Брой 5/2019
Д-р А. Николаева, Доц. д-р А. Постаджиян, д.м.
Катедра по обща медицина на МФ при МУ – София
КВБ – Кардиологично отделение
УМБАЛ – К.О. Кардиологично отделение „Света Анна” – София
Чрез тромбообразуване предсърдното мъждене (ПМ), често предизвиква инсулт и системен емболизъм (СЕ). Инсултът е сериозно инвалидизаращо усложнение на ПМ. Одобрените антитромботични терапевтични възможности в Европа за превенция на инсулт при ПМ са: антагонисти на витамин К, антитромбоцитна терапия, Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан. Изборът за профилактика при ПМ поставя клинициста пред предизвикателство. В продължение на много години антикоагулантната терапия с ВКА, се е предписвала на пациенти с ПМ, свързано с клапна протеза или клапно заболяване за предотвратяване на инсулт и СЕ. Доказателства от проведени изпитвания насочват към използването на ВКА за превенция на инсулт и при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (НКМП).
Абстракт
Проведено е анкетно проучване сред лекари, лекуващи пациенти с ПМ, с оглед оценка на възприемането на различни аспекти от дефиницията и разграничаването клапно-неклапно ПМ, с цел установяване потенциални пречки в ежедневната практика. В допълнение сме анализирали значението на съпътстващата патология, рискови скали и наличието на антидот върху прескриптивните навици, както и преценка необходимостта от допълнителна профилактика при предстоящи оперативни интервенции. Установяваме значима хетерогенност и несигурност в получените отговори, които поставят въпроса за продължителното обучение на практикуващите лекари.
Предсърдното мъждене (ПМ) е заболяване с нарастващо социално значение. Среща се в 1-2% от общото население и е най-честата продължителна сърдечна аритмия. Със застаряване на населението и увеличаване продължителността на живота се очаква удвояване на пациентите с ПМ в следващите 50 години [1-3]. За дълъг период от време единствената възможна антикоагулантна профилактика на инсулт и системен емболизъм беше терапията с витамин К антагонисти (синтром и варфарин). Индикациите включваха предсърдно мъждене, асоциирано с имплантирани механични клапни протези, наличие на клапно сърдечно заболяване, а през последните две десетилетия бяха разширени и до пациентите с неклапно ПМ [4]. По данни от литературата, клапно ПМ се установява при 4 до 30% от пациентите с ПМ, като широката вариабилност е свързана с липсата на универсална дефиниция на състоянието [5,6].
До неотдавна въпросът за разграничаването клапно-неклапно ПМ беше с ограничено значение, главно поради липсата на алтернативни антикоагулантни режими. Новите орални антикоагуланти (НОАК) – директният тромбинов инхибитор дабигатран и анти фактор Ха инхибиторите ривароксабан, апиксабан и едоксабан представляват нова възможност при лечение на пациенти с ПМ. Директно сравнение спрямо ВКА получаваме от проучванията RE-LY (dabigatran), ROKET AF (rivaroxaban), ARISTOTLE (apixaban) и ENGAGE (edoxaban), като общото за тях е изключването на пациенти с клапно ПМ [7-10]. На базата на получените резултати и публикувани мета анализи се счита, че при неклапно ПМ, НОАК са ефективни поне колкото варфарин за превенция на инсулт и системен емболизъм, като приложението им води до по-малко вътречерепни кръвоизливи и тенденция към намаляване на инцидентите с голямо кървене. По тази причина тяхната употреба се препоръчва в новите препоръки на ESC/ACC пред ВКА при повечето пациенти с НКПМ на базата на отчетената нетна клинична полза [1]. От друга страна, единственото рандомизирано проучване за приложение на НОАС при пациенти с имплантирани клапни протези (RE-ALIGN) доказа предимството на ВКА спрямо дабигатран при тази пациентска популация и логично не доведе до разширяване на индикациите за приложение на НОАС сред пациентите с клапно ПМ [11].
