Брой 8/2021
Д-р И. Богомилов, Проф. д-р Н. Бояджиева, д.м.н., Доц. д-р Р. Николов, д.м, Д-р В. Михнева, Проф. д-р И. Даскалова
Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
Катедра „Фармакология и токсикология“, Медицински университет – София
Резюме:
Затлъстяването се дължи или на намаляване на енергийния разход, и/или на повишаване на калорийния прием. Общият прием на калории се е увеличил през последните десетилетия, а проучванията и изследванията върху хранителните навици отчитат повишен прием храни, богати на мазнини и захари. Самият калориен излишък увеличава телесното тегло и намалява инсулиновата чувствителност, дори при здрави индивиди, които не страдат от затлъстяване. Освен това повишената консумация на захари и мазнини са свързани с повишаване на теглото и развитие на инсулинова резистентност при хората. Много от регулаторните пътища за прием на храна, включително тези, които използват серотонин и допамин като невротрансмитер, са засегнати от затлъстяване или от хиперкалориините диети, водещи до затлъстяване. Обобщавайки повече известни до този момента данни, може да се каже, че намаленото серотонинергично сигнализиране и ниската наличност на SERT са свързани с хиперфагия и затлъстяване. Освен това, при затлъстяване има повишена мотивация за хранене и намален брой на D2/3 рецепторно свързване и може да се открие по-ниско DAT свързване. Именно поради тези факти е важно да се познава центарлномозъчната серотонинова и допаминова медиация. Чрез това обобщение на наличните научни данни се опитваме да покажем важността на централномозъчния серотонин и допамин при затлъстяването и произхождащите от него метаболитни заболявани.
ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО КАТО ПАНДЕМИЯ
Затлъстяването се определя от Световната здравна организация (СЗО) катоИТМ > 30 kg/m2 (ИТМ – индекс на телесната маса) и е световен проблем с пандемични мащаби (www.who.int Файл № 311, май 2014 г.). В САЩ повече от половината от населението е със застлъстяване [1; 2], докато в България 51,2% от възрастното население е с наднормено тегло (за наднормено тегло се приема ИТМ между≥ 25 kg/m2 и <30 kg / m2), а 38,1% със затлъстяване. Затлъстяването увеличава риска от развитието на метаболитен синдром [3] и свързаните с него съпътстващи заболявания като сърдечносъдови заболявания, захарен диабет тип 2 (ЗД тип 2), неалкохолен мастен черен дроб – неалкохолен стеатохепатит (NASH), нарушение в мастната хомеостаза и редица малигнени заболявания на различни органи и системи [4-6]. Разходите за здравеопазване, свързани със затлъстяването в САЩ, се оценяват на 147 млрд. Долара годишно, което е почти 10% от разходите в националната здравна система [7], а средно за страните от ЕС, разходите за здравно обслужване, свързани със затлъстяването, са около 705 млн. евро годишно за 2012 г. [8], което подчертава общественото значение на затлъстяването като болест. Поради всички тези причини през 1997 г. Световната здравна организация признава затлъстяването като болест.[9]. Прогнозните средства, който ще се отделят за лечение на затлъстяване и заболяванията, които са свързани с него, се очаква да нараснат с 10-20% през следващите две десетилетия, докато намаляването на ИТМ само с 10% сред световното население би довело до финансови ползи, възлизащи на милиарди щатски долара [7].
Излишната телесна мазнина се натрупва, когато енергийният прием (т.е. храната) надвишава енергийния разход и следователно прекомерният прием на храна и липсата на физически активност се считат за основни причини за затлъстяване. Разбира се много други причини, включително генетични и епигенетични, трябва да бъдат взети под внимание и са обект на нашите изследвания и научна дейност. Последните данни на СЗО показва, че броя на хората с недостатъчна физическа активност нараства в много страни по света (www.who.intFactSheet N ° 385, февруари 2014). Нарастването на процента хора със затлъстяване в световен мащаб става едновременно и с увеличаването приемането на висококалорични храни и такива богати на захари и мазнини [10]. Прекомерната консумация на този вид храна е свързана не само със затлъстяването като изолирано заболяване, но и с развитието на мастен черен дроб [11], дислипидемия [12] и ЗД тип 2 [13].
