Хинолоните в клиничната практика

Брой 10/2003

Доц. д-р М. Марков
Д-р А. Шахид

Доц. д-p М. Марков, д. м. н. Катедра по фармакология, МУ София
Д-р А. Шахид, д. м. н. Клиника „Борола“, София

Хинолоните са синтетични противомикробни средства, производни на 4-хинолонкарбоновата киселина. Преди 40 години беше въведен в клиничната практика първият широко използван препарат от първа генерация хинолони налидиксовата киселина (Negram, Nelidix), с те­сен антибактериален спектър и бактериостатично действие предимно върху Грам-негативни коки и бактерии (главно Escherichia coli), използван за лечение на уроинфекции (цистити, уретрити) и стомашно-чревни инфекции. Налидиксовата кисе­лина се оказа със сравнително ниска антибактериална активност, като Грам (+) микроорганизмите и повечето щамове Pseudomonas са резистентни към нея. Освен това при монотерапия се развива бързо резистентност на микроорганизмите, има слаба системна активност и разпределение и дава псевдоположителна реакция за захар в урината. Понастоящем това прави ограничено клиничното използване на налидиксовата киселина.

По-късно бяха въведени в клиничната практика т.нар. 4-хинолони, или препарати от втора гене­рация пипемидиновата киселина (Palin) и оксолиновата киселина (Gramurin). Те проявяват също бактериостатичен ефект и се използват предимно при остри инфекции на долните пикочни пътища, причинени от Е. coli, Proteus, Klebsiella, Providencia и Pseudomonas. През последните 10-15 години в клиничната практика бяха въведени хи­нолони от трета генерация с флуорирана хинолонова структура и с около 60 пъти по-висока ак­тивност в сравнение с налидиксовата киселина, наречени флуорохинолони. Това доведе до засилване на антибактериалната активност, разширяване на противомикробния спектър, подобряване на фармакокинетичната характеристика и намаляване токсичността на хинолоните. За разлика от хинолоните lull генерация, които се оказаха с редица недостатъци (липса на системен ефект, запазване на патогените в тъканите, на­личие на бактериална резистентност и рецидиви при лечение), при хинолоните от III генерация (флуорохинолоните) са налице системен ефект и ерадикация на патогенните микроорганизми в тъканите и урината.

флуорохинолоните са синтетични противомикробни химиотерапевтици, представляващи флуорирани аналози на налидиксовата киселина. По основните показания на клинично приложение флуо­рохинолоните се доближават до тези на цефалоспорините от трето поколение, но за разлика от тях имат предимството, че могат да се приемат перорално. При лечението на уроинфекции флуо­рохинолоните са алтернатива на редица антибиотици с токсични ефекти (напр. аминогликозидите) или изискващи парентерално приложение (напр. широкоспектърни пеницилини и цефалоспорини). Подобно на другите противомикробни хи­миотерапевтици флуорохинолоните също трябва да се прилагат на базата на извършено микробио­логично изследване и антибиограма, като лече­нието трябва да продължи поне 3 дни след отстраняване на клиничните симптоми и нормализиране на телесната температура.
Химичнаклассификация

Според броя на флуорните атоми в молекулата им се различават три групи флуорохинолони:

Монофлуорирани хинолони (Ciprofloxacin, Епоxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Rufloxacin, Acrosoxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Temafloxacin). Най-висока антибактериална активност проявя­ват срещу Грам (-) аеробни бактерии, а срещу стрептококите най-висока активност имат препаратите ципрофлоксацин и офлоксацин.

Дифлуорирани хинолони (Lomefloxacin, Sparfloxacin). Наличието на втори флуорен атом повишава активността срещу Грам (+) микроорганизми.

Трифлуорирани хинолони (Fleroxacin, Trovafloxacin).
Използваната досега у нас класификация на хи­нолоните като синтетични противомикробни хи­миотерапевтици (посочена по-горе) понастоя­щем е непълна (изградена предимно на историчес­ки и химичен принцип). Това налага създаването на нова класификация на хинолоните, изградена, от една страна, на химичен принцип, и от друга, на базата на съвременните микробиологични и клинични изследвания на принципа на тяхната анти­бактериална активност.

