Лечение на дистонии с ботулинов токсин

Брой 9/2008

Д-р Семерджиева
СБАЛНП „Свети Наум“София

Терминът дистония се дефинира като неврологичен синдром, характеризиращ се с неволеви, продължителни, еднотипни место повтарящи се мускулни контракции на мускули антагонисти, причиняващи извиващи движения и абнормни, понякога болезнени пози. Дистонията може да засегне всяка част от тялото-крайниците, торса, врата, глабата, лицето.
Епидемиологията на дистониите не е добре про­учена. Болестността от първична дистония е око­ло 225/100000. Болестността от фокални дисто­нии е около 29,5/100000, от цервикална дисто­ния в .9/100 000, а от генерализирана дистония 3.4/100000, като достига до 1/6000 души при източноевропейските евреи (Ашкенази). При редица проучвания за Европейския регион, се установява, че женският пол превалира при всички видове дистонии, с изключение на графоспазъма.
Етиологията на дистониите също не е напълно изяснена. Предполага се, че е мултифакторно съчетание на генетична предразположеност и отключващи екзогенни фактори.
Оснобното патофизиологично нарушение при различните форми на дистония е увредата (структур­на или функционална) на палидо-таламо-кортикалните пътища.

Дистониите се класифицират основно на базата на три признака: възраст на възникване, причи­ни, довели до дистонията и анатомичните области, засегнати от дистониите движения и пози.

Според възрастта дистониите се разделят на дистонии с начало в детска възраст (0-12 години), с начало в юношеска възраст (13-20 години) и дистонии при възрастни (над 21 години). Възрастта е важен прогностичен критерий по отношение на прогресията на заболяването. Обикновено колкото по-ранно е началото, толкова по-тежко е изразена дистонията и обхваща повече области на тялото. Най-често в детска възраст започват идиопатичната генерализирана дистония и леводопа повлияващата се дистония. Дистониите, с начало в ранна възраст, са вследствие на генетичен дефект. Унаследяват се абтозомно-доминантно и са с намалена пенетрантност и варираща експресивност (най-честа е мутацията на DYT 1 ген в 9q34 хромозома, кодиращ тринуклеотидни GAG повторе­ния, отговорни за кодирането на мутантен про­теин, предразполагащ невроните, най-вече тези на Substantia Nigra-pars Сот pacta, към оксидативен стрес). Дистониите, с начало в късна възраст, остават най-често фокални или сегментни. При тях наследствеността е по-рядко изразена и пенетрантността е много по-ниска.Те най-често са спорадични, като за възникването им имат значение реди­
ца етиологични фактори. Клинично по-често започват от горната част на тялото (горния крайник, шийната, ларингеална или краниалната мускулату­ра), за разлика от дистониите с ранно начало.

Според засегнатите анатомични области дистони­ята се класифицира като фокална, сегментна, мултифокална и генерализирана дистония. При фокалната дистония симптомите са ограничени в една анатомична област горен или долен крайник, шия и т.н.Такива са цервикалната дистония (тортиколис), професионалните дистонии-крампи при писане, при свирене на пиано, китара и др., блефароспазъм, оромандивуларна, лингвална, фарингеална и ларингеална (спазмодинична) дистония; както и някои форми на бруксизъм и тризмус.

Сегментната дистония засяга две свързани час­ти от тялото. Пример за такава е краниоцервикалната дистония, характеризираща се с комбина­ция на блефароспазъм, оромандибуларна, лингвална, фарингеална и цервикална дистония. Други сегмент­ни дистонии са брахиалната засягане на едната/ двете ръце със или без въвличане на аксиалната или краниалната мускулатура; крурална засягане на долен крайник и торс или двата долни крайника; аксиална врат и торс със или без въвличане на краниал­ната мускулатура.
Мултифокалната дистония засяга две или повече несвързани части на тялото, например комбинация от оромандибуларна и дистония на долен крайник.

Генерализираната дистония се състои от сегмент­на крурална дистония и засягане на поне още една анатомична област.
Хемидистонията засяга едната половина на тяло­то и обикновено се асоциира със структурна лезия на контралатералните базални ганглии, в частност путамен.