Освен прекомерната консумация на мазнини и захари, моделът на хранене се е променил през последните десетилетия, като показва тенденция към увеличаване на честотата на храненията. Статистиките в Америка показват, че децата консумират до 27% от калорийния си прием, отреден за деня, от междинни „закуски“ като снаксове, чипсове и т.н.[14], като това поведение на хранене и „заучаването”, още от ранна детска възраст на подобен режим на прием на храна допринася за затлъстяването, както и за метаболитните му последствия [15-17]. Намаляването на физическата активност и увеличаването броя на храненията, и то с храни с високо съдържание на калории, водят до увеличаване на теглото. Основният въпрос е защо хората не намаляват приема на калории, въпреки ясната представа за последствията от консумирането на храни богати на захари и мазнини.
През последните години образователното равнище на населението в развитите страни, където и затлъстяването е основен проблем, се повишава, като все повече възрастните индивидни осъзнават значението на ИТМ [18; 19], както и неблагоприятните аспекти на храните, богати на захари и мазнини, и факта, че затлъстяването увеличава риска от съдеченосъдови заболявания, ЗД тип 2 и метаболитни нарушения. Въпреки това общо осъзнаване, разпространението на затлъстяването достига пандемични размери, което показва, че поне част от населението не е в състояние да регулира собствения си енергиен баланс.
Регулацията на енергийния баланс в значителна част е под автономен контрол и невинаги е просто съзнателен процес. Макар че решение за консумация на храна и физическа активност е полудоброволно, чувството за глад, ситост и мотивация за хранене са сложни процеси. Регулирането на глада и ситостта, както и “харесването” и “желанието” за определена храната се регулират от мозъка. Дисбалансът в определени процеси на ниво ЦНС, участващи в регулирането на приема на храна, допринася за затлъстяването [20].
Хомеостатичните такива, както компоненти от т.нар. система на възнаграждение (rewardingsystem), свързана с храненето, водят до сложни поведенчески и адаптациони процеси, свързани и с действителните калорийни нужди. Очевидно тези адаптациони процеси се оказват нефункциониращи поне за една трета от възрастното население, живеещо в Западния свят. Обяснение може да се търси в нарушение на хомеостатичния контрол, регулиран главно от хипоталамуса, или с дисфункця на процесите, осъществяващи се на ниво rewardingsystem, в кортиколимбичните области, както и като комбинация от двете. Тъй като цялостното поведение на хранене е резултат от частично изяснено комплексно взаимодействие между тези главни пътища, са нужни задълбочени проучвания, за да се разграничат смущенията, възникващи при индивидите, които преяждат. При хората, част от тези пътища могат да бъдат изследвани чрез комбиниране на техники за невроизображение и въпросници относно поведеческите модели по отношение на хранителните им навици.
До този момент, повечето от данните, съществуващи в научната литература за молекулярните механизми при дисрегулация, свързани с храненето, се основават главно на данни от проучвания при гризачи. Друг важен фактор е съществуването на доказателства за ролята на ЦНС в метаболитните последици от затлъстяването като инсулиновата резистентност и дислипидемия [21]. Мозъчните области, участващи в хомеостатичния контрол на енергийния баланс и мозъчните пътища, участващи в системата, свързана с чувството за “награда” (rewardingsystem), наскоро се доказа, че са въвлечени и в метаболизма на глюкозата и липидите [21-23]. Повечето данни до този момент са на базата от проучвания при гризачи, като е важно да се направи анализ при хората, за да се разберат механизмите и като крайна цел, да се заложи намирането на възможност за “лечение“ или “контролиране“ на затлъстяването и неговите метаболитни последици. Тази цел може да се постигне ако проучванията се фокусират върху серотониновите транспортери в хипоталамуснатаобласт и върху допаминовите транспортери в стриатума, за които е известно, че играят централна роля в регулирането на енергийния баланс.