На основата на антибактериалната им активност хи­нолоните могат да бъдат разделени на 4 генера­ции. Препаратите от първа генерация се използ­ват понастоящем по-рядко, тъй като имат уме­рена активност по отношение на Грам -негативните микроорганизми и незначително системно разпределение. Хинолоните от втора генерация имат изразена активност по отношение на Грам (-) микроорганизми и атипичните патогени, но имат ограничена активност спрямо Грам (+) микроорганизми. От тази група Ciprofloxacin остава най-активният хинолонов препарат срещу Pseudomonas aeruginosa. Хинолоните от трета генерация проявяват изразена активност по от­ношение на Грам (-) микроорганизми и вътреклетъчните атипични патогени и имат по-висока активност срещу Грам (+) микроорганизми. Хино­лоните от четвърта генерация имат висока ак­тивност срещу Грам (-) и Грам (+) микроорганизми и са активни и по отношение на анаеробните мик­роорганизми.

Ограниченият спектър чувствителни микроор­ганизми и появата на резистентност ограничавaт ползата от използването на хинолоните II генерация при лечението на стрептококови, стафилококови и ентерококови инфекции. С изразена in vitro активност срещу Streptococcus pneumoniae (включитедно пеницилин-резистентните щамове) са препаратите Levofloxacin, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin uTrovafloxacin. При това Gatifloxacin e 2 go 4 пъти по-активен, отколкото Levo­floxacin, a Moxifloxacin e 4 go 8 пъти по-активен от останалите препарати. В сравнение с Ciprofloxacin и Levofloxacin препаратите Gatifloxacin, Moxifloxacin и Trovafloxacin имат по-висока in vitro активност срещу Staphylococcus aureus и някои щамове Ente­rococcus. Макар че Gatifloxacin и Moxifloxacin проявяват in vitro анаеробна активност, само Trovaflo­xacin е предназначен за лечението на анаеробни инфекции. Най-силна анаеробна активност in vitro е установена при изследвания понастоящем пре­парат Clinafloxacin. Sparfloxacin uTrovafloxacin имат значителен извънбъбречен път на елиминиране от организма и затова те не трябва да се използват при уроинфекции. Ciprofloxacin, Ofloxacin и по­новите флцорохинолони (Moxifloxacin, Gatifloxacin, Levofloxacin и изследваният понастоящем Gemifloxacin) достигат високи вътреклетъчни концент­рации и имат изразена активност срещц Legio­nella, Chlamydia, Mycoplasma и Ureaplasma.

Флуорохинолоните
♦ имат широк антибактериален спектър сре­щц Грам (+) микроорганизми, включващи Staphylo­coccus spp. (особено активен е офлоксацинът), Streptococcus pneumoniae и pyogenes, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis, срещц вътреклетъчни патогени като Chlamydia, Mycoplasma, Legionella и Brucella. Те са особено активни срещц Грам (-) микроорганизми, включващи Escherichia coli, Neisseria, Proteus, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Yersinia, Providencia, Pseudomonas aerugino­sa, Haemophilus influenzae, Salmonella, Shigella, Serratia, Gardnerella, Campylobacter, Moraxella и gp.;

♦ потискат синтезата на бактериалната ДНК чрез инхибиране на протеиновата сцбединица А на ензима ДНК гираза (топоизомераза II), отгово­рен за свръхспирализацията на третичната структура на ДНК и на топоизомераза IV;

♦ имат бактерициден тип на действие с бързо настъпващ ефект, висока серумна концентра­ция и са цдобни за дозиране (1 или 2 пъти днебно). По-високите серцмни концентрации на флуорохинолоните обаче инхибират РНК и протеиновата синтеза в микроорганизмите и по този начин парадоксално се намаляба тяхната бактерицидна активност;
♦ проявяват бета-лактамазна устойчивост;
♦ приети перорално, се резорбират бързо и имат висока чревна резорбция (80-100%);
♦ разпределят се много добре в тъканите и телесните течности, като се натрупват в бъбре­ците, простатата, белите дробове, бронхиалния секрет, матката и яйчниците;
♦ имат висока бионаличност (серумните конце­нтрации при орално приложение са екбивалентни на тези при венозно приложение);
♦ плазменият им полужибот (t1/2) варира от 3 до 16 часа.
-11/2 за Ciprofloxacin и Norfloxacin е 3,3 часа,
– за Ofloxacin 5 часа,
– за Acrosoxacin 7 часа,
– за Lomefloxacin 8 часа,
– за Pefloxacin и Rufloxacin 10,5 часа,
– за Fleroxacin и Moxifloxacin 12 часа
– за Sparfloxacin 16 часа.
Затова повечето флуорохинолони се прилагат през 12-24 часа;
♦ имат много добро вътреклетъчно распределе­ние (гранулоцити, макрофаги), подобно на макролидите;
♦ свързват се слабо (15-30%) със серумните протеини;
♦ метаболизират се слабо (около 20%) в черния дроб;
♦ екскретират се предимно чрез бъбреците с урината посредством тубулна секреция (над 60%) и гломерулна филтрация (около 30%) (при бъбречна недостатъчност може да се наблюдаба известна кумулация). Някои флуорохинолони оба­че (Sparfloxacin, Moxifloxacin и Trovafloxacin) се екс­кретират с жлъчката;
♦ не преминават кръвно-мозъчната бариера (с изключение на офлоксацина и пефлоксацина, които се откриват в ликвора);
♦ имат ниска бактериална резистентност (до 5%), която се развива бавно и трудно;
♦ имат ниска активност или са неактивни срещу анаеробни бактерии (Clostridium, Bacteroides);
♦ резистентни към тях са Fusobacterium и Trepo­nema pallidum.

