Брой 9/2011
Л. Владимирова-Китова, д.м.
Кардиологична клиника, Медицински университет, Пловдив
ВЪВЕДЕНИЕ
Днес все още липсва най-точно описание на кардиотоксичността. Тя се превръща в едно от най-важните усложнения на химиотерапията. Затова е много важно идентифицирането на пациенти с висок риск за постигане на намалена заболеваемост и смъртност от кардиотоксичността. Основно направление е откриването на нови биомаркери с определяне на пациенти с висок риск от тези усложнения. Това е с цел конкретизиране на кардиологичния статус на пациента. От друга страна, работи се върху идеята за нови съединения, които да профилактират потенциалната кардиотоксичност. Във фаза I от клиничните проучвания оценката на кардиотоксичността трябва да бъде приоритетна, за да се разработват лекарства с по-малък сърдечносъдов риск.
В момента няколко публикации се фокусират върху кардиотоксичността на специфичните класове от кардиоспецифични агенти (1). На таблица 1 са обобщени сърдечносъдовите токсични ефекти, осъществяващи се от различните лекарства и терапевтични агенти. Антрациклините може да доведат до застойна сърдечна недостатъчност и левокамерна дисфункция. Появата на сърдечна недостатъчност е дозозависимо и предвидимо усложнение, като левокамерната дисфункция е по-честа при жени, при пациенти с анамнеза за сърдечни заболявания и медиастинална радиотерапия. (1). Рискът от сърдечносъдови странични ефекти се увеличава, когато антрациклиновата химиотерапия се провежда едновременно или последователно с основната терапия с trastuzumab – моноклонално антитяло, специфично за HER2 протеините (1). Mitoxantrone, който е дериват на anthraquinone, индуцира остър миокардит и аритмия по време на инфузията. Антиметаболитните агенти като capecitabine или cytarabine може да доведат до исхемия, перикардит, конгестивна сърдена недостатъчнот и кардиогенен шок. В частност кардиотоксичността, която предизвиква fluoropyrimidines като 5-fluorouracil, може да бъде манифестирана с миокардна исхемия, като се проявява в електрокардиографска динамика, по време на лечението с 5-fluorouracil и е честотно и дозозависимо. Antimicrotubule молекули като paclitaxel или vinca alkaloids може да провокират синусова тахикардия, атриовентрикуларен блок, камерна тахикардия, хипотония, конгестивна сърдечна недостатъчност и исхемия. Сърдечната недостатъчност, която се случва след приложението на високи дози cyclophosphamide, ifosfamide или mitomycin, се проявява с неврохормонално активиране без съпътстваща кардиомиоцитна некроза. Умерена митрална регургитация може да се развие при пациенти, лекувани с cyclophosphamide (1).
Хипотония или хипертония, аритмия, конгестивна сърдечна недостатъчност, ангиоедем и левокамерна сърдечна недостатъчност са възможни странични ефекти при лечение с моноклонални антитела, интерлевкини и интерферон-? (1). Миокардна фиброза (2), клапни сърдечни заболявания, по-често засягащи клапите вляво (3), и ендотелно клетъчно увреждане (4) може също да се наблюдават след лъчетерапия (таблица 1). Антиатерогенният и мултитаргетен тирозин киназен инхибитор (TKIs) sorafenib и sunitinib са свързани с хипертония и кардиотоксичност (5-7). Също така и антисъдовият растежен фактор bevacizumab е свързан с хипертония и прояви на тромбемболизъм, белодробни хеморагии и белодробен оток и кървене от гастроинтестиналния тракт. Антиангинозният клас от медикаменти има също сърдечносъдова токсичност, която се проявява чрез намаляване на левокамерната фракция на изтласкване и в дългосрочен план може да доведе до развитие на конгестивна сърдечна недостатъчност. Друг клас от медикаменти имат ефект върху съдовата система, това са селективни естрогенни рецепторни модулатори. Установено е, че tamoxifen води до вариации в холестерола на липопротеините с ниска плътност и тези с висока плътност по различни пътища от тези, индуцирани от инхибиторите на aromatase (8). Tamoxifen предизвиква намаляване на общия холестерол и холестерола на липопротеините с ниска плътност и увеличава триглицеридите, но не променя холестерола на липопротеините с висока плътност. Някои данни показват, че tamoxifen намалява честотата на миокардния инфаркт (9). Но като цяло положителният ефект на tamoxifen върху липидния профил не води до успешен ефект върху развитието и прогресията на сърдечносъдовите заболявания. В противоположност, tamoxifen може да има увреждащ ефект върху повишения риск от венозен тромбемболизъм, белодробен емболизъм, мозъчен инсулт, дължащ се на неговата функция като частичен естрогенен агонист – характеристика, която е свързана с увеличаване на тромбемболичните инциденти.
