Брой 11/2024
Д-р М. Коритска, Доц. д-р Р. Робева, д.м., Доц. д-р А. Еленкова, д.м.,
Проф. д-р С. Захариева, д.м.н.
УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев“; Експертен център по редки ендокринни болести;
Катедра по Ендокринология, МФ, Медицински университет – София;
Европейска мрежа за редки ендокринни болести (ENDO-ERN)
Въведение
Синдромът на Клайнфелтър (КС) е най-честата полова хромозомна аберация при мъже (1-2 на 1000 новородени момчета), която се характеризира с кариотип 47, XXY или други мозаечни форми (46, XY/47, XXY) и се дължи на неразделяне на майчините или бащините Х хромозоми по време на гаметогенезата (Zitzmann, et al, 2020; Ferlin et al., 2007; Gravholdt et al., 2011, Kim et al., 2019). При КС няма данни за фамилност, но заболяването се свързва с по-висока средна възраст на родителите. Доказано е четирикратно увеличение на бременностите с КС при майки на възраст над 40 години, в сравнение с тези на възраст под 24 години (Bojesen еt al., 2003).
Нарушената сперматогенеза с последващ инфертилитет е водещ клиничен проблем за мъжете с КС, докато останалите клинични характеристики може да варират значително и да доведат до затруднения при поставянето на диагноза (Yang еt al., 2005; Hanna et al., 2019). Само 10% от мъжете с КС се диагностицират преди пубертета и само 21% – преди навършване на 20-годишна възраст, като до 60% от тях остават недиагностицирани през целия си живот, дори в страни с много добре развито здравеопазване като Дания и Австралия (Hanna et al., 2019; Herlihy et al., 2011; Berglund et al., 2019).
Няма статистика относно честотата на КС в България, но вероятно голяма част от българските пациенти също са недиагностицирани. Късната или липсваща диагноза на синдрома може да доведе до неадекватни мерки за профилактика, проследяване и лечение на пациентите. КС се свързва със значителна коморбидност, намаляваща средната продължителност на живота с до 6 години спрямо общата мъжка популация, най-вече поради повишена сърдечносъдова, белодробна и онкологична патология (Bojesen еt al., 2011). Затова е изключително важна ролята на общопрактикуващите лекари, които може да подпомогнат ранната диагноза на КС при пациенти със суспектни клинични белези (Bourke et al., 2014). Най-честите поводи за установяване на КС може да бъдат: пренатално генетично изследване – обикновено случайна находка при амниоцентеза по друг повод; нарушения в обучението и вербалната експресия при момчета, гинекомастия, прояви на хипогонадизъм при мъже в зряла възраст и инфертилитет (Bourke et al., 2014).
С оглед на това, в настоящия клиничен случай, се описва пациент с късна диагноза на КС. Дискутирани са основните клинични признаци, както и актуалните препоръки за диагностика и терапия на синдрома.
Клиничен случай
Клинично здрав 37-годишен мъж е насочен към Първа клиника на УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев” по повод на инфертилитет и азооспермия. Пациентът не съобщава за нарушения в либидото и еректилната функция. Той е с намалем обем тестисти при нормален ръст, адекватна вирилизация, леко наднормено тегло /ИТМ – 25.4/, без данни за гинекомастия или други отклонения от общото физикално изследване. По анамнестични данни пациентът е опериран за десностранен крипторхизъм, прекарал е хепатит А и заушка в детска възраст. В допълнение, съобщава за професионална експозиция на органични химикали. Хормоналните изследвания показват нормални нива на тестостерон и естрадиол, при повишени гонадотропини /LH: 14.3U/L (2.0-8.0); FSH: 29.3 U/L (3.0-12.0)/. При болния няма данни за тиреоидна дисфункция или тироиден автоимунитет. От метаболитните отклонения са налице лекостепенна дислипидемия и инсулинова резистентност, без изразени въглехидратни нарушения. Предвид констелацията на хипергонадотропен хипогонадизъм, въпреки данните за прекарана заушка и токсичната експозиция, пациентът е насочен за провеждане на кариограма. Резултатът от генетичното изследване доказва КС при кариотип 47, ХХY.
