Множествена склероза и имуномедиирани заболявания на централната нервна система в детската възраст

Множествена склероза и имуномедиирани заболявания на централната нервна система в детската възраст
468×60 – top

Брой 3/2020

Д-р Е. Славкова1, Проф. д-р В. Божинова, дм 1,3, Д-р В. Томов1, Д-р Д. Денева1, Д-р И. Александрова, дм1,3, Д-р А. Асенова, дм1,3, Д-р Е. Родопска1, Д-р М. Колева1, Доц. д-р Н. Топалов, дм2,3
1Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП „Св. Наум“, София;
2 Отделение по неврорентгенология, УМБАЛНП „Св. Наум“, София;
3 МУ-София

Резюме

Множествената склероза (МС) е хронично имудомедиирано заболяване с генетично предразположение, при което в комбинация с фактори на околната среда, се отключва каскада от имунни отговори и нарушаване на кръвно-мозъчната бариера с последваща възпалителна демиелинизация на бялото мозъчно вещество в централната нервна система (ЦНС) с участието на Т и В лимфоцитите и макрофагите, водещо до нарушаване провеждането на импулсите в ЦНС, с клинична изява – неврологичен дефицит. В 3% до 10% от случаите МС започва преди 16-годишна възраст, а в 1% от случаите – преди 10-годишна възраст. В пубертетна възраст съотношението жени:мъже е както при възрастните – 2 до 3:1, но под 10-годишна възраст е почти изравнено – 1:1. Преобладаваща клинична форма е ремитентната (над 90% от засегнатите деца). МС при децата е често с мултифокално начало, протича със сравнително по-чести и по-тежки пристъпи, но с по-добро възстановяване. Под 10-годишна възраст е характерно полифокално, енцефалопатно, ОДЕМ подобно начало, често с фебрилитет.

Когнитивното засягане е често. Прогресията е по-бавна, но инвалидността настъпва в по-млада възраст. МРТ е основен диагностичен метод за МС по ревизираните от Thompson и сътр. през 2017 г. критерии на McDonald, които са валидни и за детската възраст. МРТ лезиите при децата са с по-изразена възпалителна компонента – по-обширни и повече по брой, с по-значима аксонапна увреда, а под 10-годишна възраст лезиите са дифузни и недобре отграничени. Олигоклонален тип ликворна електрофореза е налице при над 90% от болните. Диференциална диагноза се прави с други неврологични заболявания, които могат клинично и радиологично да имитират множествена склероза, на първо място – с монофазните демиелинизиращи заболявания (КИС като първи пристъп на MС, ОДEM, оптичен невромиелит). Лечението на пристъп на МС се провежда с високи дози кортикостероиди – methylprednisolone 20 до 30 mg/kg/дневно интравенозно за 4-6 дни. У нас като модифициращо хода на заболяването лечение е разрешен за употреба fingolimod за възраст над 12 години. Липсата на завършили клинични проучвания в детската възраст затрудняват приложението на модифициращи хода на заболяването средства под 16-годишна възраст засега.

Множествената склероза (МС) е хронично имудомедиирано заболяване в резултат на възпаление, демиелинизация и невродегенерация. Представлява автоимунно заболяване с генетично предразположение, при което в комбинация с фактори на околната среда, се отключва каскада от имунни отговори и нарушаване на кръвно-мозъчната бариера. В резултат се развива възпалителна демиелинизация на бялото мозъчно вещество в централната нервна система (ЦНС) с участието на Т и В лимфоцитите и макрофагите, водещо до нарушаване провеждането на импулсите в ЦНС, с клинична изява – неврологичен дефицит [2,15].

Болестността показва географски и расови различия – по-честа е в северните райони и сред бялата раса. Заболяемостта е 0,18 – 0,51/100 000, като в 3% до 10% от случаите МС започва преди 16-годишна възраст, а в 1% от случаите – преди 10-годишна възраст [8]. По-често засегнат е женския пол и съотношението жени:мъже при възрастни е приблизително 2 до 3:1. При деца в пубертетна възраст половото разпределение е подобно – преобладават момичетата, но под 10-годишна възраст съотношението момчета:момичета е почти изравнено – 1:1 [1,3,8,11].