Посоченото ни мотивира да проведем анкетно проучване сред лекари, лекуващи пациенти с ПМ, с оглед оценка на възприемането на различни аспекти от дефиницията и разграничаването клапно-неклапно ПМ, с цел установяване на потенциални пречки в ежедневната практика. В допълнение сме анализирали значението на съпътстващата патология, рискови скали и наличието на антидот върху прескриптивните навици, както и преценка необходимостта от допълнителна профилактика при предстоящи оперативни интервенции.
Материал и Методи
Анкетирани лекари
Проведено е проспективно, анкетно проучване на група лекари, лекуващи ПМ, участващи в продължаващо медицинско обучение за избор между различните начини за профилактика на инсулт и системен емболизъм (НОАК, ВКА, хепарин). Включени са две групи лекари – кардиолози и общопрактикуващи лекари (ОПЛ). Въпросите бяха раздадени при участието им в рамките на проведеното от Дружеството на кардиолозите в България на 9-10 май 2015 г. училище за антиагреганти и антикоагуланти. Изследването беше доброволно и без заплащане, като представените данни са на база проведен анализ на върнатите попълнени въпросници.
Въпросници
Работата по създаването на въпросник за настоящата анкета започна с идентифициране на наличните дефиниции за клапно и неклапно ПМ в ръководните правила на Американското и Европейско дружества по кардиология. В публикуваните през 2001 г. ръководни правила за поведение при ПМ на ACC/ACC/ESC терминът неклапно предсърдно мъждене е ограничен в случаите, при които ритъмното нарушение се появява при отсъствие на ревматично митрално клапно заболяване или имплантирана клапна протеза. В поправката от 2006 г. дефиницията се допълва и с митрално клапна пластика като изключващ критерий. В последните препоръки на ESC от 2012 г. терминът КПМ се използва при ПМ, свързано с ревматична клапна болест (преди всичко митрална стеноза) или с имплантирани клапни протези.
Непряко разграничаване на НКПМ и КПМ откриваме в изключващите критерии на клиничните изпитвания сравняващи НОАК с варфарин:
• RE-LY (dabigatran) – данни за заболявания на сърдечните клапи (например клапна протеза или хемодинамично значимо клапно забляване)
• ROKET AF (rivaroxaban) – хемодинамично значима стеноза на митрална клапа. Клапна протеза (анулопластика с или без протезен пръстен, комисуротомия и/или валвулпластика са разрешени)
• ARISTOTLE (apixaban) – основен изключващ критерий …умерена или тежка митрална стеноза, състояния (без ПМ), които изискват антикоагулация (например клапна протеза)
• ENGAGE (edoxaban) – изключващ критерий – умерена или тежка митрална стеноза.
Целта на разработването на въпросника бе проучване предпочитанията в различните групи лекари за избор на НОАК и ВКА за тромбопрофилактика. Бяха разработени 4 групи въпроси:
• Първата група включва 4 въпроса за влиянието на мястото на засягане (митрална, аортна клапа), типът (регургитация и стеноза) и степента (умерена и високостепенна) на съпътстващо предсърдното мъждене клапно заболяване, върху избора на терапия;
• Втората група включва 2 въпроса, свързани със съпътстващата патология и начина на оценка на риска;
• Третата група включва 2 въпроса относно нуждата от профилактика с хепарин при предстояща хирургична интервенция при преустановен НОАК;
• Четвърта група включва 3 въпроса за значението на наличието на антидот, при избор на терапия с НОАК.
