Брой 8/2021
Д-р В. Михнева, Проф. д-р И. Даскалова, Д-р И. Богомилов
Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
Катедра „Фармакология и токсикология“,Медицински университет – София
Субклиничният хипотиреоидизъм (СКХ) е едно от най-често срещаните тиреоидини заболявания, което се характеризира с повишени нива на тиреостимулиращия хормон (ТСХ), при нива на серумния свободен тироксин (fT4) в рамкитe на референтения диапазон. Известно е, че тиреоидните хормони имат пряко въздействие върху сърцето и кръвоносните съдове. В резултат на това, напоследък все повече изследователи обръщат поглед си към СКХ и връзката му със сърдечносъдовата (СС) система и възможния повишен СС риск при тези болни. Големи проучвания показваха ясна корелация между СКХ и СС рискови фактори като промени в артериалното налягане, повишение на нивата на липидите и развитието на атеросклерозата. През последните години се натрупаха доказателства, потвърждаващи връзката между СКХ и повишена честота на метаболитния синдром и сърдечната недостатъчност. Настоящият преглед се фокусира върху възможността СКХ да бъде потенциално модифицируем рисков фактор за сърдечносъдово заболяване. Необходими са обаче големи клинични проучвания, изследващи рисковете и ползите от лечението на СКХ, за да се определи дали тези ползи могат да бъдат постигнати посредством заместителна терапия с левотироксин
ВЪВЕДЕНИЕ:
Субклиничният хипотиреоидизъм (СКХ), който се определя като изолирано повишаване на нивата на тиреоидстимулиращия хормон (TСХ) при нормални ниво на свободния тироксин (fT4). СКХ е едно от често срещаните тиреоидни разстройства. Повечето експерти се обединяват около становището, че СКХ представлява ранна, лека недостатъчност на щитовидната жлеза. [1] Този проблем става все по-актуален, тъй като лабораторните изследвания на функцията на щитовидната жлеза се увеличават, дори и в рутинната клинична практика [2]. Въпреки установената връзката между повишените нива на TСХ в рамките на СКХ и неблагоприятните въздействия върху сърдечносъдовата (СС) система, остава неясно дали при нормални нивата на хормоните на щитовидната жлеза има повишен риск от СС смъртност [3]. Точната дефиниция и клиничното значение на СКХ също са не добре дефинирани, поради противоречия по отношение на точната горна граница на референтния диапазон за серумен ТСХ. Всъщност, оптималните стойности на TСХ и клиничното значение на тези субклинични аномалии са още по-противоречиви [4]. Обикновено, лечението на СКХ се взима под внимание само при пациенти, които са бременни, имат проблеми свързани с фертилитета, имат налична симптоматика свързана с хипотиреоидизма или имат висок риск от прогресия до клиничен хипотиреоидизъм [3]. Въпреки голямо разпространение на СКХ, доказателствата в подкрепа на скрининга за това заболяване и ползите и рисковете от неговото лечение остават противоречиви. Следователно основните цели на настоящия обзор е да се оценят настоящите доказателства по отношение на клиничните аспекти на СКХ и сърдечносъдови заболявания (ССЗ) и да се оценят механизмите, които са вероятни да стоят в основата на тази връзка. За постигането на тези цели беше проведено търсене в PubMed за най-новите статии, изследващи ползите и рисковете при лечението на СКХ, публикувани от 2000 г. до настоящия момент.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
СКХ може да се дължи на различна патогенетини нарушения. Най-честата (60% до 80%) се дължи на хроничен автоимунен тиреоидит, свързан с наличието на анти-тиреоглобулинови и анти-микрозомални антитела, което е маркер за хроничен лимфоцитен (Хашимото) тиреоидит [4]. Тиреоидит на Хашимото е по-често срещан сред женския пол, но общата честота се увеличава с възрастта и при двата пола [1]. Пациентите, които са били лекувани за клиничен хипотиреоидизъм, често има констелация за СКХ поради неоптималното заместване с левотироксин, неправилния приема на назначената терапия, лекарствени взаимодействия или неадекватно проследяване на заболяването [1]. Честотата на СКХ варира в зависимост от популация, възрастта, пола, расата, региона и метод на заместителното лечение [1]. Поради това, необходимо е да се стандартизира нормалният референтен диапазон на ТСХ и да се установят подходящи методи за контрол на качеството от всяка лаборатория, изследваща щитовидни хормони [3]. Повече автори определят за СКХ, нива на ТСХ е между 4.0 до 6,0 mIU / L [5]. Ако вземем по внимание този критерии, то разпространението на СКХ е относително високо и варира от 4% до 20% сред възрастното население, като жените, възрастните хора и йод-недоимачната популация са засегнати по-често [6]. Например, в скорошно проучване, направено след населението на Южна Корея, разпространението на СКХ е 11,3% [7].