КЛИНИЧИО ПРИЛОЖЕНИЕ

Флуорохинолоните имат добър терапевтичен ефект при:
♦ уроинфекции (пиелонефрит, цистит, пиелит, простатит), включително усложнени и неусложнени, остри, хронични и рекурентни уроинфекции, причинени най-често от Грам (-) бактерии като Escherichia coli (70%), Klebsiella (4%), Proteus mirabilis (2,3%), Enterobacter (1,8%) и Pseudomonas aeru­ginosa (1,8%) me са при около 80-90% от бодни­те. Много добър клиничен ефект се наблюдава при препаратите Ofloxacin (за лечение на остри неусложнени уроинфекции като цистит, пиело­нефрит, гонорея, простатит и уроинфекции, при­чинени от Chlamydia trachomatis, Mycoplasma и Ureaplasma urealyticum) и Norfloxacin (за лечение на остри неусложнени уроинфекции като цистит, пиелонефрит и гонорея, при бактериален проста­тит, за профилактика на рекурентни уроинфек­ции), приложени орално в продължение на 7-10 дни.Тъй като препаратите Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin и Gatifloxacin имат по-висок бъбречен клирънс и по-голяма кон­центрация в бъбреците, те са оптималният избор за лечението на усложнени уроинфекции. Установено е, че при 7-10-дневно приложение Cipro­floxacin е по-ефективен, отколкото Cotrimoxazol и аминогликозидите при лечението на усложнените уроинфекции;

♦ инфекции, причинени от мултирезистентни към антибиотици бактерии (напр. Pseudomonas aeruginosa), които се лекуват изключително с аминогликозиди или цефалоспорини от трето по­коление, парентерално;

♦ сексуално-трансмисивни инфекции, причинени от гонококи и хламидии (гонорея, уретрити и цервицити). Смята се, че при неусложнени гонококо8и уретрити и цервицити средство на избор е Ceftriaxon, но при пациенти, които са алергични към бета-лактамните антибиотици, като алтернативно лечение се приема използването на еди­нична доза от Ciprofloxacin, Acrosoxacin или Ofloxa­cin. Напоследък има данни, че Gatifloxacin има по­добна на офлоксацина ефективност срещу Neisse­ria gonorrhoeae. При гонорея добър клиничен ефект се наблюдава при лечение с Ofloxacin и Norfloxacin, при бактериален простатит с Norfloxacin, а при цербицит с Ofloxacin;

♦ гинекологични инфекции (аднексити, ендометрити);

♦ инфекции на дихателните пътища, причинени най-често от Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis (остри бактериални бронхити и трахеобронхити, обострени хронични бронхити, нозокомиална и атипична пневмония) или Pseudomonas aeruginosa при паци­енти с пневмофиброза. Средствата на избор за лечението на хоспитализирани пациенти с пнев­мония включват флуорохинолоните (Levofloxacin, Gatifloxacin или Moxifloxacin), широкоспектърните пеницилини (Piperacillin), протектираните пеницилини (Ampicillin + Sulbactam), карбапенеми, цефа­лоспорини (Cefotaxim или Ceftriaxon), аминогликози­ди, докато при амбулаторните пациенти се предпочита използването на макролиди, доксициклин и флуорохинолони. Необходимо е повишено внима­ние при едновременното прилагане на флуорохи­нолони и макролиди при по-6ъзрастни пациенти поради опасност от нежелани реакции и лекарстбени взаимодействия. Установена е висока in vitro активност на Moxifloxacin и Gatifloxacin спрямо пневмококите и затова те могат да бъдат подходящ избор при лечението на пневмококови инфек­ции, на инфекции, причинени от атипични патогени, и при застрашаващи живота пневмонии;