1.Според Вас какви са терапевтичните опции за пациент с предсърдно мъждене и съпътстваща умерена митрална стеноза: a) Sintrom b)Dabigartan с)Rivaroxaban д)Apixaban е)ASA
2.Според Вас какви са терапевтичните опции за пациент с предсърдно мъждене и съпътстваща високостепенна аортна стеноза: a) Sintrom b)Dabigartan с)Rivaroxaban д)Apixaban е)ASA
3.Според Вас какви са терапевтичните опции за пациент с предсърдно мъждене и комбинирана умерена митрална реryргитация и лекостепенна аортна стеноза:
a) Sintrom b)Dabigartan с)Rivaroxaban д)Apixaban е)ASA
4.Какъв е обичайният Ви избор на антикоаryлант при предсърдно мъждене и нарушена бъбречна функция(C1Cr<30):a) Sintrom b)Dabigartan с)Rivaroxaban д)Apixaban е)ASA
5.При изписването на антикоаryлант при предсърдно мъждене се ръководите главно от— подредете от 1 до 5, като 1 е най-важното, 5— най-маловажното:
• Данни за ефикасност и безопасност от рандомизирани проучвания
• Данни от проведени регистри, отразяващи ежедневна практика
• бъбречна функция на пациента
• Възраст на пациента
• Рискови скали
6.Бихте ли назначипи профилактика с хепарин при пациент с предсърдно мъждене, умерен исхемичен и хеморагичен риск, и нужда от имплантация на постоянен електрокардиостимулатор при спрян НОАС в рамките на 24 часа:
а) Да b) Не с) Не мога да преценя
7.Бихте ли назначили профилактика с хепарин при пациент с предсърдно мъждене, умерен исхемичен и хемоrагичен риск, и нужда от ортопедична интервенция при спрян НОАС в рамките на 24 часа:
а) Да b) Не с) Бих препоръчал отлагане на интервенцията без профилактика d) Бих препоръчал осъществяване на интервенцията след минимум 48 часа на фона на профилактика
8.Важно ли е за Вашата ежедневна практика при назначаване на антикоаryлантна терапия наличието на антидот?
а) Да b) Не с) Да при пациенти с бъбречна дисфункция д) Да при възрастни
9.Наличието на антидот дава ли Ви по-голяма сиryрност при назначаване на антикоаryлантна терапия? а) Да b) Не с) не мога да преценя
10. Бихте ли предписвали повече определен антикоаryлант, ако съществува антидот за него?
а) Да b) Не с) Да при отделни пациенти d) He мога да преценя
Таблица 1. Използван въпросник
Статистически анализ
Всички изследвани качествени показатели са представени като брой и процент (n %). За сравнение на качествени показатели по групи е използван χ2 теста на Pearson и теста на Fischer. Статистическият анализ на данните е извършен с помощта на SРSS-13 версия за Windows. При всички анализи стойностите на р<0,05 се приемат като сигнификантни за отхвърляне на нулевата хипотеза.
Резултати
В анкетата участваха 128 лекари, от които 59 (46 %) кардиолози и 69 (54% ) ОПЛ.
На въпрос 1, касаещ антикоагулантна терапия при предсърдно мъждене и умерена митрална стеноза (В1) 52-ма (88.1%) от кардиолозите и 53-ма (76.8%) от ОПЛ смятат синтром за подходяща опция, като останалите са избрали друга терапевтична възможност (фиг 1.1). Дабигатран е счетен за подходящ при 13 (22.0%) от кардиолозите и 24 (34.8%) от ОПЛ, ривароксабан при 12 (20.3%) от кардиолозите и 14 (20.3%) от ОПЛ, апиксабан при 12 (20.3%) от кардиолозите и 6 (8.7%) от ОПЛ. Ацетилсалицилова киселина (АСК,ASA) е подходяща терапевтична опция за 1 (1.7%) от кардиолозите и 3 (4.3%) от ОПЛ.
Извън дългогодишната употреба на витамин К антагонисти, вероятно обяснение на получените резултати е недостатъчно добро познание на етиологията на митрална стеноза, като понастоящем посоченият клапен порок е почти изцяло ревматичен, респективно клапен по своя произход.
Ако групираме отговорите на въпрос 1 в три групи – синтром, НОАК и двете възможности за третиране, установяваме че само синтром е избран преобладаващо и от кардиолози 42 (71,2%), и от ОПЛ 36 (52,2%). Значително по-малък брой кардиолози са избрали НОАК или и двете терапевтични възможности 6 (10,2%), респективно 11 (18,6%), като броят ОПЛ с предпочитание за употреба на НОАС – самостоятелно или в комбинация, е значимо по-голям – НОАК 16 (23,2%), и двете 17 (24,6%) (p=0.06).