МЕХАНИЗМИ НА КАРДИОТОКСИЧНОСТТА
Механизмите на кардиотоксичността варират много в зависимост от използвания химиотерапевтик (10) – таблица 1. Въпреки това, когато се изследват индивидуалните механизми, някои общи насоки се оформят като интересни таргети за блокиране или преодоляване. Сърдечносъдовата система има множество различни таргети, които може да са обект на увреждане. Първо, някои лекарства директно увреждат кардиомиоцитите или съдействат за повишено съсирване на кръвта, което предразполага към тромбемболични инциденти и повишава сърдечносъдовата и мозъчната исхемия. Второ, влиянието на антинеопластичната терапия върху коагулационната каскада води до основно увреждане на интимата на съдовете. Увреждането на периферната циркулация може да наруши циркулацията и да предразположи към тромбози. Антиангиогенните медикаменти имат влияние върху взаимодействието на ендотелните клетки и са свързани с промяна в съдовата структура и възможно получаване на кървене и хеморагия. Трето, хипертонията, често наблюдавана при антиангиогенните медикаменти, има остър и продължителен ефект върху сърдечната хипертрофия и недостатъчност. Четвърто, предсърдното мъждене, което е по-често при възрастни индивиди, може да се обостри при приложение на химиотерапевтици.
Директен ефект на химиотерапевтиците върху сърцето
Много лекарства директно увреждат кардиомиоцита или може да причинят възпаление на перикарда. Anthracyclines продуцират сърдечната токсичност чрез повишаване на безпорядъка на миофибрилите, който се медиира от сигналната функция на неурегулин 1? (11, 12). В допълнение, класическите цитотоксични химиотерапевтични медикаменти, включващи антрациклините, водят до апоптоза на митохондриалните пътища и продукцията на свободни радикали (13). Кардиотоксичният потенциал на антрациклините се повишава от конкурирането или последващо заместване с антитела, които таргетират тирозин киназните рецептори, в частност trastuzumab (14, 15). Trastuzumab е кардиотоксичен сам по себе си и чрез удивителния потенциал на кардиотоксичност на антрациклините. Таргетът на Trastuzumab ErbB2 се експресира върху кардиомиоцита, където оказва протективен ефект върху сърдечната функция (16). Двата – HER рецепторите и техните лиганди, се експресират в сърцето и тяхното активиране дава хипертрофичен отговор (17). В допълнение, heregulin-HER сигнализация поддържат клетъчната преживяемост и растеж и протектират срещу апоптоза (17). Възможността на сърцето да издържи стреса се дължи, от една страна, на протеиновата мрежа, водеща до клетъчната преживяемост, която се активира от HER лигандите, и включващи активаторния протеин-1 и ядрения фактор ?B. Активаторният протеин-1 регулира експресията на група от сърдечни протеини, които са важни в развитието на сърдечната хипертрофия и ядрения фактор ?B, регулиращ гените, които са включени в клетъчния отговор на стреса и възпалението (17). Но не всички антитела, които таргетират Erb протеините, водят до увреждане на сърцето. Фактически lapatinib, пероралният TKI, който таргетира ErbB1 (epidermal growth factor receptor) и ErbB2 (HER2), е установена много малка кардиотоксичност въпреки различните критерии, използвани за дефиниране на кардиотоксичността (18). Тези данни предполагат, че фактори като антитялосвързана клетъчна цитотоксичност може да имат страничен ефект, когато се използват терапевтични антитела срещу клетъчната повърхност, което се експресира върху кардиомиоцита.
Възможният механизъм, чрез който taxane paclitaxel може да причини кардиотоксичност, е масивно хистаминово освобождаване. Наистина при животни стимулирането на хистаминовите рецептори на сърдечните тъкани може да доведе до увреждания и аритмия. Алтернативно, paclitaxel-индуцираната кардиотоксичност може да провокира увреждане на сърдечния мускул чрез ефект върху субклетъчните органели (19).