Дискусия
Настоящият клиничен случай описва мъж с инфертилитет и азооспермия. Пациентът е с първичен хипогонадизъм, който би могъл да се свърже с възможна инфекциозна и/или екзогенно обусловена генеза (работа с химикали), но резултатите от генетичното изследване показват наличие на КС. Следователно при хипергонадотропен хипогонадизъм е необходимо генетично изследване, независимо от съпътстващите нарушения при пациентите. Съгласно актуалните международни препоръки, установената необструктивна азооспермия или тежка олигоспермия (общ брой сперматозоиди в еякулата под 10х106 или концентрация на сперматозоиди в милилитър под 5х106) налагат провеждане на кариограма. Същото важи и за мъже с хипергонадоторпен хипогонадизъм, при които обемът на тестисите е под 5 мл (Zitzmann, et al, 2020; Brannigan et al., 2024). В диференциално-диагностичен план следва да се обсъждат и други генетични нарушения – Y микроделеции, други хромозомни аберации, автозомни вариации, Робертсонови транслокации, наред с възможността за инфекциозни, травматични и токсични увреждания на герминативния епител (Ferlin et al.,2007; Elhadd et al., 2023).
При описания пациент прави впечатление нормалната вирилизация и полова функция, наред с нормални тестостеронови и естрадиолови нива. Обичайно пациентите с КС показват повишаване на тестостeроновите концентрации по време на пубертета и нормална вирилизация, като впоследствие тестостероновите нива намаляват и остават по-ниски отколкото в общата мъжка популация при 80% от индивидите с кариотип 47,XXY (Lanfranko et al., 2004). Въпреки това, много мъже с КС поддържат нормални нива на тестостерона и само повишените нива на лутеинизиращ хормон може да насочат към нарушения в половата ос (Gravholt et al., 2018). Следователно наличието на нормални андрогенни нива и адекватна вирилизация не следва да изключва диагнозата КС и провеждането на изследвания за нейното установяване в клиничната практика.
Диагностицирането на КС има съществено значение за пациентите не само по отношение на тяхната репродуктивна функция, но и във връзка с профилактиката на социалнозначими заболявания при тях. Свързаните със синдрома рискове обхващат множество аспекти от живота на пациентите, свързани с неговото качество и продължителност. Проучванията показват повишен риск от висцерално затлъстяване, намалена мускулна маса, редуцирана кислородна консумация и инсулинова резистентност при пациентите с КС (Bojesen et al., 2010; Gravholt et al., 2018). Промените в телесния състав, липидния профил и инсулиновата чувствителност може да увеличат риска от метаболитен синдром, захарен диабет тип 2 и сърдечносъдови усложнения при мъже с КС (Bojesen et al., 2010; Gravholt et al., 2018; Belling et al., 2017).
Хипогонадизмът има важна роля в патогенезата на висцералното затлъстяване, инсулиновата резистентност и метаболитния синдром (Spaziani et Radicioni, 2020). Проведени до момента проучвания предполагат наличието на порочен кръг, при който увеличеното абдоминално затлъстяване влошава общата инсулинова чувствителност и чувствителността на Лайдиговите клетки, което в крайна сметка води до допълнително влошаване на хипогонадизма (Spaziani et Radicioni, 2020). Повишената честота на захарен диабет тип 2 при мъже с КС може да бъде резултат от множество фактори, включително социално-икономически, което подчертава необходимостта от комплексна грижа за пациентите (O’Connor et al., 2019).