СЪРДЕЧНОСЪДОВИ РИСКОВИ ФАКТОРИ
Неблагоприятните клинични ефекти, свързани с нарушения в щитовидната функция, са добре известни. Предвид многобройните действия, които имат щитовидните хормоните върху сърцето, кръвоносните съдовете, костите и мозъка, дългосрочните неблагоприятни последствия могат да се проявят и при субклинични нива на дисфункция на щитовидната жлеза. Таблица 1 предоставя преглед на неблагоприятните ефекти и връзката между СКХ и различни клинични състояния.
Връзката между тиреоидната дисфункция и телесното тегло са добре проучени [8,9]. Срезови проучвания, използващи популационни кохорти, показват, че вариациите във функцията на щитовидната жлеза в рамките на референтните стойности оказват значително влияние върху теглото и индекса на телесна маса (ИТМ). По-високите нива на ТСХ са свързани с повишен ИТМ [8], а завишаването на ТСХ от своя страна може да доведе до наддаване на телесно тегло [9].
Много нови проучвани сочат, че по-високите нива на TСХ са свързани с покачване на артериалното налягане (АН) и промени в нивата на липидите. Голямо срезово проучване демонстрира, че лицата със СКХ имат по-честно завишаване на стойностите на АН[10]. Популационно проучване установява положителни линейни връзки между нивата на TСХ и систолното и диастолното АН [11]. Наскоро публикуван мета-анализ установи, че СКХ е свързан с по-висок систолно АН [12]. Тиреоидните хормони оказват множество ефекти върху регулирането, усвояването и метаболизирането на липидите. Различни проучвания демонстрират, че повишените нива на общия серумен холестерол, липопротеините с ниска плътност (LDL-C), аполипопротеин В, липопротеин (А) и вероятно триглицеридите (TГ) са се нормализирали, при лица с клиничен хипотиреоидизъм след започнато лечение левотироксин [13]. Редица проучвания отчитат значително повишаване на серумния общо холестерол, LDL-C и TГ при пациенти със СКХ [13]. Резултатите от мета-аналиаза установяват, че серумните нива на общия холестерол, LDL-C и ТГ са статистическо значимо по-високи при лицата със СКХ в сравнение с еутиреоидни пациенти.
В подкрепа на тази данни, корейско популационно проучване демонстрира, че лицата със СКХ с междинен до висок СС риск имат по-високи честно на доказана атеросклеротична СС болест в сравнение с еутироидни пациенти [15]. Marfella et al.[16] идентифицира засилена възпалителна активност в асимптоматичните каротидни плаки при пациенти със СКХ в сравнение с еутиреоидни пациенти. СКХ може също да доведе до съдови патологии, характеризиращи се с повишена съдова регидност и ендотелна дисфункция [17]. Изследвания при еутиреоидни пациенти показват, че нивата на fT4 и свободен трийодтиронин (fТ3), дори в рамките на нормалното, са обратно пропорционално свързани с тежестта на коронарната и каротидна атеросклероза, както и при съотношението дебелина интима/медия на каротидната артерия [18]. Други възможни обяснения за повишения сърденчносъдов риск, при лица със СКХ са наличната хиперкоагулабилност, инсулинова резистентност, оксидативен стрес [4] и ендотелна дисфункция [17].
МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ
Метаболитният синдром представлява комплекс от взаимно свързани рискови фактори за развитие на захарен диабет и сърдечносъдови заболявания. Тези рискови фактори включват дисгликемия, дислипидемия, артериална хипертония и висцерален тип затлъстяване. Последната ревизия на критерии за метаболитен синдром е от 2010 г., като критериите включват: 1. повишена обиколка на талията – за мъже ≥ 94 cm, за жени ≥ 80 cm 2.повишени нива на триглицеридите над ≥ 1.7 mmol/l или прием на медикаменти за повишени триглицериди; 3. намалени нива на HDL-холестерола – по-малко от 1.0 mmol/l за мъже, по-малко от 1.3 mmol/l за жени или прием на медикаменти за намалено ниво на HDL-холестерола; 4.повишено артериално налягане – систолно ≥ 130 mmHg и/или диастолно ≥ 85 mmHg, или прием на антихипертензивни медикаменти при анамнеза за хипертония; 5.повишена плазмена глюкоза на гладно ≥ 5.6 mmol/l или прием на медикаменти за хипергликемия. Изисква наличието на поне 3 от горепосочените критерии, за да се приеме наличие на метаболитен синдром. [18].
В литературата се откриват редица доказателства, че метаболитният синдром е свързан с повишен риск от смъртност както поради всички причини, така и поради ССЗ [19]. Систематичен анализ, извършен от Iwen et al. [20], дава убедителни доказателства в подкрепа на голямото въздействие на СКХ върху всички компоненти на метаболитния синдром. Срезовият анализ на кохортите подчертава факта, че развитие на метаболитен синдром е пряко свързано с повишените нива на ТСХ, а нивата на ТСХ в референтни граници имат благоприятно въздействие що се касае до превенцията от развитие на метаболитен синдром. [9]. В проучването на Японската популация се открива силни връзки между СКХ и метаболитния синдром [21]. В проучване на южнокорейската популация високо нормалните нива на TСХ са свързани значително с повишеното разпространение на метаболитния синдром при 7 270 еутиреоидни мъже и жени [22]. Друго проучване на 2760 млади жени (до 40-годишна възраст) от Южна Корея, с нормални нива на ТСХ установява, че групата с висок нормални нива на TСХ над 3 mUI/l има 2 пъти по-голям риск от метаболитен синдром в сравнение с групата с по- ниски нива на TСХ [23].
СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Добре известно е, че щитовидните хормони имат пряко въздействие върху сърцето и кръвоносните съдове и поради тази причина, напоследък все по-актуална е темата за субклиничния хипотиреоидизъм и действието му върху СС система. СКХ може да доведе до нарушения като систолна и диастолна дисфункция [24], а симптоматичните пациенти със СКХ често се оплакват от намален толеранс към физическо натоварване по време на усилие [25]. Същото проучване установява, че забавената скорост на релаксация на лявата камера може критично да наруши пълненето й по време на тренировка, и да доведе до систолна дисфункция. Хората в напреднала възраст със СКХ и висок сърдечносъдов риск биват по-податливи за развитие на остра сърдечна недостатъчност [26]. Установено е, че СКХ засяга предилекционно лявата камера и може да доведе до левокамерна дисфункция, като това усложнение може да бъде коригирано със започване на заместителна терапия с левотироксин. [27] Сборен анализ от шест проспективнини кохорти проучвания установяват, че рискът от сърдечна недостатъчност се увеличава с повишението на нива на TСХ [29].
СЪРДЕЧНОСЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Много проучвания са изследвали връзката между СКХ и ССЗ. Изследвания на индивиди в еутиреоидно състояние показват положителна връзка между нивата на TSH и смъртността, поради исхемична болест на сърцето (ИБС) [11,30]. Нивата на TСХ в референтни граници са обратно пропорционални на смъртността по всички причини [31-33], При възрастни пациенти в Тайванската популация, в проучване проведено за период от 10 години, се установява, че пациентите със СКХ имат повишен риск от смъртност по всички причини както и от СС смърт [34]. Други проучвания обаче не откриват статистически значима корелация при смъртността по всички причини [35-38] или СС смъртност [31,36,39] при пациенти със СКХ. Тези разнопосочни данни най-вероятно се дължат на разлики в големината на извадката и статистическите методи, които са използвани, разликата във възрастта и пола на изследваните популации или различията в приема на йод в различни региони. Два големи мета-анализа [40, 41], търсещи отговор на това несъответствие, демонстрират че СКХ може да бъде свързано с умерено нарастване на рисковете от ИБС и смъртност, особено при лица с по-високи нива на TСХ.