Механизмите, чрез които някои други химиотерапевтици водят до сърдечносъдова токсичност, са в процес на изследване. 5-Fluorouracil, широко използван химиотерапевтик, има директен токсичен ефект върху съдовия ендотел, което включва ендотелната азотен окис синтетаза и води до коронарен спазъм и ендотелнезависима вазоконстрикция чрез протеин киназа C (20). Няколко нови генерации TKIs, например sorafenib и sunitinib, са свързани с директна кардиотоксичност. Кардиомиоцитите при пациенти, тритирани с imatinib, имат активиран ендоплазматичен ретикулум, който се активира в отговор на клетъчния стрес, води до колапс на митохондриалния мембранен потенциал, намаляват съдържанието на ATP и водят до клетъчна смърт (21). Въпреки това дали увреждането на кардиомиоцита води клинично представена кардиомиотоксичност, все още е противоречиво (22), както и ролята на протоонкогените (таргети за imatinib и подобни компоненти) във физиологията на кардиомиоцита (21, 24).
От химиотерепевтиците до диастолната дисфункция
Асимптомната диастолна дисфункция дава отпечатък при много преживели от рак (Gianni et al., 2008). Anthracyclines причиняват удължаване на диастолата [Ca2_] и левокамерна промяна на разтегливостта (диастолна дисфункция) чрез редица механизми (Minotti et al., 2004). Диастолната разтегливост интерстициалното налягане и намалява коронарната проводимост, евентуално индуцира исхемия, която в бъдеще се повишава [Ca2_]i и разтегливостта чрез собствени механизми.Не-anthracycline химиотерапия може да тригирира този порочен цикъл чрез исхемията, която се дължи на ендотелна дисфункция и/или коронарен спазъм (Menna et al., 2008). Обратното взаимодействие между диастолната дисфункция и исемията е център на събитията. Не-anthracycline химиотерапевтиците са тези, които причиняват персистираща исхемия. Такова обратно взаимодействие може да протече асимптомно за дълги години – налична диастолна дисфункция от неинвазивните тестове, при пациенти, понесли миокарден инфаркт и рак на тестисите и анамнеза за понесена цистоплатинова терапия. (Altena et al., 2009). Пациенти, лекувани с anthracyclines и химиотерапия, която причинява транзиторна ендотелна дисфункция или коронарен спазъм (като tubulin-активен vinca alkaloid, vincristine или глюкопептидния антибиотик bleomycin), което води до смесването на диастолната дисфункция и исхемията, което води до диастолна неразтегливост и намалява коронарната проводимост, и оттук рискът от миокарден инфаркт корелира при Ходжкиновия лимфом с тяхната експозиция на anthracyclines в комбинация с vincristine и/или bleomycin (Swerdlow et al., 2007). Диастолната дисфункция и намалената коронарна проводимост водят до по-силно изразена ранимост на сърцето от съпътстващи заболявания, които намаляват коронарния кръвоток или повишават кислородните нужди, като например преждевременната атеросклероза или хипертония. Радиотерапията влиза в този контекст, където облъчването на медиастинума е причинило диастолна дисфункция и преждевременно коронарно артериално заболяване при пациенти, които са преживели раковото заболяване (Carver et al., 2007). Различни механизми може да обусловят преминаването на дистолната дисфункция в систолна недостатъчност. Антрациклините причиняват намалена експресия и/или повишена дисорганизация на миофибрилите, индуцират апоптозата и отключват ЛК хипертрофия, която се усложнява до изтъняване на стената и дилатация поради хроничното небалансирано следнатоварване
(Gianni et al., 2008). Без синергизъм на антрациклините с факторите, способстващи за развитието на диастолната дисфункция, равновесието щеше да бъде наклонено в посока на систолна недостатъчност. HER-2 предпазва срещу дисорганизацията на миофибрилите и изпълнява също така множество антиапоптотични функции (Pentassuglia et al., 2009; Cheng and Force, 2010), от което следва, че блокирането на HER-2 ще ускори прогресията на систолната недостатъчност. Обаче, жени с карцином на гърдата, които са приемали трастузумаб в комбинация с “безопасни дози” антрациклини, развиват по-скоро дилатативна кардиомиопатия и систолна недостатъчност, а не МИ. Приемането на трастузумаб след антрациклините намалява тежестта на кардиотоксичността, но не и клиничния фенотип – систолна дисфункция, въпреки обратимостта и овладяемостта, като превалира над исхемичната болест (Suter et al., 2007). В клиничната практика пациентите с карцином или тези, които са преживели заболяването, се проследяват чрез серийни измервания на фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF). Фармакологичните понятия предполагат, че това няма да бъде адекватно за долавянето на смесването на диастолната дисфункция със систолната недостатъчност или исхемия. Нови изобразяващи техники трябва да се въведат и съобразят с особеностите на пациентите и химиотерапевтичните режими.