Мъжете с КС показват повишен риск от редица други заболявания като например дълбока венозна тромбоза и белодробен тромбоемболизъм (Zoller et al., 2016). Това може да се дължи на промени във факторите на кръвосъсирване или на метаболитните нарушения (Zoller et al., 2016). Доказана е също 20-30 пъти увеличена честота на карцином на гърдата при пациенти с КС спрямо общата популация мъже. Предразполагащи фактори най-вероятно са нарушеният хормонален баланс, особено промененото съотношение естрогени/андрогени, гинекомастията, а също и някои генетични фактори (Brinton LA 2011).
Андрогенният дефицит при КС е рисков фактор за засягане на костната структура и развитието на остеопения или остеопороза при над 50% от болните. Влошената костна минерална плътност и по-високият риск от фрактури може да се свържат още с дефицита на витамин Д, ниските нива на инсулино-подобен фактор 3, повишените нива на фоликуло-стимулиращ хормон, неблагоприятното съотношение между мастна и мускулна маса, съпътстващите заболявания, както и с допълнителни генетични предпоставки (Grande et al., 2023).
При КС се наблюдава също увеличена честота на автоимунни нарушения като системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, синдром на Сьогрен, тиреоидит на Хашимото и други, което може да се дължи както на хормонален дисбаланс, така и на вариации в X-свързани гени, регулиращи имунитета (Seminog et al., 2015). Навременното разпознаване и диагностика на КС, адекватната терапия и профилактиката на коморбидностите може да осигурят по-добра преживяемост и по-добро качество на живот на пациентите.
Настоящите препоръки за проследяване на възрастни пациенти с КС са представени в таблица 1 (Zitzmann et al, 2020). Препоръчителна е годишна оценка на метаболитните показатели, както и регулярни консултации по отношение придържането към подходящ хранителен и двигателен режим. Необходимо е също определяне нивата на витамин D в плазмата при всички възрастни пациенти с КС и мониториране на суплементацията според индивидуалните особености. Пациентите с ниски нива на тестостерона следва да провеждат хормонозаместителна терапия с андрогени, съобразно общоприетите международни консенсуси и като се отчитат възможните противопоказания (Bonomi et al., 2017; Bhasin et al., 2018; Zitzmann et al, 2020).
Въпреки че при пациенти със синдром на Клайнфелтър фертилитет е възможен изключително рядко, при адолесцентни и млади пациенти е уместно извършване на спермограма и криопрезервация при наличие на сперматозоиди в еякулата. В някои редки случаи може да се обсъди тестикуларна спермална екстракция при налична сперматогенеза (Zitzmann et al, 2020).
В заключение, представеният клиничен случай показва олигосимптомна форма на КС, установена по повод инфертилитет. Ранното диагностициране на КС е от съществено значение за адекватната профилактика и лечение на хипогонадизма и изявяващите с възрастта коморбидности, асоциирани със синдрома.
Библиография:
1. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, Isidori AM, Juul A, T’Sjoen G, Kliesch S, D’Hauwers K, Toppari J, Słowikowska-Hilczer J, Tüttelmann F, Ferlin A. European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology. 2021;9(1):145-167.
2. Ferlin A, Raicu F, Gatta V, Zuccarello D, Palka G, Foresta C. Male infertility: role of genetic background. Reprod Biomed Online 2007, 14: 734-745.
3. Gravholt, C. H., Jensen, A. S., Høst, C., & Bojesen, A. Body composition, metabolic syndrome and type 2 diabetes in Klinefelter syndrome. Andrologia. 2011, 43(1), 24-30.
4. Kim SH, Park MJ, Cho EH, Kim S, Yoo SJ. Different parental origins of supernumerary X chromosomes in brothers with Klinefelter syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019;98(44):e17838.
5. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH (2003) Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab 88(2):622–626.
6. Yang CY, Lin KC, Chou CW, Lin MB, Chen SY, Cheng HM. Klinefelter’s syndrome with seizure, pseudohypoparathyroidism type Ib and multiple endocrine dysfunctions. J Chin Med Assoc. 2005;68(12):585-590.