НЕВРОБИОЛОГИЧНО РЕГУЛИРАНЕ НА ПРИЕМА НА ХРАНИ
За да контролира приема на храна и енергийния баланс, мозъкът получава и интегрира периферни сигнали от различни органи, участващи в енергийния метаболизъм. Тази интеграция включва сложна мрежа от ядра в рамките на мозъка, хипоталамуса и мезокортиколимбичните области. Хипоталамусът служи като хомеостатичен контролен център, който регулира енергийния метаболизъм и се състои от множество ядра с различни функции. Що се отнася до регулирането приема на храна важна роля играе хипоталамусното аркуатно ядро (hypothalamicarcuatenucleus ARC), наричано също и инфундибуларно ядро (IFN). Кръвномозъчната бариера в ARC се счита за “изтънена” и затова хормоните лесно могат да навлязат и активират невроните в ARC, като по този начин регулират енергийния метаболизъм (за преглед: [24]).
При активирането на неврони от групата на ARC, които са свързани с орексигения невропептид Y (NPY)/agouti (AgRP) се стимулира приема на храна, докато при активирането на невроните, свързани с анорексигенни пропиомеланокортин (POMC), води до инхибиране приема на храна. Невроните в ARC дават проекции към няколко различни хипоталамични ядра, като например вентромедиалното (VMH), дорзомедиалното (DMH) и латералните (LH) хипоталамосни ядра, както и към други ядра, които участват в поддържането на енергийната хомеостаза. Освен това ARC има проекции и към параветрикуларното ядро (PVN), централно разположено в хипоталамуса и считано за контролен център за интегриране на различни сигнали от и извън хипоталамуса за регулиране функцията на предната част на хипофизата, разхода на енергия и приемането на храна [25]. PVN допълнително интегрира информация, получена от стомашно-чревния тракт, чрез вагалните аферентинерви и от ядрото на tractussolitaire (НТС) в мозъчния ствол [26][27], като по този начин допринася за поведенческите процеси, свързани с храненето.
Хипоталамичните зони като PVN и ARC получават плътни проекции от серотонергични неврони, произхождащи от дорзалните рафични ядра (dorsalraphenuclei). Невротрансмитерът серотонин (5-хидрокситриптамин, 5-HT) действа като модулиращ невротрансмитер, който координира многобройни когнитивни, автономни и други функции за поддържане на хомеостазата и затова играе важна роля в регулирането на енергийния баланс. Приложението на серотонин в хипоталамичната област потенциално намалява приема на храна и е доказано, че целостта на хипоталамуса е задължителен за нормалната реакция към серотонин ергичните лекарства [29]. 5НТ влакна се свързват с NPYневрони в ARC[30], като 5Ht увеличава активността на NPY-свързаните неврони, като невроналните проекции в ARC-PVN [31], но все още не е известно дали това включва директни ефекти на серотонина върху NPY-невроните в ARC. За анорексиногенните неврони обаче се знае, че инхибиторът на обратното захващане на серотонин d-FEN увеличава спонтанната скорост на активиране на POMC невроните в ARC, които също експресират 5НТ2с рецептори, като същевременно увеличава освобождаването на а-меланоцит стимулиращ хормон (MSH; от POMC), като по този начин осигуряват механизъм, чрез който серотонина пряко действа в ARC като намалява желанието за прием на храна [32]
В изследванията при хора е доказано, че лекарства, които увеличават серотонингичното сигнализиране на цялото тяло като 2С рецепторните агонисти на серотонина lorcaserin и fenfluramine, оказват хипофагични ефекти, което се потвърждава и от проведените проучвания при гризачи, като се предполага, че серотонинът играе важна роля в регулацията на приема на храна при хора [33-35]. В допълнение, субкортикалният серотонинов транспорт е пряко свързан с ИТМ при хората[36].
Взети заедно, тези данни показват, че хипоталамусът интегрира входящата информация за състоянието на хранене и енергийните запаси чрез сложна мрежа от орексигенни и анорексигенни клетъчни популации, като серотонина участва активно в тази сложна регулаторна система. Трябва да се подчертае, че по-голямата част от данните за мозъчните схеми, участващи в поведението при храненето, са получени от проучвания с гризачи, тъй като човешкият мозък не е лесно достъпен за invivo изследвания. Интересно е, че за разлика от гореспоменатите невропептиди в ARC, серотониновата система може да се визуализира invivo в човешкия мозък, като се използват техники като еднофотонна емисионна компютърна томография (SPECT), използвайки радиолиганд, който се свързва със серотониновия транспортер (SERT), предоставяйки метод за изследване ролята на мозъчния серотонин при затлъстяването на човека.