Рискови фактори за детската МС са: ниски нива на витамин D в кръвта, Epstein-Barr вирусна инфекция, HLA-DRB1*1501 и наднорменото тегло [13,16,17]. Децата с болни от МС родственици първа степен имат 2-4% по-висок риск за развитие на МС в сравнение с общата популация.

Клинични форми – според времевия профил на заболяването съществуват 3 клинични форми на МС [2]

Пристъпно-ремитентна (най-честа – при 85% от възрастните и над 90% от децата [8]) – с ясни пристъпи на изява на различни неврологични симптоми, с последващо бавно (пълно или частично) обратно развитие, без прогресия на заболяването между пристъпите.

Вторично-прогресираща – при 70% от възрастните след 6-10 години от началото на заболяването се натрупва невъзвратима инвалидизация – постепенно влошаване с или без отделни пристъпи. При децата прогресията е по-бавна – при 50% настъпва риск от прогресивна форма на МС към 20-тата година от първичната изява, но като цяло инвалидизацията настъпва в млада възраст, поради факта че първичната изява е в детството [8].

Първично прогресиращата форма е рядка – при 10% от възрастните, при около 3% от децата [8].

Клинично протичане: В резултат на многоогнищното засягане на ЦНС от демиелинизация, се изявяват пръснати преходни или прогресиращи неврологични симптоми и синдроми – пирамидни, координационни, сетивни, стволови, очедвигателни, тазово-резервоарни. По-голямата част от децата имат полисимптомно начало – 50-70%, а моносимптомно – 30-50% [8].

Особености на клиничното протичане на детската МС

1. Наличие на 2-3 пъти по-висока пристъпна честота в ранния стадий, в сравнение с възрастните – 23% до 50% от децата имат втори пристъп през първата година, а 70.6% – до края на втората година [8,9].
2. Пристъпите са често с мултифокално начало, с по-тежко протичане, но добро възстановяване след първия пристъп [3, 8]. Възможни са и тежки първи пристъпи с непълно възстановяване и тенденция към тежки следващи пристъпи [9].
3. По-тежко, агресивно протичане при детската МС – свързано с по-значителна възпалителна активност с по-обширни демиелинизиращите лезии клинично в МРТ, наличие и на аксонална увреда в сравнение с възрастните, както и по-голям брой T2 лезии, в сравнение с възрастните и по-голям обем на лезиите над 2 см [1,4,11].
4. За дебюта на МС при възраст под 10 г. е характерно полифокално, енцефалопатно подобно на остър дисеминиран енцефаломиелит (ОДЕМ) начало (31%), често с фебрилитет (23%), което затруднява диагностицирането. Наличието на олигоклоналност в ликворната електрофореза подпомага диагностиката [3, 5].
5. Когнитивни увреди [3,4,5] при 35% до 45% от децата с МС, водещи до нарушение на обучителните възможности, което е свързано с продължителността на заболяването. Нарушения в настроението и депресия (39 до 50%), поведенчески отклонения с афективност (30%), уморяемост (20- 39%).
6. Прогресията е по-бавна, но инвалидността настъпва в по-млада възраст – средно 10 г. по-рано, в сравнение с възрастните [5].

Диагноза

МРТ е основен диагностичен метод за МС по ревизираните от Thompson и сътр. през 2017 г. критерии на McDonald [2,15], които са валидни и за детската възраст. Диагностицирането на МС се основава на доказване разпространението на болестта в пространството и времето, при изключване на други неврологични заболявания, които могат клинично и радиологично да имитират множествена склероза.

Десиминация на лезиите в пространството (DIS) – една или повече Т2 лезии в поне 2 от следните области: перивентрикулни, корови или юкстакортикални, инфратенториални (мозъчен ствол, малък мозък), спинални.

Десиминация във времето (DIT): нова Т2 лезия или наличието едновременно на усилваща се от gadolinium и неусилваща се лезия при едно и също изследване.