ЕФЕКТИ ВЪРХУ КОАГУЛАЦИОННАТА СИСТЕМА
Индуцираните от химиотерапията ефекти върху системата за коагулация може да способстват за съсирване в съдовете, което е предшественик на тромбозата и тромбемболичните инциденти и качва на сцената последваща сърдечносъдова и/или мозъчносъдова исхемия. Знае се, че раковата тъкан води до протромботично състояние – Armand Trousseau диагностицира тромбоза, която е била свързана с раково заболяване през 1865 г. Рискът от тромбоза при карциноми, изглежда, е най-висок при пациенти с рак и метастази, както и при тези с установени рискови фактори. Животозастрашаващи хеморагии и артериален тромбемболизъм са били набюдавани при пациенти, лекувани с широк кръг инхибитори на ангиогенезата, като талидомид и леналидомид. Не е известно как ангиогенезните инхибитори и медикаментите, разрушаващи съдовете, повлияват нормалната хемостаза; възможно е да нарушават функцията или целостта на съдовия ендотел. Увреждането на съда може да включва засягане на интималния слой или нарушаване на ендотелните междуклетъчни връзки. И в двата случая загубата на целостта на съдовата обвивка активира коагулационната каскада. Венозният тромбемболизъм е бил свързан с различни групи химиотерапевтични медикаменти – алкилиращи вещества, инхибитори на ангиогенезата, хистонови деацетилазни инхибитори и TKIs. В частност алкилиращият медикамент цисплатин може да отключи тромбоцитната агрегация, засилвайки образуването на тромбоксан от тромбоцитите и активиране в тромбоцитите на пътя на арахидоновата киселина. Рискът от хеморагия и тромбемболизъм се повишава с употребата на медикаменти, които повлияват модела на акспресия на адхезионни молекули, като интегрини и кадхерини върху ендотелните клетки, което води до увреждане на връзките клетка – клетка и клетка – матрикс и прекъсване на ендотелната цялост. Например доксициклинът атакува адхерентните връзки в съдовите ендотелни клетки чрез индуциране на обща съдова ендотелиално-кадхеринова експресия, докато намалява ендотелно-кадхериновото фосфорилиране. Още повече, установено е, че леналидомидът инхибира съдово ендотелния растежен фактор -индуцираната връзка между кадхерин 5, CD31, и ?-катенин.
ХИПЕРТОНИЯ
Хипертонията и неоплазията често са налице едновременно при пациентите, а лечението с антиангиогенни медикаменти влошава хипертонията с остри и дългосрочни ефекти върху сърдечната хипертрофия и недостатъчност. Всъщност високото кръвно налягане е най-честото съпътстващо заболяване, съобщавано в регистрите на пациентите с рак. Хипертонията често е страничен ефект при пациенти, които са лекувани с бевацизумаб, сорафениб и сунитиниб. Механизмът на възникване на хипертонията при антиангиогенната терапия не е напълно изяснен, но се смята, че е свързан с инхибирането на съдовия ендотелен растежен фактор, който чрез намаляване на активността на азотен оксидсинтетазата води до намалено образуване на азотен оксид в стените на артериолите и други резистивни съдове. Азотният оксид е естествен вазодилататор и поради това блокирането на неговата продукция способства за вазоконстрикция и повишава периферното съдово съпротивление и кръвното налягане. Още повече, намаляването на активността на азотен оксид синтетазата може да стимулира експресията на плазминоген активатор инхибитор-1, което води до повишен риск от хипертония.
Предсърдно мъждене
Предсърдното мъждене е често наблюдавано при възрастни и може да се провокира от химиотерапията, както и да определи изхода при карциномно болни като страничен ефект от оперативното или медикаментозното лечение (36). Предсърдното мъждене може да се дължи на стреса, но също може да бъде индуцирано от различни химиотерапевтици като ifosfamide, gemcitabine, melphalan, cisplatin, docetaxel, 5-fluorouracil, или etoposide или от високи дози кортикостероиди (37, 38).
Възпалението играе важна роля в карциногенезата и може да бъде възможно обяснение за връзката на възпалението, предсърдното мъждене и рака. 18.3% от пациентите с рак имат история за предсърдно мъждене спрямо 5.6% от пациентите без анамнеза за карцином (39). Статистически сигнификантното завишаване на C-reactive protein се установява при пациенти с предсърдно мъждене (40) и при пациенти с анамнеза за карцином (39), имащи системно възпаление. Въпреки това карциномът не е предиктор на предсърдното мъждене в многофакторния регресионен анализ. На този етап се приема, че малигността не води до предсърдно мъждене, но определя наличието на системно възпаление.