ЕФЕКТ ОТ ЗАМЕСТИТЕЛНАТА ТЕРАПИЯ
Редица проучвания, с плацебо-контролирани групи оценяват ефектите на заместителната терапия с левотироксин върху симптомите на пациенти със СКХ. Въпреки това, докладваните ползи от лечението на СКХ са ограничени и доказателствата относно връзката на СКХ със ССЗ остават противоречиви [43]. Проучване, включващо 56 жени със СКХ, показва повишени стойности на систолното и диастолното АН и повишени нива на серумен холестерол и хомоцистеин в сравнение със здравата контрола [44]. Тези отклонения се нормализират след 18-месечна терапия с левотироксин. Систематичен преглед на 13 хетерогенни проучвания заключава, че лечението с левотироксин води до намаляване на серумните нива на общо холестерол и LDL-C при пациенти със СКХ [45]. Тази констатация е потвърдена в последващите рандоминирани контролирани проучвания (РКП) [17]. Към днешна дата обаче клиничните проучвания не показват последователно благоприятните ефекти от лечението с левотироксин върху серумните нива на липидите при пациенти със СКХ [13]. Въпреки това, се наблюдава намаление на дебелината интима-медия на каротидните артерии [46] и подобрения в ендотелната функция на брахиалната артерия при лица със СКХ, повеждащи заместителна терапия с левотироксин [17].
Именно поради тези факти, вероятното отрицателното въздействие на СКХ върху СС система, може да бъде избегнато чрез започване на заместителна терапия. При все, че само няколко от проучвания, изследващи ефектите на заместителна терапия с левотироксина върху СС система, са били двойно заслепени и контролирани от плацебо, тези проучвания показват, че заместителната терапия с левотироксин подобрява систолната и диастолнта сърдечна функция, ендотелната дисфункция и намалява дебелината интима-медия на каротидната артерия [46]. Рандомизирано контролирано проучвания (РКП) показва, че нормализирането на нивата на TСХ след заместителна терапия с левотироксин,води до подобряване на сърдечната функция [24]. Освен това, наскоро се публикуваха и нови данни в подкрепа на по-добрите резултати от страна на СС система при пациенти с ИБС, лекувани с левотироксин [47]. От друга страна обаче, преглед на Cochrane от 2007 г., оценяващ 12 РКП, заключва, че заместващата терапия на СКХ не е довела до подобрена преживяемост или намалена сърдечносъдова смъртност [48].
Индикациите за скрининга за СКХ и определянето на праговите нива на TСХ за лечението на СКХ остават клинични противоречия в продължение на много години. Допълнителните данни от проспективни проучвания е малко вероятно да отговорят адекватно на несигурността, свързана с рисковете от СКХ или потенциалните ползи и/или рискове от заместителна терапия. Отговори на тези въпроси ще бъдат получени в най- голяма степен, ако бъде извършено голямо РКП, което да оцени клиничните резултати. Европейската комисия финансира такoва проучване, изследващо заместителната терапия с щитовидния хормон при нелекувани възрастни хора със субклиничен хипотиреоидизъм (TRUST). Проучването TRUST е многоцентрово, двойно заслепено, плацебо контролирано рандомизирано проучване, предназначено да оцени мултимодалните ефекти на заместването с хормони на щитовидната жлеза при 3000 възрастни, на възраст на и над 65 години с персистиращ СКХ (Clinicaltrials.gov: NCT01660126). В допълнение към СС събития като ИБС, инсулт и сърдечна недостатъчност, това проучване оценява качество на живот, двигателната и когнитивната функция. Първите данни от това проучване, публикувани 2017, не показват заместителната терапия с левотироксин да носи допълнителна полза при тази група пациенти. Все пак проучването продължава, като цели да обхване не само краткосрочните, но и дългосрочните ползи и/или рискове от провеждане на заместителна терапия в тази група пациенти.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Значението на СКХ е широко проучено и данните продължават да се натрупват и обогатяват. В обобщение, настоящият преглед подчертава факта, че СКХ е свързан с повишен риск от развитие на широк спектър от неблагоприятни здравни последствия. СКХ може да представлява потенциално модифицируем рисков фактор за ССЗ и смъртност. Следователно, изучаването на разпространението и рисковите фактори за СКХ може да помогне за предотвратяване на ССЗ при пациенти със СКХ. Докато се публикуват крайните резултатите от проучването TRUST и актуализират настоящите клинични препоръки [3,49], решението за лечение или нелечение на пациент със СКХ ще се основава на клинична преценка, насоките за добра клинична практика и експертното мнение.