МРТ находките при децата с МС (фиг. 1 а, б, в) са с по-голям среден брой на T2 лезиите, големи, „гигантски” светли T2-лезии, включително в задна черепна ямка, по-голям процент на контрастиращи се лезии и наличието на black holes – “черни кухини” при Т1 като маркер за тъканна деструкция (фиг. 2). МРТ биомаркери за детската МС с късно начало (≥12 г.) са перивентрикулните лезии в бялото мозъчно вещество (87.1%), а при детската МС с ранно начало (≤12 г.) – лезиите на сивото мозъчно вещество в префонталната кора в средния фронтален гирус (77.3%) [17]. Наличието на множествени лезии, включително контрастиращи се, могат да улеснят диагностицирането на МС още при първия пристъп, а нарастването на лезиите да разкрие активност на процеса при проследяване и лечение. При децата МРТ данните за активен демиелинизиращ процес в междупристъпните периоди са много по-чести в сравнение с възрастните.

Ликворно изследване: олигоклонален тип ликворна електрофореза (при над 90% от пациентите с MC), възможна лимфоцитна плеоцитоза <50.10 6/L [2].

Диагностични критерии за детска МС [12, 14] – необходимо е наличието на поне едно от следните

• Два или повече неенцефалопатни клинични епизода от ЦНС с предполагаема възпалителна причина, през над 30 дни, засягащи над една област в ЦНС.
• Един епизод с типична за MС клиника на многоогнищно засягане на ЦНС и с МРТ лезии, типични за МС – хипернинтензни на Т2 измерване овоидни лезии, отговарящи на ревизираните от Tompson и сътр. през 2017 г. диагностични критерии на McDonald за разпространение в пространството (DIS) и във времето (DIT), като DIT при един пристъп и МРТ е приложима само при деца ≥12 г. и без начало на ОДEM. За МС се приема и единствен епизод с характерните за МС множествени МРТ мозъчни лезии (DIS), ако е налице и ликворна олигоклоналност (доказателство за разпространение на процеса във времето – DIT).
• ОДEM, последван след над 3 месеца от неенцефалопатен епизод с нови лезии в МРТ.

Диференциална диагноза се прави с други неврологични заболявания, които могат клинично и радиологично да имитират множествена склероза [2]: 1.Заболявания, които наподобяват клинично МС, но се различават при МРТ (грануломатоза на Wegener, изолирани спинални синдроми, компресивни лезии, дефицит на В12, интракраниални тумори, малформация на Arnold Chiari); 2.Заболявания, които наподобяват МС клинично и с МРТ критерии (СПИН, малкомозъчни дегенерации, митохондриална енцефалопатия – MELAS, мозъчно-съдови заболявания, CADASIL); 3.Заболявания, които наподобяват МС клинично, по МРТ и ликворни критерии (остър дисеминиран енцефаломиелит – ADEM, васкулити /синдром на Sjogren, poliarteriitis nodosa, системен lupus erythematodes, болест на Behcet/, лаймска болест, саркоидоза, адренолевкодистрофия, HTLV-1, наследствената оптична невропатия на Leber).

Oсновна диференциална диагноза при детската МС се прави на първо място с монофазните демиелинизиращи заболявания (КИС като първи пристъп на MС, ОДEM, оптичен невромиелит), васкулити и васкулопатии.

Клинично изолиран синдром (КИС) e първи епизод на остра демиелинизация (моносимптомна или полисимптомна), но без енцефалопатия, освен при мозъчно-стволови лезии. Може да се каже, че КИС е епизод, с който МС дебютира, но все още не е налице доказателство за разпространение на процеса във времето. КИС е най-чест (66%) от демиелинизиращите заболявания в детската възраст. Риск за развитие на MС след КИС при деца е 43-57%. Този риск е сравнително по-висок при възраст под 10 год., при наличие на фамилност за оптичен неврит или MС, при липса на начална енцефалопатия и при наличие на ликворна олигоклоналност.

Диагностични критерии за КИС при деца [12,14]

• Моноогнищно или мултифокално засягане на ЦНС, предполагаемо с възпалителна демиелинизация.
• Липса на анамнеза за предшестващо демиелинизиращо заболяване на ЦНС
• Без енцефалопатия
• МРТ не покрива критериите за МС – разпространение в пространството и времето

При изпълнени МРТ критерии за DIS и доказана ликворна олигоклоналност (което говори за разпространение на процеса във времето DIТ), диагнозата МС може да бъде поставена.

