависимост от измененията, наблюдавани в плоския епител. Най-често диагнозата се поставя случайно, при профилактичен гинекологичен преглед. Използват се два основни метода за диагностика: цитологичен и колпоскопски.
Диагноза
Диагнозата се поставя въз основа на типичната клинична картина. Типизирането на вируса има отношение както към диагнозата, така и към прогнозата на заболяването. Цитологичните и хистологични изследвания осигуряват индиректни доказателства за вероятно наличие на инфекция, причинена от HPV, но не позволяват идентифицирането на отделните типове HPV. Проучване при 132 пациенти с общо 220 предполагаеми CA лезии показват, че дерматоскопската диагноза е с по-висока честота спрямо визуалната. Дерматоскопията осигурява висока диагностична стойност, особено при малки по размер хиперкератотични вирусни HPV лезии (p <0,01). Този метод притежава предимствата на висока чувствителност, бърза и точна диагностика и неинвазивност. Въпреки това той има ограничения поради недостъпността си за някои участъци (14, 15). По тази причина, особено при CIN, се използва цитологична и колпоскопска диагностика.
Лечение
Човешките папиломни вируси са устойчиви на различни химични и физични въздействия. Вирусните капсиди издържат на обработка с етер, киселина и загряване за 1 час на 50◦С. За тоталната им инактивация е необходима обработка на 100◦С за 1 час. Нещо повече, топлината, генерирана по време на манипулации при лазерна хирургия или електрокоагулация, произвежда аерозолен облак, съдържащ вирусна ДНК, чрез която е възможно заразяване на персонала, извършващ манипулациите. Следователно стандартното автоклавиране трябва задължително да се използва за стерилизация на хирургичните инструменти, а аерозолите, получавани по време на манипулациите, да се евакуират по съответен начин (8). Към момента все още не е разработена специфична антивирусна терапия, която да излекува HPV инфекция. Съвременното лечение на HPV се изразява в приложението на различни форми на локална деструктивна терапия (3). Използва се подофилотоксин, имиквимод, салицилова киселина под оклузия, 5-флуороурацл, криотерапия, трихлороцетна киселина, електрохирургично изрязване, кюретаж, ексцизия и лазерна аблация (3, 16).
Обикновените брадавици регресират спонтанно, затова агресивни, оставящи белези методи се избягват. Аногениталните брадавици рецидивират в 20-50% от случаите като вероятната причина за това е латентното, субклинично протичане на инфекцията, с персистиране на вирусите в здравата на вид перилезионална кожа (1). Според последни данни рецидивите се регистрират още на третия месец от лечението като най-висок процент рецидиви са регистрирани на шестия месец (16). За предотвратяване на рецидивите и малигнизирането на HPV инфекциите според алгоритмите за лечение и превенция се коментира и имунотерапия (17).
Приложение на Imunobor
От клинична гледна точка и възможност за по-масово приложение е уместно приложението на природни имунотерапевтични средства (18). Подходящ продукт от тази група е природният имуномодулатор Imunobor. В Клиниката по обща онкогинекология на V МБАЛ София e наблюдаван ефектът на Imunobor® при лечение на HPV инфекциите. При лечението се прилагат инвазивни методи като термокоагулация, електрокоагулация, криодеструкция, лазервапоризация и конизация. При всички пациентки след деструкцията или отстраняването на променената тъкан етиологичният фактор персистира и отново може да предизвика същите промени в маточната шийка. Екипът прави извод, че само инвазивната терапия не е достатъчна, а заедно с нея е необходимо да се използва адювантна имунотерапия. Като коадювантна имунотерапя прилагат Imunobor®. Imunobor® е комбинация от растителни екстракти с доказан имуностимулиращ ефект. В проучването са включени 34 жени, лекувани в клиниката през 2004 г. Средната възраст на пациентките е била 31 г. като най-младата пациентка е на 22 г., а най-възрастната на 47 г.
Пациентките се оплакват от обилно бяло течение. При гинекологичен преглед се установява PECU (Psevdo Erosio Colli Uteri). Цитологичното изследване показва до IV група по PAPANICOLAU. Микроколпоскопското и микроцервикоскопското изследване установяват зони със съдов и клетъчен атипизъм, откъдето се взема материал за хистологично изследване. Хистологичното изследване показва наличие на CIN3 с наличие на койлоцитоза. На всички пациентки от проучването е направена конизация на маточната шийка. На всички пациентки следоперативно е прилагана доза от 3 капсули Imunobor® за 10 дни, след което по 1 капсула дневно в продължение на 6 месеца. Контролните прегледи са извършвани в първите 3 месеца ежемесечно, след което на всеки 3 месеца. При всеки контролен преглед е правено цитологично изследване по PAPANICOLAU, при което се установява по-висока от II група. Не се установява наличие на койлоцити. Проучването е проспективно и към момента на публикацията резултатите са междинни. Всички пациентки понасят лечението добре. Не се наблюдават нежелани реакции.