БИБЛИОГРАФИЯ:
1.Cooper DS, Biondi B. Субклинично заболяване на щитовидната жлеза. Lancet 2012; 379: 1142-54.
2.Leese GP, Flynn RV, Jung RT, Macdonald TM, Murphy MJ, Morris AD. Нарастващо разпространение и честота на заболяванията на щитовидната жлеза в Tayside, Шотландия: Проучване и изследване на епидемиологията на щитовидната жлеза (TEARS). Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 311-6.
3.Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Субклинично заболяване на щитовидната жлеза: научен преглед и насоки за диагностика и лечение. JAMA 2004; 291: 228-38.
4.Biondi B, Cooper DS. Клиничното значение на субклини-кал тиреоидна дисфункция. Endocr Rev 2008; 29: 76-131.
5.Ким YA, Парк YJ. Разпространение и рискови фактори на субклинично заболяване на щитовидната жлеза. Ендокринол Метаб (Сеул) 2014; 29: 20-9.
6.Canaris GJ, Manowitz NR, кмет G, Ridgway EC. Проучването за разпространение на заболяването на щитовидната жлеза в Колорадо. Arch Intern Med 2000; 160: 526-34.
7.Kim TH, Choi HS, Bae JC, Moon JH, Kim HK, Choi SH, et ал. Субклиничен хипотиреоидизъм в допълнение към често срещаните рискови оценки за прогнозиране на сърдечно-съдови заболявания: 10-годишно кохортно проучване, основано на общността. Eur J Endocrinol 2014; 171:
8. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild H, Ovesen L, et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4019-24.
9. Taylor PN, Razvi S, Pearce SH, Dayan CM. Clinical review: a review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3562-71.
10. Liu D, Jiang F, Shan Z, Wang B, Wang J, Lai Y, et al. A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure. J Hum Hypertens 2010;24:134-8.
11. Asvold BO, Bjoro T, Nilsen TI, Vatten LJ. Association between blood pressure and serum thyroid-stimulating hormone concentration within the reference range: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:841-5.
12. Ye Y, Xie H, Zeng Y, Zhao X, Tian Z, Zhang S. Association between subclinical hypothyroidism and blood pressure: a meta-analysis of observational studies. Endocr Pract 2014; 20:150-8.
13. Pearce EN. Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:326-33.
14. Liu XL, He S, Zhang SF, Wang J, Sun XF, Gong CM, et al. Alteration of lipid profile in subclinical hypothyroidism: a meta-analysis. Med Sci Monit 2014;20:1432-41.
15. Park YJ, Lee YJ, Choi SI, Chun EJ, Jang HC, Chang HJ. Impact of subclinical hypothyroidism on the coronary artery disease in apparently healthy subjects. Eur J Endocrinol 2011;165:115-21.
16. Marfella R, Ferraraccio F, Rizzo MR, Portoghese M, Barbieri M, Basilio C, et al. Innate immune activity in plaque of patients with untreated and L-thyroxine-treated subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1015-20.
17. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1715-23.
18. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr, International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federation, International Atherosclerosis Society, International Association for the Study of Obesity: Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009, 120:1640-1645
19. Suh S, Lee MK. Metabolic syndrome and cardiovascular diseases in Korea. J Atheroscler Thromb 2014;21 Suppl 1:S31-5.
20. Iwen KA, Schroder E, Brabant G. Thyroid hormones and the metabolic syndrome. Eur Thyroid J 2013;2:83-92.
21. Nakajima Y, Yamada M, Akuzawa M, Ishii S, Masamura Y, Satoh T, et al. Subclinical hypothyroidism and indices for metabolic syndrome in Japanese women: one-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3280-7.