Приемането на храна се влияе не само от хомеостатичния контрол, но и от възнаграждаващите свойства на храната (усещанията, носещи удоволствие от храненето), заучените навици, свързани с храната и хедониските свойства на самата храна [37]. Мозъчните зони, които участват в чувството за награждаване, варират от средния мозък (VTA) до лимбични структури (вентрален стриатум, амигдала, хипокампус и части от (пре) фронталната кора) и са част от мезокортиколибичния път или пътя на възнаграждението “[38]. Чувството за награда, което има две отличими компоненти, а именно „желание“ и „харесване”, което се отнася съответно до мотивацията и хедоничните аспекти на самото хранене. Предполага се, че в тези два компонента се регулират от две различни нервни субстрата – допамин за „желанието“ и опиоиди за „харесването“[39]. В striatalnucleusaccumbens (NAc), съществуват подобни вериги, включващи тези две субстрати. Въпреки че, допаминът традиционно се счита за основен регулатор на хедонизма, сега се вярва, че “харесването” на храната или хедоничното усещане за удоволствие, когато се прима храна, включва стриатурната опиоидна система (т.е участват енкефалин, β-ендорфини). [40].
За разлика от това “желанието” за храната, наричано още мотивация за получаване на храна или “стимулираща проба”, която се приписва конкретно на стриатната допаминова система [41; 42]. Храната само по себе си и хранителните стимули (миризма, това как изглежда храната и др.) предизвикват освобождаване в стриатум на допамин, което предизвиква “желанието” за или на самата храна [43]. Изследванията обаче показват и връзка между нивата на допамина в стриатума и количествено измерение на удоволствието, което се получава при определена храна при хората [44], което предполага, че допаминът може да играе роля и в „харесването“, от където може да се заключи, че двете системи, с които могат да се опишат “желанието“ и „харесването“ за хранене, са взаимно свързани.
В заключение може да се каже, че хипоталамните и мезокортиколимумните пътища са силно интегрирани и свързани, за да се гарантира подходящо поведение при хранене в отговор на калорийните нужди. Това се отразява от директните и индиректните анатомични връзки между хипоталамуса и стриатума и между хипоталамуса и VTA (38; 40). Инфузията наNPYв страничния хипоталамус, nucleusaccumbens, както и в VTA води до промяна на мотивационното поведение, свързано с храненето 45; 46], а инжектирането в стриатума на опиоиди предизвиква чувства, които биват подобни на тези когато се консумира “вкусна храна“. Това чувство може да бъде блокирано чрез инхибиране на активността на латералния хипоталамус [47; 48], демонстрирайки участието на всички тези области на мозъка и функционалността на връзките между тези структури за регулиране на поведението при хранене.
Библиография:
[1]Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ,Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ etal. National, regional, andglobaltrends inbody-massindexsince 1980: systematic analysis of health examination survey sand epidemiological studies with 960 country year sand 9.1 million participants. Lancet 2011 February 12;377 (9765): 557-67.
[2]Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, CurtinLR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008. JAMA 2010 January 20; 303(3): 235-41.
[3]Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Themetabolic syndrome-a new worldwide definition. Lancet 2005 September 24; 366(9491): 1059-62.
[4]Angulo P. Nonalcoholic fattyl iver disease. N Engl J Med 2002 April 18; 346(16):1221-31.
[5]Calle EE, Rodriguez C, Walker-ThurmondK, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med2003 April 24; 348(17): 1625-38.
[6]Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, Halsey J etal. Bodymass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of57 prospective studies. Lancet 2009 March 28; 373 (9669): 1083-96.
[7] Levi, J, Segal, L. M., StLaurent, R, Lang, A, andRayburn, J. F as in Fat: How obesity threatens america’s future. 2012.
[8]PolderJ, Takken J, Meerding W, KommerGJ,Stokx L. KostenvanZiektenin Nederland. 2002.
[9]Obesity Society Council. Obesityas a disease: the Obesity Society Council
resolution. Obesity (SilverSpring) 2008 June; 16(6): 1151.
[10]Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Dietary fructose consumption among US children and adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Medscape J Med 2008; 10(7): 160.