Според етиологията дистониите се разделят на четири основни групи първични, хередодегенеративни, дистония плюс синдроми и вторични (симптоматични). първичната дистония е най-често срещаната форма, възникваща като изолирано неврологично нарушение, без данни за когнитивен, сензорен или церебеларен дефицит и без други двигателни нару­шения. Тя може да бъде спорадична или унаследена, вследствие на генна мутация на DYT 1-15 гена. При дистония плюс синдроми, се наблюдават и допълнителни неврологични симптоми. Повлияващата се от леводопа дистония протича успоредно с Паркинсонов синдром, а миоклонус дистонията с миоклонии. Докато първичните дистонии обикновено започват постепенно и се провокират от движение, вторичните место започват внезапно, в покой. Те възникват след отключващ момент като травма на главата, перинатални проблеми, енцефалити, инсулт, мозъчна операция иди след интоксикация с редица медикаменти най-често невролептици. Могат да бъдат свързани с различни генетични (болест на Wilson) или автоимунни заболевания, както и да са психогенно обусловени. Характерно за вторичните дистонии е наличието на един или повече от следните белези: внезапно начало и бърза прогресия, нача­ло в детството с краниално засягане, начало в зряла възраст от долни крайници; абнормни неврологични находки като деменция, апраксия, очедвигателни или зрителни смущения, атаксия, слабост, амиотрофия, спастицитет, арефлексия, сензорен дефицит, дисавтономия, системни и скелетни нарушения; хемидистония, фиксирана поза, ранно засягане на речта, авнормности в неброизобразяващите и лабораторните изеледвания.

Хередодегенеративните дистонии се изябягат на фона на съществуваща мозъчна дегенерация, в ключваща заболевания като Паркинсонова болест, болест на Hallervorden-Spatz, хорея на Huntington и др.
Гореизложената класификация разкрива хетерогенността и вариабилността на заболяването по отношение на етиология, патогенеза и клинично протичане. Това до известна степен е причина лечението на дистониите в болшинството от случайте да е симптоматично, целящо подобряване позата на тялото, редуциране на контрактурите и облекчаване на болката, предизвикана от мускулния спазъм.

Паралитичният ефект на ботулиновия токсин (вТХ) се оказва полезен за овладяване клиничните симптоми на дистонията. Ботулиновият токсин, продукт на анаеробният грам-отрицателен бак­терий Clostridium botulinum, е един от най-леталните невротоксини. Попадането му в организма чрез заразена храна или през наранена кожа води до бързо прогресираща парализа на очедвигателната, вулварната и дихателната мускулатура с летален изход, вследствие блокиране на ацетилхолина в невромускулния синапс. За лечебна цел ботулиновият токсин се извлича от специфични култури, преципитира, пречиства се и кристализира с амониев сулфат. Инжектира се локално в засегнатите мускули, като е препоръчително инжектирането да се осъщестбя6а под ЕМГ контрол, с изключение на мускулите око­ло очите и някои лицеви мускули. Терапията с ботулинов токсин не променя структурните и функционални увреди в ЦНС, но отслабва свръхактивността на мускулите, причиняваща болка и инвалидизация. Механизмът на действие е чрез блокиране на пресинаптичното освобождаване на ацетилхолин в невромускулния синапс. Токсинът се свързва с пресинаптичния холинергичен терминал и наблиза през него. Веднъж интернализиран, токсинът инхибира екзоцитозата на ацетилхолин.

Ботулиновият токсин има свойството да инхибира освобождаването на ацетилхолин (АХ) невротрансмитер, отговорен за актибацията на мускулните контракциии от небромускулния синапс. След локалното инжектиране в мускула, токсинът наблиза в пресинаптичния терминал чрез ендоцитоза, взаимодейства си с вътреклетъчни протеини (SNARE) и инхибира осбобождабането на АХ от пресинаптич­ния везикул. Тази химична денервация резултира в парализа на напречно набраздените мускули, която достига максимум-около 2 седмици след апликацията. Поради молекулярния търновер в невромускулния синапс и разрастването на колатерали, невроналната активност започва да се възвръща след около 3 месеца.Пълно възстановяване на функцията се постига след около в месеца. Някои нервни терминали не се засягат при апликацията на токсина и позволяват съкращабане на инжектираните муску­ли, но с no-слаб интензитет.Тази „слабост“ позволява подобрение в позицията и функцията на дистоничния мускул, като степента на слабост зависи от дозата, а продължителността на ефекта от при­ложения серотип.

Множество фактори са от значение за правилното дозиране на ВТХ-тежестта и хронифицирането на заболяването, броя и големината на засегна­тите мускули, пробеждането на успоредна физикална и/или медикаментозна терапия (бензодиазепини, Baclofen, антихолинергични, допаминергични, антидопаминергични медикаменти).

Ботулинобият токсин е синтезиран като едноберижен пептид с молекулярна маса 150 килодалтона. Тази форма има слабо блокиращо действие и акти­вация, и изисква двустепенна модификация на третичната структура на протеина. Този процес превръща едноверижния токсин в двуверижен, състоящ се от тежка верига -100 000 далтона, свързана чрез дисулфидна връзка с лека верига 50 000 далтона. АХ се съхраняба 6 пресинаптични везикули, а определени протеини (VAMP, SNAP-25, Syntaxin) медиират сливането на везикулите с пресинаптичната мембра­на. вТХ се сбързба с пресинаптичния терминал чрез тежката си верига.Интернализирал веднъж, леката и тежката верига се разделят. Леката верига на вТХ, тип А се сбързба със SNAP-25, а леките вери­ги на серотипобе в и F се свързбат с VAMP, на серо­тип С със Syntaxin. По този начин нарушабат осбобождабането на АХ и последбащата небромускулна трансмисия.