22. Lee YK, Kim JE, Oh HJ, Park KS, Kim SK, Park SW, et al. Serum TSH level in healthy Koreans and the association of TSH with serum lipid concentration and metabolic syndrome. Korean J Intern Med 2011;26:432-9.
23. Oh JY, Sung YA, Lee HJ. Elevated thyroid stimulating hormone levels are associated with metabolic syndrome in euthyroid young women. Korean J Intern Med 2013;28:180-6.
24. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, Bertini A, Giorgi D, Giusti C, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 1110-5.
25. Brenta G, Mutti LA, Schnitman M, Fretes O, Perrone A, Matute ML. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its response to L-thyroxine therapy. Am J Cardiol 2003;91:1327-30.
26. Nanchen D, Gussekloo J, Westendorp RG, Stott DJ, Jukema JW, Trompet S, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:852-61.
27. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA, Carella C, Panza N, Cittadini A, et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2064-7.
28. Madathil A, Hollingsworth KG, Blamire AM, Razvi S, Newton JL, Taylor R, et al. Levothyroxine improves abnormal cardiac bioenergetics in subclinical hypothyroidism: a cardiac magnetic resonance spectroscopic study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:E607-10.
29. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Bauer DC, Gussekloo J, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation 2012;126:1040-9.
30. Asvold BO, Bjoro T, Platou C, Vatten LJ. Thyroid function and the risk of coronary heart disease: 12-year follow-up of the HUNT study in Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77:911-7. Subclinical Hypothyroidism and CVD Copyright © 2015 Korean Endocrine Society www.e-enm.org 251
31. Ceresini G, Ceda GP, Lauretani F, Maggio M, Usberti E, Marina M, et al. Thyroid status and 6-year mortality in elderly people living in a mildly iodine-deficient area: the aging in the Chianti Area Study. J Am Geriatr Soc 2013;61:868-74.
32. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE, Frolich M, Westendorp RG. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA 2004;292:2591-9.
33. Pereg D, Tirosh A, Elis A, Neuman Y, Mosseri M, Segev D, et al. Mortality and coronary heart disease in euthyroid patients. Am J Med 2012;125:826.e7-12.
34. Tseng FY, Lin WY, Lin CC, Lee LT, Li TC, Sung PK, et al. Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults. J Am Coll Cardiol 2012;60:730-7.
35. Ittermann T, Haring R, Sauer S, Wallaschofski H, Dorr M, Nauck M, et al. Decreased serum TSH levels are not associated with mortality in the adult northeast German population. Eur J Endocrinol 2010;162:579-85.
36. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001;358:861-5.
37. Westerink J, van der Graaf Y, Faber DR, Spiering W, Visseren FL; SMART study group. Relation between thyroid-stimulating hormone and the occurrence of cardiovascular events and mortality in patients with manifest vascular diseases. Eur J Prev Cardiol 2012;19:864-73.
38. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, von Kappelgaard LM, Madsen JC, Hansen PR, et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:2372-82.
39. Hyland KA, Arnold AM, Lee JS, Cappola AR. Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:533-40.
40. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S Walsh JP, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010;304:1365-74.
41. Ochs N, Auer R, Bauer DC, Nanchen D, Gussekloo J, Cornuz J, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008;148:832-45.
42. Zhang Y, Chang Y, Ryu S, Cho J, Lee WY, Rhee EJ, et al. Thyroid hormones and mortality risk in euthyroid individuals: the Kangbuk Samsung health study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:2467-76.
43. Li M, Tang Z. Subclinical hypothyroidism: to treat or not to treat? Med Princ Pract 2015;24:99-100.
44. Adrees M, Gibney J, El-Saeity N, Boran G. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:298-303.
45. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2993-3001.
46. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, Dardano A, Vittone F, Virdis A, et al. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo- controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2099-106.
47. Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SH. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Arch Intern Med 2012; 172:811-7.
48. Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD003419.
49. Helfand M; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004;140:128-41.