Библиография
1.Ng R, Better N, Green MD: Anticancer agents and cardiotoxicity. Semin Oncol 2006; 33:2-14.
2.Swain SM, Whaley FS, Ewer MS: Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97:2869-2879.
3.Jensen BV, Skoversusgaard T, Nielsen SL: Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: A prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol 2002; 13:699-709.
4.Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al: Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004; 109:3122-3131.
5.Kremer LC, van Dalen EC, Offringa M, et al: Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: Long-term follow-up study. J Clin Oncol 2001; 19:191-196.
6.Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al: Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23:2629-2636.
7.Peng X, Chen B, Lim CC, Sawyer DB: The cardiotoxicity of anthracycline chemotherapeutics. Mol Intervent 2005; 5:163-171.
8.Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicincontaining therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15:1318-1332.
9.Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP: 2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 2002; 20:2895-2903.
10.Ewer MS, Martin FJ, Henderson C, et al: Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Semin
11.Oncol 2004; 31:161-181.
12.Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al: Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation 2004; 109:2749-2754.
13.Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al: Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition.Circulation 2006; 114:2474-2481.
14.Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, et al: Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol 2004; 22:820-828.
15.Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al: Doxorubicin-paclitaxel: A safe regimen in terms of cardiac toxicity in metastatic breast carcinoma patients. Results from a European Organization for Research and Treatment of Cancer multicenter trial. Cancer 2003; 97:40-45.
16.Kuittinen T, Husso-Saastamoinen M, Sipola P, et al: Very acute cardiac toxicity during BEAC chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation Bone Marrow Transplant 2005; 36:1077-1082.
17.Sohn SK, Kim JG, Kim DH, Lee KB: Cardiac morbidity in advanced chronic myelogenous leukaemia patients treated by successive allogeneic stem cell transplantation with busulphan/cyclophosphamide conditioning after imatinib mesylate administration. Br J Haematol 2003; 121:469-472.
18.Nuver J, Smit AJ, van der Meer J, et al: Acute chemotherapy-induced cardiovascular changes in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 2005; 23:9130-9137.
19.Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al: Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1513-1523.
20.Ng M, Cunningham D, Norman ARL: The frequency and pattern of cardiotoxicity observed with capecitabine used in conjunction with oxaliplatin in patients treated for advanced colorectal cancer (CRC). Eur J Cancer 2005; 41:1542-1546.
21.Reis SE, Costantino JP, Wickerham DL, van der Meer J: Cardiovascular effects of tamoxifen in women with and without heart disease: Breast cancer prevention trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention Trial Investigators. J Natl Cancer Inst 2001; 93:16-21.
22.Chlebowski RT, Anderson GL, Geller M, Col N: Coronary heart disease and stroke with aromatase inhibitor, tamoxifen, and menopausal hormone therapy use. Clin Breast Cancer 2006; 6:S58-S64.
23.Chauhan D, Hideshima T, Mitsiades C, et al: Proteasome inhibitor therapy in multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2005; 4:686-692.
24.Chauhan D, Hideshima T, Anderson KC: Proteasome inhibition in multiple myeloma: Therapeutic implication. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45:465-476.
25.Force T, Krause D, Van Etten RA: Molecular mechanism of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition. Nat Rev Cancer 2007;(in press).
26.Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J
27.Med 2005; 353:172-187.
28.Force T, Kuida K, Namchuk M, et al: Inhibitors of protein kinase signaling pathways: Emerging therapies for cardiovascular disease. Circulation 2004; 109:1196-1205.
29.Manning G, Whyte DB, Martinez R, et al: The protein kinase complement of the human genome. Science 2002; 298:1912-1934.
30.Burstein HJ: The distinctive nature of HER2-positive breast cancers. N Engl J Med 2005; 353:1652-1654.
31.Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
32.Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
33.Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.
34.Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials
35.experience. J Clin Oncol 2002; 20:1215-1221.
36.Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005; 23:7811-7819.
37.Levine MN: Trastuzumab cardiac side effects: Only time will tell. J Clin Oncol 2005; 23:7775-7776.
38.Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al: ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002; 8:459-465.
39.Grazette L, Boecker W, Matsui T, et al: Inhibition of ErbB2 causes mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes: Implications for herceptin-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2004; 44:2231-2238.
40.Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al: Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: New insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005; 23:7820-7826.
41.Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ: The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105:2640-2653.
42.Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, et al: Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006; 12:908-916.
43.Park YH, Park HJ, Kim BS, et al: BNP as a marker of the heart failure in the treatment of imatinib mesylate. Cancer Lett ePub Jan 4, 2006;2006.