На въпрос 2, касаещ антикоагулантния режим при ПМ и съпъстваща високостепенна Аортна стеноза (В2), 50 (84.7%) от кардиолозите и 36 (52.2%) от ОПЛ смятат синтром за подходяща терапевтична опция, като останалите са избрали друга терапевтична възможност. Дабигатран е подходяща опция за 17 (28.8%) от кардиолозите и 33 (47.8%) от ОПЛ, ривароксабан за 13 (22.0%) от кардиолозите и 15 (21.7%) от ОПЛ, апиксабан за 11 (18.6%) от кардиолозите и 7 (10.1%) от ОПЛ. Ацетилсалицилова киселина (АСК,ASA) е подходяща терапевтична опция за 2 (3.4%) от кардиолозите и 5 (7.2%) от ОПЛ.
При групиране отговорите на въпрос 2 – синтром, НОАК и двете възможности за третиране (фиг 2.6) установявяме, че двете възможности едновременно са избрани приблизително от еднакъв брой кардиолози 13 (22,0%) и ОПЛ 15 (21,7%). По-голяма част от кардиолозите 37 (62,7%) са избрали синтром, сравнено с ОПЛ, по-голяма част от които 32 (46,4%) са избрали като опция за третиране НОАК (p<0.001). Тези различия в отговорите до голяма степен се дължат на недостатъчната яснота на дефиницията за клапно ПМ и дали ПМ със съпътстваща високостепенна аортна стеноза се класифицира като клапно или неклапно.
На въпрос 3, касаещ антикоагулантния режим при ПМ и комбиниран митрален и аортен клапен порок (В3) 47(79.7%) от кардиолозите и 35 (50.7%) от ОПЛ смятат синтром за подходяща терапевтична опция, като останалите са избрали друга терапевтична възможност. Дабигатран е подходяща терапевтична опция за 24 (40.7%) от кардиолозите и 30 (43.5%) от ОПЛ, ривароксабан е 22 (37.3%) от кардиолозите и 15 (21.7%) от ОПЛ. Апиксабан е подходяща терапевтична опция за 15 (25.4%) от кардиолозите и 8 (11.6%) от ОПЛ. Ацетилсалицилова киселина е неподходяща терапевтична опция за кардиолозите и 5 (7.2%) от ОПЛ.
При групиране отговорите на въпрос 3 в три групи – синтром, НОАК и двете възможности за третиране (фиг 3.6), установявяме че по-голяма част от кардиолозите 31 (52,5%) са избрали синтром, по-малко 17(28,8% ) и двете, и най-малко е предпочитанието за НОАК 11(18,6%). При ОПЛ най-голяма част 33 (47,8%) са избрали като опция за третиране НОАК, близък брой 25 (36,2%) са избрали синтром, и двете опции за третиране 11 (15,9%) (p=0.002). Синтром е предпочетен на първо място, вероятно поради неяснота дали ПМ със съпътстваща умерена регургитация и лекостепенна аортна стеноза се класифицира като клапно.
На въпрос 4 като обичаен избор при ПМ и ClCr<30 ml/min, 36 (61.0%) от кардиолозите и 48 (69.6%) от ОПЛ са избрали синтром, дабигатран съответно 3(5.1%) / 11(15.9%), ривароксабан 9(15.3%) / 2(2.9%), апиксабан 11(18.6%) / 4(5.8%).
Важен факт при интерпретиране на получените отговори е, че във всички от големите рандомизирани проучвания при пациенти с неклапно предсърдно мъждене наличието на тежка бъбречна дисфункция с CrCl под 30 мл/мин е изключващ критерий.