Същестбуват седем серотипа ботулинов токсин А-G. Два от тях тип A (Botox; Dysport, Hengli) и тип в (Myoblock, Neurobloc) са проучвани най-интензивно и са достъпни в търговската мрежа за клинична употреба.Основните клинични и фармакологични апликации на другите серотипове, в частност С, D и F, също се използват. Седемте невротоксина са с антигенно различна структура, но съдържат струк­турно хомоложни единици.

През 1в 17 г. Кернер за първи път предлага приложението на ботулиновия токсин с лечебна цел. Първото клинично проучване относно ботулинобия токсин е за терапебтичния му ефект при стравизъм през 1980 г. През 1985 г. Скот постига резултати при лечение на блефароспазъма. Ботулиновият токсин започва да се използва за симптоматично лечение на различни неврологични заболявания, свър­зани с абнормни мускулни контракции и спазми. През 1989 г., след обширно лабораторно и клинично тестване, ботулиновият токсин тип A (Botox) е одобрен от Food and Drug Association (FDA), САЩ за лечение на страбизъм, блефароспазъм, лицев хемиспазъм и най-вечеза лечение на цербикална дистония при лица над
12 години. При тези заболявания медикаментозното или хирургично лечение са слабо ефективни и дават много странични ефекти, поради което хемоденербацията с ботулинов токсин е средство на избор.

До 2000 г. като лечебно средство е прилагай единствено ботулинов токсин тип А Botox (Allergan Ins, USA), Dysport (Speywood, UK), по-рядко Hegli (China). Клиничните ефекти се проявяват напълно след една седмица от инжектирането на токсина и продължават приблизително 3-4 месеца. Ботулиновият токсин е чужд протеин и може да действа като антиген. При някои пациенти това води до образуването на неутрализиращи антитела и резистентност към терапията. Терапевтичният ефект на ботулиновия токсин тип А първоначално е изучаван в рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за цервикална дистония през 1990 г. Това проучване било проведено с 55 пациенти и 61 % от третираните пациенти показали клинично подобрение, в сравнение с плацебо-групата. Лечението с ботулинов токсин тип А като цяло се толерира добре от организма, без съществени системна стра­нични ефекти. Основните странични ефекти са болка и подутина на мястото на инжектиране, мускулна слабост, дисфагия и грипоподобни оплаквания.

Ботулиновият токсин тип в е одобрен от FDA, САЩ за клинична употреба през 2000 г. за лечение на цервикална дистония и намира приложение под търговското наименование Myoblock 6 САЩ и Neurobloc (Elan Pharmaceuticals) за Европа. Първото проучва­не по отношение ефективността на ботулиновия токсин тип в включва 109 пациенти, отговарящи на терапия с ботулиноб токсин тип А в рандо­мизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано кли­нично проучване. Това проучване показва статисти­чески значимо клинично подобрение на пациентите, лекувани с ботулиноб токсин тип в, сравнени с пла­цебо-групата. Ботулиновият токсин тип в сицо е проучван при резистентни на лечение с ботулинов токсин тип А пациенти с цервикална дисто­ния. Първото подобно проучване включва 77 пациен­ти и отново показва статистически значимо кли­нично подобрение в сравнение с плацебо групата. Терапевтичният ефект на ботулиновия токсин тип в продължава 12-16 седмици. Основните стра­нични ефекти включват сухота в устата, слабост, дисфагия и болка на мястото на инжектиране.
И двата типа ботулиноб токсин са с доказана ефективност по отношение на лечението на фокалните дистонии, основно на цервикалната. Не е ясно дали единият тип има предимство пред другия.

Освен ботулинов токсин А и в, ботулинов токсин F е подложен на множество клинични проучвания, но не е навлязъл широко в употреба, поради кратка продължителност на ефекта му около месец.
вТХ трябва да се прилага само от обучен специа­лист със съответната подготовка, след щателен неврологичен преглед, след прецизно уточняване на засегнатите мускули, включително чрез електромиографско мониториране, след определяне на подходящата доза от съответната форма на ботулинов токсин, с цел да се постигне баланс на мускулната релаксация-достатъчна да намали спазъма, но да не попречи на правилното функциониране.