7. Hanna ES, Cheetham T, Fearon K, Herbrand C, Hudson N, McEleny K, Quinton R, Stevenson E, Wilkes S. The Lived Experience of Klinefelter Syndrome: A Narrative Review of the Literature. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:825.
8. Herlihy AS, Halliday JL, Cock ML, McLachlan RI. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison. Med J Aust. 2011;194(1):24-8.
9. Berglund A, Viuff MH, Skakkebæk A, Chang S, Stochholm K, Gravholt CH. Changes in the cohort composition of Тurner syndrome and severe non-diagnosis of Klinefelter, 47,XXX and 47,XYY syndrome: a nationwide cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):16.
10. Bojesen A, Stochholm K, Juul S, Gravholt CH. Socioeconomic Trajectories Affect Mortality in Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2098–104.
11. Bourke E, Herlihy A, Snow P, Metcalfe S, Amor D. Klinefelter syndrome – a general practice perspective. Aust Fam Physician. 2014; 43(1):38-41.
12. Brannigan RE, Hermanson L, Kaczmarek J, Kim SK, Kirkby E, Tanrikut C. Updates to Male Infertility: AUA/ASRM Guideline (2024). Journal of Urology [Internet]. [cited 2024 Oct 27];0(0). Available from: https://doi.org/10.1097/JU.0000000000004180
13. Elhadd T, Majzoub A, Wilson C, McCreight L, Mohamed MS, Green FC, Collier AJ. Hypergonadotropic hypogonadism and chromosomal aberrations: clinical heterogeneity and implications on the health of elderly men, case series. BMC Endocr Disord. 2023; 23(1):110.
14. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet. 2004; 364(9430):273-283.
15. Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, Fedder J, Moore P, Skakkebæk A. Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology. Endocr Rev. 2018;39(4):389-423.
16. Bojesen A, Høst C, Gravholt CH. Klinefelter’s syndrome, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: the impact of body composition. Mol Hum Reprod. 2010; 16(6):396-401.
17. Belling K, Russo F, Jensen AB, Dalgaard MD, Westergaard D, Rajpert-De Meyts E, Skakkebæk NE, Juul A, Brunak S. Klinefelter syndrome comorbidities linked to increased X chromosome gene dosage and altered protein interactome activity. Hum Mol Genet. 2017;26(7):1219-1229.
18. Spaziani M, Radicioni AF. Metabolic and cardiovascular risk factors in Klinefelter syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):334-343.
19. O’Connor MJ, Snyder EA, Hayes FJ. Klinefelter Syndrome and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(9):71.
20. Zöller B, Ji J, Sundquist J, Sundquist K. High Risk of Venous Thromboembolism in Klinefelter Syndrome. J Am Heart Assoc. 2016;5(5):e003567.
21. Brinton LA. Breast cancer risk among patients with Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011; 100(6):814-818.
22. Grande G, Graziani A, Di Mambro A, Selice R, Ferlin A. Osteoporosis and bone metabolism in patients with Klinefelter syndrome. Endocr Connect. 2023; 12(8):e230058.
23. Seminog OO, Seminog AB, Yeates D, Goldacre MJ. Associations between Klinefelter’s syndrome and autoimmune diseases: English national record linkage studies. Autoimmunity. 2015; 48(2):125-128.
24. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744. doi: 10.1210/jc.2018-00229. PMID: 29562364.
25. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, Balercia G, Jannini EA, Ferlin A; Klinefelter ItaliaN Group (KING). Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017 Feb;40(2):123-134. doi: 10.1007/s40618-016-0541-6. Epub 2016 Sep 19. PMID: 27644703; PMCID: PMC5269463.
Ключови думи: Синдром на Клайнфелтър; Азооспермия; Инфертилитет; Кариограма; Андрогенен дефицит.
Адрес за кореспонденция:
Д-р М. Коритска
УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев“
ул. Здраве 2
1463, София