Отговорите на въпрос №5 дават представа за относителната тежест на рисковия профил на пациента, данните от рандомизирани проучвания и публикувани регистри върху прескрипционните навици на участващите в анкетата лекари. Фигури 5.1 до 5.5 представят получените резултати. Можем да обобщим, че за кардиолозите най-важни при изписването на антикоагулант са рисковите скали и данните от проведени широкомащабни клинични проучвания, докато за ОПЛ водещо е мястото на рисковите скали и бъбречната функция. Впечатление прави фактът, че данните от регистри, отразяващи ежедневната практика, са оценени най-ниско и от кардиолози, и от общопрактикуващи лекари. От друга страна, най-хетерогеген отговор от гледна точка на значимост при изписването на антикоагулант е получен за рисковите скали.
На 6-ти въпрос дали е необходим хепарин при спрян НОАК и нужда от имплантация на постоянен електрокардиостимулатор 44(74.6%) от кардиолозите отговарят с не, а 15(25.4%) с да. От ОПЛ най-много 24(34.8%) не могат да преценят, 23(33.3%) не биха и 22(31.9%) биха профирактирали пациента с хепарин.
На 7-ми въпрос дали е необходим хепарин при спрян НОАК и нужда от ортопедична интервенция при пациент с предсърдно мъждене, и умерен исхемичен, и хеморагичен риск 24(40.7%) от кардиолозите са за хепарин и 48 часа отлагане на интервенцията, като посочената възможност е най-предпочитана и от ОПЛ. Обобщено хепаринопрофилактика биха назначили 74.6% от кардиолозите и 60.7% от участвалите в анкетата ОПЛ. Сред тази група лекари 17(24.6%) не биха профилактирали пациента след спиране на НОАС и 10 (14.5%) биха настоявали за допълнително отлагане на интервенцията без хепаринова профилактика.
На 8-ми въпрос (фиг. 8) за 46(78.0%) от кардиолозите и 35(50.7%) от ОПЛ наличието на антидот е важно във всекидневната практика, като от посочените възможности наличието на бъбречна дисфункция е състояние с особена важност при 6 (20,7%) от кардиолозите и 23(33.3%) от ОПЛ.
Болшинството от анкетираните считат, че наличието на антидот би дало по-голяма сигурност при назначаване на антикоагулантна терапия (9-ти въпрос) – 54(91.5%) от кардиолозите и 48(69.6%) от ОПЛ. Потвърждавайки отново значението на антидота, (10-ти въпрос), 38(64.4%) от кардиолозите и 31(44.9%) от ОПЛ отговарят, че биха предписали повече определен антикоагулант, ако съществува антидот за него, като броят лекари от двете специалности, които отдават значение на профила на пациента като водещ фактор в отговора на този въпрос е 15(25.4%), респективно 21(30.4%).
Дискусия
Като обобщен анализ на проведената анкета могат да бъдат оформени няколко групи изводи. На първо място съществува висока степен на несигурност относно разграничаването клапно-неклапно предсърдно мъждене. Определено дългогодишният опит с витамин К антагонисти ги прави предпочитан избор при пациенти с ПМ и съпътстваща клапна патология при голяма пропорция анкетирани лекари. От друга страна, независимо че големите рандомизирани проучвания, сравняващи варфарин с НОАС, са при пациенти с неклапно предсърдно мъждене, във всяко от проучванията има немалък брой пациенти с клапна патология. Така например в проучването ARISTOTLE 26.4% (4808 пациенти) от включените пациенти имат съпътстващо клапно заболяване. Ефикасността и безопасността на apixaban не се различава при тези болни спрямо общия благоприятен ефект в проучването [12]. По подобие, в ROCKET-AF, 14.1% от включените пациенти имат съпътстваща клапна патология – ефикасността и безопасността на rivaroxaban не се различава при пациентите с или без клапно заболяване [13].