♦ оториноларингологични инфекции (рекурентни и хронични отити и синуити). За лечението на остър бактериален синуит, причинен от Sta­phylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis, добър клиничен ефект e наблюдаван при използбането на Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin и Levofloxacin;

♦ инфекции на кожата, костите, ставите и меките тъкани;

♦ инфекции на стомашно-чревния тракт (гастроентерити, салмонелоза, шигелоза и диария при пътуване, причинена от Shigella, Escherichia coli или Campylobacter jejuni). Добър клиничен ефект при лечение на диарията на пътуването е установен при Ciprofloxacin и Norfloxacin. Средства на избор за лечение на коремен тиф са Ciprofloxacin и Ofloxacin, а при холера Norfloxacin;

♦ инфекции при имунокомпрометирани пациенти напр. болни от злокачествени заболявания и СПИН;

♦ профилактика и лечение на инфекции, причинени от биологични оръжия (антракс, холера, чума, бруцелоза и туларемия). Например ципрофлоксацинът е средство на избор за профилактика и ле­чение на антракса.

ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Флуорохинолоните се прилагат предимно перорално, но някои от тях се прилагат и парентерално (напр. ципрофлоксацин венозно). Имат следния дозов режим:
Ципрофлоксацин перорално в доза 500-750 тд/12 часа в продължениена 7-10 дни (само при неусложнени уроинфекции се прилага 6 доза 250 тд/12 часа) и парентерално при тежки инфекции 6 доза 200 тд/12 часа бавно венозно.

Норфлоксацин перорално 6 доза 400 тд/12 часа в продълже­ние на 7-10 дни (при остри уроин­фекции), до 12 седмици (при хронични уроинфекции), 4-6 седмици при хроничен бактериален простатит, при гоно­рея (гонококов уретрит или цервицит) 3 до 7 дни или еднократна доза от 800 до 1200 тд, до 5 дни при бактериален гастроентерит, до 8 седмици при сепсис и за профилактика на инфекции при неутропенични пациенти, в доза 400 тд/24 часа за профилактика на диарията при пътуване и за продължителна профилактика на рецидивиращи уроинфекции се прилага 8 доза 200 тд/24 часа. Максималната днебна доза е 1600 тд.

Офлоксацин перорално в доза 200 тд/12 часа. Общата дневна доза не трябва да надвишава 800 тд.

Пефлоксацин перорално в доза 400 тд/12 часа в продължение на 7-14 дни.
Еноксацин перорално в доза 400 тд/12 часа в продължение на 7-14 дни, а при гонорея се прила­га еднократно в доза 400 тд.
Флероксацин перорално в доза 400 тд/24 часа в продължение на 7-14 дни.
Моксифлоксацин перорално в доза 400 тд/24 часа в продължение на 5-10 дни.

При пациенти с нарушена бъбречна функция и бъбречна недостатъчност дозата трябва да се адаптира в зависимост от нейната степен, като поддържащата дози­ровка на флуорохинолоновите препарати тряб­ва да се намали.

Продължителността на лечението с флуорохинолони е:
– при неусложнени уро­инфекции най-малко 3 дни;
– при гонорея 3-7 дни;
– при остри уроинфек­ции 7-10 дни;
при хронични уроин­фекции 4-6 седмици. При тази продължителност на лечение, напр. при простатити, флуо­рохинолоните (Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin и Levofloxacin) предизвикват от 67 до 91% бактериална ерадикация. Неуспех от лечението е наблю­даван при по-краткотрайно приложение и при по-малко чувствителни микроорганизми (напр. Pseudomonas aeruginosa и Entero­coccus);

– при инфекции, причинени от 8-хемолитични стрептококи най-малко 10 дни.

Недопустима е терапия, продължаваща повече от 2 месеца.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Флуорохинолоните са противопоказани при :
– данни за свръхчувствителност
– бременност и кърмене (тъй като преминават през плацентарната бариера и се екскретират с кърмата)
– тежка бъбречна недостатъчност
– епилепсия и мозъчен инсулт
деца до завършване на растежа (до 18 години) поради опасност от увреждане на ставния хрущял (има данни за увреждане на ставния хрущял при продължително прилазане на експериментални животни). По изключение могат да се прилагат при деца само ако ползата от приложението им е по-голяма от потенциалния риск.

НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ

Като нежелани лекарствени реакции при лечението с флуорохинолони могат да се наблюдават: стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане, диария, коремни болки, анорексия, горчив вкус в устата); прояви от страна на ЦНС (особено при лечение с налидиксова киселина) като главоболие, световъртеж, халюцинации, безсъние, безпокойство, отпадналост, зрителни нарушения, тремор и гърчове; ставни болки (при лечение с налидиксо­ва киселина); алергични реакции (кожни обриви, сърбеж, фотосенсибилизация); артропатия с на­рушения на ставния хрущял (при по-млади индивиди); нарушена чернодробна функция; удължаване на QT интервала в ЕКГ; потискане на хемопоезата, като левкопения, тромбоцитопения, хемолитична анемия (при болни с дефицит на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрозеназа в еритроцитите); повишени стойности на трансаминазите, уреята, алкалната фосфатаза и лактатдехидрозеназата; в урината глюкозурия, протеинурия, хематурия и кристалурия (при високи, надвишаващи 3-4 пъти нормалните, дози).

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

При едновременен прием с друзи медикаменти флуорохинолоните (някои от тях са силни ензимни инхибитори) могат да предизвикат следните лекарствени взаимодействия:
♦ да повишат серумните нива на теофилина и циклоспорина. Напр. ципрофлоксацинът и еноксацинът повишават трикратно серумните нива на теофилина (риск от появата на токсични ефекти гърчове) и на аминофилина. Затова при едновременното им прилазане се налаза да се намали три пъти дозата на теофилиновите препарати и внимателно да се мониторират техните серумни концентрации;
♦ да повишат ефекта на антидиабетните сред­ства (инсулин и сулфанилурейни препарати) и на антикоазулантите (варфарин) поради изместването им от плазмените протеини. Това налага внимателно мониториране на нивата на кръвната захар и на протромбиновото време;
♦ да повишат нивото и стимулиращите свой­ства на кофеина и затова пациентите трябва внимателно да приемат едновременно напитки, съдържащи кофеин;
♦ да повишат риска от възбуда на ЦНС и гърчове при едновременно прилагане с нестероидни противовъзпалителни средства;
♦ да удължат QT интервала в ЕКГ (с опасност от фатална камерна аритмия) при едновременно прилагане с антиаритмични средства (клас IA и клас III). Затова Sparfloxacin и Moxifloxacin не трябва да се използват при пациенти, които са предразположени към сърдечни аритмии (напр. състояния на хипокалиемия и брадикардия) или които вземат антиаритмични средства;
♦ някои от тях (gatifloxacin) увеличават серумни­те нива на дизоксина, а при други (trovafloxacin) се намалява резорбцията му при едновременно прилагане с натриев цитрат и лимонена киселина или се намалява ефектът му при едновременно прилагане с морфин венозно;
♦ може да се увеличи рискът от тендинит или руптура на сухожилие при едновременно лечение с хинолони и кортикостероиди (особено при по-възрастни пациенти);
♦ антиацидните средства (съдържащи мазнезиеви и алуминиеви йони), прясното и киселото мляко (съдържащо калций), препаратите, съдър­жащи желязо или цинк, сукралфата, някои хранителни добавки и мултивитамини могат да намалят резорбцията и бионаличността на флуорохи­нолоните, вероятно чрез образуването на хелатни комплекси, и затова те трябва да се вземат един час преди или два часа след приемането им. Тези нежелани взаимодействия водят до наличието на по-ниски серумни концентрации и по-ниска прониквателна способност в тъканите. Храната не нарушава резорбцията на повечето флуорохинолони;
♦ наблюдаван е антазонизъм при едновременното прилагане на флуорохинолони (ципрофлоксацин и офлоксацин) с някои други противомикровни химиотерапевтици (хлорамфеникол и рифампицин).
От флуорохинолоните досега у нас най-често използвани в клиничната практика са Ofloxacin и Norfloxacin поради следните по-важни предимства:
♦ Широк антибактериален спектър и висока антимикровна активност
Активност на хинолоните срещу най-честите причинители на уроинфекции in vitro представена като М1С90 (тд/1).
♦ висока терапевтична ефективност на Оф­локсацин при лечение на амбулатории и хоспитализирани пациенти, страдащи от цистит и пиелонефрит
.
Лечението на цистит с офлоксацин в продължение на 3 дни може да бъде достатъчно, докато ле­чението на простатит продължава няколко седмици, а при остра неусложнена гонорея офлоксацинът се прилага в единична доза 400 тд.