Ботулиновият токсин е средство на избор при лече­ние на блефароспазъм и се прилага като терапия още от 1983 г. Използва се с голям ефект при медикаментозно предизвикан блефароспазъм-леводопа, невролептици; дистония на клепачите; тикове при пациен­ти със синдром на Tourette; „апраксия на отварянето на клепачите“. Умерено до значително подобрение се наблюдава в над 90 % от случайте, при които боту­линовият токсин се инжектира в т. orbicularis oculi в областта на горния и долния клепач. Средната продължителност от момента на аплициране до появата на терапевтичен ефект е 3-5 дни и продължителността на ефекта е 3-4 месеца. Най-честите странични ефекти, възникващи в под 10% от случай­те, включват птоза, диплопия, сълзане, локална хеморагия, които отзвучават в рамките на две седмици.
Оромандибуларната дистония, клинично изявяваща се с неволево затваряне на долната челюст и бруксизъм, отваряне или странична девиация на челюстта е сред най-трудно повлияващите се дистонии. Рядко се повлиява от медикаментозна терапия и не подле­жи на хирургично лечение. Инжектирането на ботулинов токсин вТХ в т. Masseter, и/или т. Temporalis, значително повлиява дистонията и облекчава дизартрията и дъвкателните нарушения. временно нару­шение в гълтането е най-честият страничен ефект, наблюдаван при по-малко от 20 % от случайте.

Цервикалната дистония е една от най-често срещаните първични дистонии и най-добре проучена инди­кация за приложение на вТХ. Най-често е идиопатична, но може да бъде вследствие на травма, инток­сикация и др. Необходимо е да се изключи друга шийна и очна патология, която може да се демонстрира с абнормна позиция на главата. Характеризира се с разнообразно клинично проявление ретро-, латеро-, антероколис или комбинации от посочените. Обикновено се въвличат множество мускули. Позите са сложи и, включващи извиване, флексия, екстензия, повдигане на рамената. Препоръчва се ЕМГ изследване за локализиране на засегнатите мускули, като обикновено се инжектират 2-6 мускула. Като резултат от ранна интервенция с вТХ, рядко се развиват вратни контрактури, което намалява нуждата от хирургична намеса като селективна периферна денервация. вратните контрактури, неправилната мускулна селекция и дозировка са сред причините за първично-неповлияващата се дистония. Дългосрочно проучване доказва, че при 75 % от пациентите има дългогодишен резултат над 5 години, 7.5 % от тях развиват вторична резистентност и 1.3 % преустановяват лечението с вТХ, поради непоносимост. Средната доза за инжектиране на пациент с церви­кална дистония е около 200 IU Botox, 500 IU Dysport, 10 000 IU Myobloc. важно да се знае, че дозата трябва да бъде индивидуализирана съгласно броя на засегна­тите мускули. възможно е да възникнат нетипични странични ефекти като обща слабост и неразположение, вследствие на хематогенно разпространение на токсина, но това се случва рядко при по-висока доза и нередовни посещения от страна на пациента.
Ботулиновият токсин е средство на избор в купирането на ларингеалната дистония, най-общо протичаща с дисфония по време на говорене (аддукторна и абдукторна форма). Подобрение настъпва в 75-95% от случайте, като ефектът се постиза още в първите 24-42 часа. Страничните ефекти се изразяват в затруднения при презлъщане (при 60 % от случайте, преминаваици за 3-7 дни) и транзиторна хипофония.

Няма абсолютни контраиндикации за приложението на ботулиновия токсин. Относително рядко такива индикации са: наличие на инфекция в областта на аплицирането, при пациенти с миастения и миастеноподобни симптоми, при пациенти с латерална амиотрофична склероза, след прекаран полиомиелит, при употребата на аминозликозиди, при бременност и лактация.
Бъдещите предизвикателства, относно терапията с ботулинов токсин, са свързани с постигането на по-продължителен ефект, намаляване на честотата на индуцираните антитела, водещи до възникване на резистентност, стандартизация на биолозичната активност в различните търговски форми, осизуряването на достатъчно опитни и квалифицирани кадри, които да аплицират правилно токсина.

1. Milanov, I. Movement disorders, 2007
2. Jankovic, J. Botilinum toxine in clini­cal practice, JNNR-2004; 75; 951-957
3. Jankovic, J., Fahn. St. Parkinsonism and Related Disorders cial spasm.References;
6. William Т. Dauer, Robert E. Burke. Current Concept on the Clinical Features, Aetiology and Management of Idiopatic Cervical Dystonia, Brain, 199в ,121,547560
4. Tarakad S. Ramachandran Botulinum Toxin (BOTOX®): Dystonia Treatment
5. Jankovic J; Schwartz K; Donovan DT. Botulinum toxin treatment of crani­al-cervical dystonia