В RELY поданализ на проучването съобщава за съпътстваща клапна патология от 26.2% от пациентите със симптомна сърдечна недостатъчност спрямо 19.8% при ПМ и липса на симптомна СН. Отново, общият резултат от проучването по отношение двете дозировки дабигатран не показва съществени различия при отчитане влиянието на клапната патология [14]. Посочените данни са интересни, но не могат да представляват надеждни доказателства, че новите орални антикоагуланти могат да се използват при пациенти с клапно предсърдно мъждене. Ревматичното клапно заболяване определено е разграничителна линия в настоящите дефиниции. Необходимо е да се дефинира разликата между КПМ и НКПМ според мястото на засягане (митрална, аортна клапа), типът (регургитация и стеноза) и степента (умерена и високостепенна), тъй като преценката на произхода на ПМ директно влияе върху избора на антикоагулантна терапия. Можем да очакваме че една ясна и общоприета дефиниция ще доведе до подобряване на клиничната практика.
Интересни данни получаваме и при анализиране значението на рисковите скали, пациентския профил, наличието на антидот и нуждата от профилактика с хепарин при спрян нов орален антикоагулант. Независимо че данните от публикуваните големи рандомизирани проучвания са посочени на водещо място по значимост в избора на антикоагулантна терапия, липсва достатъчно ясно познание на включващите и изключващи критерии на проучванията. Специално по отношение наличната бъбречна дисфункция болшинството от анкетираните се реферират към кратките характеристики на продуктите и не отчитат факта, че в големите проучвания липсва информация за ефикасност и безопасност при болни с тежка бъбречна недостатъчност.
Вероятно полезна информация би могло да бъде получена при анализиране на данни от регистри с приложение на орални антикоагулантни при тази пациентска популация, нещо, което по отговорите е с по-малка значимост за практикуващите лекари. Определено данните от регистри биха могли да подпомогнат и по-доброто ни разбиране, и поведение при нужда от оперативна интервенция и преценка необходимостта от хепаринопрофилактика при спрян орален антикоагулант.
Явно са необходими допълнително усилия в обучението по отношение полуживота на отделните медикаменти, големината на оперативната интервенция и нейното времеотстояние от последния прием на орален антикоагулант, хеморагичния и исхемичен риск при конкретния пациент със съпътстваща патология. Наличието на антидот определено би повишило степента на сигурност и прескрипция на новите орални антикоагуланти, като публикуваните данни за ефикасност на антидота както по отношение на директния тромбинов инхибитор дабигатран, така и по отношение на анти фактор Х а инхибиторите са повече от обещаващи. При реална клинична ситуация при високорискови или кървящи болни, предварителното осмисляне на терапевтичната стратегия и познанието за комплекса мероприятия, което би позволило справяне с проблема са от съществено значение и също налагат продължаване на усилията в обучението на лекарите.
Библиография
1. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012;14:1385–413.
2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S et al. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360–420.
3. Fuster V, Ryde´n LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA et al. ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace 2006;8:651–745.
4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.
5. Kirchhof P, Ammentorp B, Darius H, De Caterina R, Le Heuzey JY, Schilling RJ et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboembolic events—European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014;16:6–14.
6. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm J, Olsson SB, Andresen D, Davies DW et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC Member Countries. The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005;26:2422–34.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna Met al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
9. Patel MR, MahaffeyKW, Garg J, Pan G, Singer DE, HackeWet al. ROCKETAF Investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in non-valvular atrial fibrillation.NEngl J Med 2011;365:883–91.
10. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.
11. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ et al. RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369:1206–14.
12. Avezum A, Lopes RD, Schulte PJ, Lanas F, Hanna M, Pais P et al. on behalf of the ARISTOTLE Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: findings from the ARISTOTLE study. Eur Heart J 2013; 34(Suppl 1):809, abstr n 4384.
13. Breithardt G, Berkowitz S, Baumgartner H, Hellkamp A, Piccini J, Stevens S et al. for the ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Outcomes of patients with atrial fibrillation and significant valvular lesions: comparison of the effects of rivaroxaban and warfarin in the ROCKET AF Trial. 62nd Annual Scientific Session & Expo. Am Coll Cardiol 2013;61:E339.
14. Jorge Ferreira; Michael D Ezekowitz; Stuart J Connolly; Paul A Reilly; Andreas Clemens; Martina Brueckmann; Salim Yusuf; Lars Wallentin. Dabigatran Compared with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Symptomatic Heart Failure: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Circulation 2011;124: A10956