Няма рецидиви на заболяването. Морфологично няма койлоцитоза. В дискусията се правят изводите, че при HPV инфекциите значение имат фактори от страна на микроорганизма и фактори от страна на макроорганизма. Факторите от страна на микроорганизма са вирулентност и тип на HPV. Факторите от страна на макроорганизма са имунният статус на организма и намалената локална резистентност на гениталната система. Като се оценяват фактите при това заболяване (CIN) и факторите, които имат значение при HPV инфекциите, се оформя правилния подход за тяхното лечение, а именно: подходяща инвазивна терапия и коадювантна терапия с имуномодулатори. Екипът посочва, че на базата на техния опит при лечение на CIN, Imunobor® е подходящ като коадювантна имунотерапия. Адювантната терапия с Imunobor® спомага за по-успешно лечение на HPV инфекцията. Чрез повишаване на имунната защита се намалява риска от рецидиви. В проучването се заключава, че успешното лечение на HPV и респективно CIN ще спомогне да се предотврати развитието на инвазивен карцином. Екипът препоръчва при HPV инфекция, заедно с инвазивното лечение, да се прилага и адювантна терапия с Imunobor® минимум 6 месеца (18).
Imunobor присъства в дерматовенерологичната ми практика повече от 15 години като коадювантна имунотерапия при кондиломи и повечето вирусни кожно-лигавични заболявания. Imunobor® съдържа четири взаимнопотенциращи се природни екстракта, известни от древността с доказан ефект за укрепване на имунитета. Всяка капсула съдържа висококачествени стандартизирани екстракти на Cat’s claw 500 mg, Рau D’Arco 50 mg, Yerba mate 50 mg, Maca root 50 mg.
Imunobor повишава броя и активността на макрофагите, регулира синтеза на цитокини. Те от своя страна активират T-клетъчния и хуморалния имунитет. Imunobor притежава мощно противовъзпалително действие чрез анти-TNF alfa действие. Следователно Imunobor притежава антивирусно, антибактериално, антимикотично и противовъзпалително действие. Антивирусното действие на една от съставките на Imunobor (Cat’s Claw) бе доказано през 2020 г. в разгара на пандемията от COVID-19. В проучването на Andres F. Yepes-P´erez и колектив aнтивирусното действие на отделните съставки в екстракта на котешки нокът беше сравнимо с това на протеазните инхибитори като ремдесивир (19). Впоследствие този екстракт чрез продукта Imuflam (Борола ООД) беше приложен при лечение на COVID-19 в клиника по инфекциозни болести на УМБАЛ „Д-р Георги Странски” в град Плевен под ръководството на проф. Ц. Дойчинова (20).
Чрез екстракта от maca Imunobor подсигурява на организма незаменими нутриенти, които имат отношение към лечебния процес. Това са аминокиселините метионин, фенилаланин, левцин, треонин, валин, изолевцин, лизин и валин. Валинът е тясно свързан с действието на Imunobor против умора. Освен това изолевцинът и левцинът също допринaсят за преодоляване на умората и адинамията, които понякога съпътстват боледуването. Чрез maca Imunobor възстановява и минералния състав на тялото, доставя Ca, Mg , Zn, K, Na, Mg, Mn, Cu и Fe. Съставът, фармакодинамиката и богатият клиничен опит правят Imunobor подходящ за коадювантна или основна имунотерапия при различни видове инфекции – вирусни, бактериални и гъбични, при хронична умора и неоплазия. Дозировката на Imunobor се определя от спецификата на заболяването.
При лечение на кондиломи Imunobor може да се приложи предварително преди избраната интервенция в доза 3 пъти по 2 капсули след хранене. Тази дозировка се запазва 10 дни след интервенцията, след което дозата се намалява на 3 пъти по 1 капсула за период 6 месеца. Ако приемът на Imunobor не е стартирал преди интервенцията не е късно да се започне и в деня на манипулацията или успоредно с нея. Продължителният прием се препоръчва поради риска от рецидив в шестмесечния период след отстраняване на брадавиците чрез деструктивна терапия (16, 17). При HPV инфекции със сексуален път на предаване е важно терапевтичната схема да се приложи и при двамата партньори. При лечение на HPV инфекции с несексуален път на заразяване, като например плантарните брадавици, иницииращата терапия е също 10 дни 3 пъти по 2 капсули дневно след хранене, след което 3 пъти по 1 капсула докато трае деструктивната терапия и след нея, което може да продължи 3-6 месеца.