Остър демиелинизиращ енцефаломиелит (ОДЕМ) – представлява остро, по-често монофазно възпалително заболяване, възникващо след инфекция или имунизация и развиващо се обичайно при деца. След ОДЕМ е възможно разгръщане на пристъпни демиелинизиращи заболявания, а именно – мултифазен ОДЕМ, множествена склероза, оптичен невромиелит (neuromyelitis optica, NMO). Мултифазен ОДЕМ (МОДЕМ) е налице при два епизода с клинична характеристика на ОДЕМ, с разстояние между тях поне 3 месеца, без последващи нови пристъпи, като вторият ОДЕМ епизод може да се изяви както с нов неврологичен дефицит, така и с влошаване на предходните неврологични симптоми и МРТ промени. За да се постави диагноза множествена склероза след ОДЕМ, пристъпът не трябва да бъде с енцефалопатен характер, трябва да е настъпил след повече от 3 месеца и да са налице нови МРТ лезии, отговарящи на радиологичните критерии за МС. Рискът за изява на МС след ОДЕМ е около 18%. Вероятността за развитие на МС след ОДЕМ е по-голяма, ако в МРТ се открият две от следните находки: лезии тип black holes, две или повече перивентрикулни лезии, липсват двустранни дифузни лезии [6].

Диагностични критерии за детски ОДЕМ [12,14]

• Първо многоогнищно по клиника засягане на ЦНС с предполагаема възпалителна демиелинизираща причина.
• Енцефалопатия, която не може да се обясни с фебрилитет.
• Без нови клинични и МРТ лезии за 3 месеца или повече след началото.
• Мозъчната МРТ е абнормна в острата фаза (3 месеца).
• Типична МРТ на главния мозък (фиг.3 а, б, в): дифузни, лошо отграничени големи (> 1–2 cм) лезии, предимно в бялото мозъчно вещество; лезии в дълбокото сиво мозъчно вещество (thalamus или базални ганглии) – възможни; T1-хипоинтензни лезии в бялото мозъчно вещество – редки; без интратекален олигоклонален Ig G синитез.

Оптичният неврит често е първият синдром на МС и налага отдиференциране с моносимптомна МС. Болни с ретробулбарен неврит и лезии в МРТ често развиват МС след различен период от време [2].

Оптиченият невромиелит /Neuromyelitis optica (NMO), Синдром на Devic/ протича обичайно монофазно, по-рядко с повторни пристъпи с остро двустранно или едностранно засягане на зрителния нерв, папилит с едновременно или последващо развитие на трансверзален миелит с параплегия, може да бъде налице и аrea postremа syndrome (хълцане, гадене, повръщане), oстър стволов синдром, симптоматична нарколепсия или остър диенцефален синдром. Заболяването води до тежка инвалидизация и не се повлиява от медикаментите, модифициращи хода на МС.

Диагностични критерии за детски Оптичен невромиелит (NMO) [12,14] са наличието на

• Оптичен неврит
• Остър миелит
• И поне два от следните критерии:
• МРТ данни за гръбначномозъчна лезия, обхващаща над 3 вертебрални сегмента (фиг. 4 а, б)
• МРТ на главен мозък не покрива критериите за МС
• Анти-аквапурин антитела в серум

Лечението при пристъп на МС в детската възраст се провежда с кортикостероиди – methylprednisolone 20 до 30 mg/kg/дневно интравенозно, в единична доза 0,2 – 0,5 g/дневно (максимално 1 g дневно), в солеви разтвор, бавно в продължение на 2 часа за 4 – 6 дни. При пълно възстановяване лечението се преустановява, а при непълно дозата се понижава постепенно при орален прием през 2-3 дни [2].

Лечение, модифициращо хода на множествената склероза [2] се прилага извън пристъп, за да намали клиничната и субклинична активност на болестта.

Лечение на новодиагностицирана пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза при възраст над 16 год. [2]:

• лечение на първа линия – с Interferon beta 1а (включително с пегилирана форма), Interferon beta 1в, glatiramer acetate, teriflunomide или dimethyl fumarate, според възрастта на регистрацията.

• лечение на втора линия с S1P рецепторни модулатори, селективния имуносупресор cladribine или моноклонални антитела.

У нас разрешен за употреба за възраст над 12 год. е fingolimod [2].