[11]Oddy WH, Herbison CE, Jacoby P, Ambrosini GL, O’Sullivan TA, Ayonrinde OT
etal.The Western dietary pattern is prospectively associated with nonalcoholic fatty liver disease in adolescence. AmJ Gastroenterol 2013 May; 108(5): 778-85.
[12]Heidemann C, Scheidt-Nave C, Richter A, Mensink GB. Dietary patterns are associated with cardiometabolic risk factors in a representative study population of German adults. Br J Nutr 2011 October; 106(8): 1253-62.
[13]McNaughton SA, Mishra GD, Brunner EJ. Dietarypatterns, insulin resistance, and incidence of type 2 diabetes in the Whitehall II Study. Diabetes Care 2008 July; 31(7): 1343-8.
[14]Piernas C, Popkin BM. Trendsinsnackingamong U.S.children. Health Aff (Millwood) 2010 March; 29(3): 398-404.
[15]Berteus FH, Torgerson JS, Sjostrom L, Lindroos AK.Snacking frequency in relation to energy intake and food choices in obese men and women compared to a reference population. Int J Obes (Lond) 2005 June; 29(6): 711-9.
[16]Mekary RA, Giovannucci E, Willett WC, vanDam RM, Hu FB. Eating pattern sandtype 2 diabetes riskinmen: breakfast omission, eating frequency, and snacking.Am J ClinNutr 2012 May; 95(5): 1182-9.
[17]Sese MA, Jimenez-Pavon D, Gilbert CC, Gonzalez-Gross M, Gottrand F, de HS etal. Eating behaviour, insulin resistance and cluster of metabolic risk factors in European adolescents. The HELENA study. Appetite2012 August; 59(1): 140-7.
[18]Halkjaer J, Holst C, Sorensen TI. Intelligence tests coreand educational level in relation to BMI changes and obesity. ObesRes 2003 October; 11(10): 1238- 45.
[19]TzotzasT, Vlahavas G, Papadopoulou SK, Kapantais E, Kaklamanou D, HassapidouM. Marital status and educational level associated to obesity in Greek adults: data from the National Epidemiological Survey. BMC Public Health 2010;10:732.
[20]Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW. Central nervous system control of food intake and body weight. Nature 2006 September 21; 443(7109): 289-95.
[21]Lam CK, Chari M, Lam TK. CNS regulation of glucose homeostasis. Physiology (Bethesda ) 2009 June;24:159-70.
[22]Bruinstroop E, Pei L, Ackermans MT, Foppen E, Borgers AJ, Kwakkel J etal.Hypothalamic neuropeptide Y (NPY) controls hepatic VLDL triglyceride secretion in rats via the sympathetic nervous system.Diabetes 2012 May;61(5):1043-50.
[23]Diepenbroek C, vanderPlasse G, Eggels L, RijnsburgerM, Feenstra MG, Kalsbeek A etal. Alterations in blood glucose and plasma glucagon concentrations during deep brain stimulation in the shell region of the nucleus accumbens in rats. FrontNeurosci 2013;7: 226.
[24]Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley RJ, BaskinDG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000April 6;404(6778):661-71.
[25]Dougherty P. Hypothalamus: Structural Organization and Central Control of Feeding. Byrne JH, editor. Neuroscience Online, an electronic textbook for the neurosciences. [Section 4: Homeostasis and Higher Brain Function, Chapter 1 and4]. 2014. University of Texas Medical Schoolat Houston, Dept of Neurobiology and Anatomy.
[26]Romano A, Potes CS, Tempesta B, CassanoT, Cuomo V, Lutz T etal. Hindbrainnoradrenergic input to the hypothalamic PVN mediatesthe activation of oxytocin ergicneurons induced by the satiety
factoroleoylethanolamide. Am J PhysiolEndocrinolMetab 2013 November 15;305(10): E1266-E1273.
[27]Bailey TW, Hermes SM, AndresenMC,Aicher SA. Cranialvisceralafferent pathways through the nucleus of the solitary tract to caudal ventrolateral medulla or paraventricular hypothalamus: target specific synapticreliability and convergence patterns. J Neurosci 2006 November 15;26(46): 11893-902.