Заключение
Човешките папиломни вируси са широко разпространени по цял свят. Condylomata acuminatа е най-често срещаното полово предавано заболяване. Особено внимание заслужават онкогенните HPV генотипове като се търси решение за преодоляване на тяхното рецидивиране. Наред с националните кампании за ваксинопрофилактика на HPVинфекциите приложението на природна имунотерапия с Imunobor намалява риска от рецидив на заболяването, увеличава успеха от лечението при пълна съвместимост с утвърдените лечебни методи. Imunobor e с доказана ефективност, отлична поносимост и висок профил на безопасност при продължителна употреба
Библиография
1) Loo SK, Tang WY. Warts (non-genital). BMJ Clin Evid. 2014.
2) Ockenfels HM. Therapeutic management of cutaneous and genital warts. J Dtsch Dermatol Ges. 2016;14(9):892-899.
3) Матеева В., Вълева Е, Матеев Г., Митева Л. Инфекции на кожата и лигавиците, причинени от човешки папиломен вирус: GP news 2021 (6)
4) Р. Симеонов, Б. Цингилев, В. Табаков, Кр. Нейков, Ст. Симеонов. Влиянието на HPV върху карцином на пениса: GP news 2005 (11)
5) Bolognia, Jean L, et al. Dermatology Volume 2. Edinburgh Elsevier, 2018, pp. 1383–1394.
6) Burge, S M, et al. Oxford Handbook of Medical Dermatology. 2nd ed., Oxford, Oxford University Press, 2016, pp. 160–161.
7) DermNet NZ – All about the Skin | DermNet NZ.” Dermnetnz.org, dermnetnz.org
8) Кълвачев З. Човешки папиломно вируси (Семейство Papilloma viridae): GP news 2015 (7)
9) Г. Николов, Ал. Вълков, С. Поповска, М. Караиванов, Кр. Атанасова, Ц. Стоянов. Ранна диагностика на HPV – асоциираните карциноми на ларинкса и хипофаринкса с помощта на имунохистохимични методи: GP news 2013 (1)
10) Ringin SA. The effectiveness of cutaneous wart resolution with current treatment modalities. J Cutan Aesthet Surg. 2020;
11) Al-Eitan LN, Alghamdi MA, Tarkhan AH, Al-Qarqaz FA. Genome-wide identification of methylated CpG sites in nongenital cutaneous warts. BMC Med Genomics. 2020;13(1):100
12) Okunade, Kehinde Sharafadeen. “Human Papillomavirus and Cervical Cancer.” Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 40, no. 5, 10 Sept. 2019, pp. 602–608, 10.1080/01443615.2019.1634030. Accessed 9 May 2021.
13) Lei, Jiayao, et al. “HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer.” Obstetrical & Gynecological Survey, vol. 76, no. 1, Jan. 2021, pp. 31–32, 10.1097/01.ogx.0000733532.83957.5b. Accessed 9 May 2021.
14) Dong H, Shu D, Campbell TM, Frühauf J, Soyer P, HofmannWellenhof R. Dermatoscopy of genital warts. J Am Acad Dermatol. 2011;64(5):859-864.
15) Zhang Y, Jiang S, Lin H, Guo X, Zou X. Application of dermoscopy image analysis technique in diagnosing urethral condylomata acuminata. Anais Brasileiros Dermatol. 2018;93(1):67-71
16) Zhu et al. Clinical guideline for the diagnosis and treatment of cutaneous warts (2022): Willey
17) Gilson R. et al. European Guideline for the Management of Anogenital Warts 2019
18) Попова М., Омайникова Б., Савчева М. Койлоцитна цервикална интраепителна неоплазия: GP news 2005 (2)
19) Andres F. Yepes-P´erez et al. Investigating Potential Inhibitory Effect of Uncaria tomentosa (Cat’s Claw) against the Main Protease 3CLpro of SARS-CoV-2 by Molecular Modeling 2020
20) Дойчинова Ц., Петкова И., Смирнова Е. Повлияване на имунната дисрегулация, възпалението, тромботичния риск и безсънието при COVID-19 с природнa терапия: GP news 2022 (9)
Адрес за кореспонденция:
Д-р Х. Хайдудова
УМБАЛ „Д-р Г. Странски”,
Клиника по дерматология и венерология
бул. „Георги Кочев”, 8А
5809, Плевен
e-mail: hhaidudova@abv.bg