Международна група за лечение на детска MS в «Консенсус за оценката на новите и съществуващи терапии за детската множествена склероза, 2012» препоръчва [7] лечение с модифициращи хода на заболяването средства при МС с ремитиращ ход с Interferon beta 1в, Interferon beta 1a интрамускулно, Interferon beta 1a подкожно, glatiramer acetate, с наблюдения при деца за подобна на възрастните поносимост и безопасност [10]. Interferon beta-1a подкожно се прилага в някои европейски страни в детска възраст по правила след решение на комисии. При дефиниран неадекватен отговор от лечение при детската МС могат да се използват и втора линия терапии (natalizumab, fingolimod) [7]. Независимо от тези препоръки, липсата на завършили клинични проучвания в детската възраст затруднява приложението на модифициращи хода на заболяването средства под 16 г. възраст засега. В момента текат клинични проучвания за teriflunomide, dimethyl fumarate, fingolimod сравнен с Interferon beta.

Познаването на особености в клиничното протичане и диагностичните критерии на MS в детско-юношеската възраст и завършването на клинични проучвания са основа за провежданe на адекватно лечение за подобряване на прогнозата и качеството на живот на болните деца.

Литература:

1 Божинова, В., Димова, П., Славкова, Е., Томов, В. Множествена склероза в детско-юношеската възраст- клинична характеристика, прогноза и лечение. Българска неврология 2010; 10 (3) 116-121.
2 Миланов, Ив., Трайков, Л., Търнев, И, Стаменова, П., Даскалов, М, Божинова В. и сътр. Национален консенсус за диагностика и лечение на множествената склероза. Двигателни нарушения 2019;16 (Suppl 1); 9-59.
3 Alroughani R., and Boyko A. Pediatric multiple sclerosis: a review. BMC Neurol. 2018; 18: 27.
4 Amato, M.P., Krupp, L.B, Charvet L.E et al. Pediatric multiple sclerosis. Cognition and mood Neurology 2016.;87 (Suppl 2):S82–S87.
5 Banwell, B., Arnold, D.L.,Tillema, et al, M.P. MRI in the evaluation of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2016;87 (Suppl 2):S88–S96
6 Callen, D.J., Shroff, M.M., Branson, H.M., et al. Role of MRI in the differentiation of acute disseminated encephalomyelitis from MS in children. Neurology. 2009;72(11): 968-973.
7 Chitnis, Т., Tenembaum, S., Banwell, B., Krupp L, Pohl D, Rostasy K, Yeh E A, Bykova, O., Wassmer, E., Tardieu, M., Kornberg, A., Ghezzi A. and for the International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2012;18(1) 116–127.
8 Dale, Russell C., Brioot Fabienne and Banwell Brenda. Pediatric central nervous system inflammatory demyelination- ADEM, CIS, neuromyelitis opotica and MS. Current Opinion in Neurology 2009, 22:233-240.
9 Fay, A.J., Mowry E.M., Strober J., et al. Relapse severity and recovery in early pediatric multiple sclerosis. Mult Scler. 2012; 18(7):1008–1012.
10 Ghezzi, A., Amato, M.P., Makhani, N., et al. Pediatric multiple sclerosis. Conventional first-line treatment and general management. Neurology 2016;87 (Suppl 2):S97–S102.
11 Ghezzi, А., Baroncini, D,  Zaffaroni М., Comi G. Pediatric versus adult MS: similar or different? Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders. 2017; 2:5. 26.
12 Krupp LB, Tardieu M, Amato MP et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions. Mult Scler 2013; 19: 1261–1267.
13 Mowry, E.M., et al. Vitamin D status predicts new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurology Journal, 2012; 72 (2):234–240.
14 Tardieu, M., Banwell, B., Wolinsky, J.S.,   Pohl, D., Lauren B. Krupp. Consensus definitions for pediatric MS and other demyelinating disorders in childhood. Neurology 2016; 87 (Suppl 2): S8-S11.
15 Thompson, A. J. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018; 17, 162–173
16 Waubant, E., Ponsonby, A-L., Pugliatti, M., et al. Environmental and genetic factors in pediatric inflammatory demyelinating diseases. Neurology 2016; 87 (Suppl 2):S20–S27.
17 Weygand, M., Hummel, H-M., Schregel, K. et al. MRI-based diagnostic biomarkers for early onset pediatric multiple sclerosis NeuroImage: Clinical. 2015; 7: 400–408.

КупиАбонамент

750×422
750×422

Свързани новини

Оставете коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван.

728×90 – bottom