[28]Lam DD, Garfield AS, Marston OJ, Shaw J,Heisler LK. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight. PharmacolBiochemBehav 2010November;97(1):84-91.
[29]Leibowitz SF, Alexander JT. Hypothalamic serotoninin control of eating behavior, mealsize, and body weight. BiolPsychiatry1998 November 1;44(9):851-64.
[30]Guy J, Pelletier G, Bosler O. Serotoninin nervation of neuropeptide Y-containing neurons in the ratarcuate nucleus. NeurosciLett 1988 February 15;85(1):9-13.
[31]Dryden S, Wang Q, Frankish HM,Pickavance L, Williams G. Theserotonin (5-HT) antagonistmethysergide increases neuropeptide Y (NPY) synthesis and secretion in the hypothalamus of the rat.BrainRes 1995 November 13; 699(1): 12-8.
[32]Heisler LK, Cowley MA, Tecott LH, FanW,Low MJ, Smart JL etal. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine.Science 2002 July 26; 297(5581): 609-11.
[33]Blundell JE, Hill AJ. Dexfenfluramine and appetite in humans. Int J ObesRelatMetab
Disord 1992 December; 16 Suppl 3: S51-S59.
[34]Norris SL, Zhang X, Avenell A, GreggE,Schmid CH, Kim C etal. Efficacy of pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis.ArchInternMed 2004 July 12;164(13): 1395-404.
[35]Smith SR, Weissman NJ, AndersonCM,Sanchez M, Chuang E, Stubbe S etal.Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaser in forweight management. N Engl JMed 2010 July 15; 363(3): 245-56.
[36]Erritzoe D, Frokjaer VG, HaahrMT,Kalbitzer J, Svarer C, Holst KK etal.Cerebral serotonin transporter bindingis inversely related to body mass index.Neuroimage 2010 August 1; 52(1): 284-9.
[37]Lockie SH, Andrews ZB. The hormonal signature of energy deficit: Increasing the value of foodr eward. MolMetab 2013;2(4): 329-36.
[38]DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR. The drive to eat: comparisons and distinctions between mechanisms of food reward and drug addiction. NatNeurosci 2012October; 15(10): 1330-5.
[39]Davis CA, Levitan RD, Reid C, CarterJC,Kaplan AS, Patte KA etal. Dopamine for”wanting” andopioidsfor “liking”: a comparison of obese adults with and without binge eating. Obesity (SilverSpring) 2009 June; 17(6): 1220-5.
[40]Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ.Corticostriatal-hypothalamic circuitry and food motivation: integration of energy action and reward. PhysiolBehav 2005December 15; 86(5): 773-95.
[41]Berridge KC. The debate over dopamine’sroleinreward: the case for incentive salience. Psychopharmacology (Berl) 2007April; 191(3): 391-431.
[42]Barbano MF, Cador M. Opioids for hedonic experience and dopamine to get ready for it. Psychopharmacology (Berl)2007 April; 191(3): 497-506.
[43]Berridge KC. ‘Liking’ and ‘wanting’ food rewards: brain substrates and roles in eating disorders. PhysiolBehav 2009 July14; 97(5): 537-50.
[44]Small DM, Jones-Gotman M, Dagher A.Feeding-induced dopamine release in dorsal striatum correlates with meal pleasantness ratings in healthy human volunteers. Neuroimage 2003 August;19(4): 1709-15.
[45]Pandit R, Luijendijk MC, Vanderschuren LJ laFleur SE, Adan RA. Limbic substrates of the effects of neuropeptide Y on intake of and motivation for palatable food. Obesity(SilverSpring) 2014 May; 22(5): 1216-9.
[46]Brown CM, Coscina DV, Fletcher PJ. There warding properties of neuropeptide Y in perifornical hypothalamus vs. Nucleusaccumbens. Peptides 2000 August; 21(8):1279-87.
[47]Stratford TR, Kelley AE. Evidence of a functional relationship between the nucleus accumbens shell and lateral hypothalamus subserving the control of feeding behavior. JNeurosci 1999 December 15; 19(24):11040-8.
[48]Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Nucleus accumbensmu-opioids regulate intake of a high-fat diet via activation of a distributed brain network. J Neurosci 2003 April 1;23(7): 2882-8.
