Брой 1/2023
Проф. д-р П. Маринов1, д.м.н., Д-р Н. Манолов2, Д-р А. Ангелова3, Д-р Д. Колева4
1 Професор по психиатрия, Тракийски университет Ст. Загора, МФ към СУ „Св. Климент Охридски“
2 МФ към МУ – София, Катедра по обща медицина
3 Психиатър на свободна практика
4 Общопрактикуващ лекар, „Медик 28“, преподавател в база за обучение на Катедра по обща медицина, МФ към МУ – София
Резюме
В последното десетилетие ролята на психеделичните лекарства беше преразгледана в контекста на лечението на психичните разстройства. Общият брой проучвания върху тяхната ефикасност нарасна значително. Има доста доказателства за ролята на ескетамина в лечението на резистентна депресия. Аяхуаска, псилоцибин, LSD и MDMA, също биват изследвани в някои психични разстройства.
Въведение
Психеделиците са добре познати субстанции, които до неотдавна бяха забранени в нормативната уредба на повечето страни, а в други бяха значително ограничени. Понятието психеделици има различни дефиниции, но обобщено то включва подгрупа субстанции с халюциногенно действие, които променят значително съзнанието. Въвеждането им в психофармакологичните подходи на XXI-ви век разпалва широка и трудна дискусия сред професионалистите. Въпреки това проучванията показват, че те имат място при някои разстройства (1). Предисторията на лечението с психеделици е сложна и противоречива.
Кратка история
Няколко думи за Stanislav Grof…
Той е един от основателите на трансперсоналната психология, за когото Толбот (2003) казва: „Представата, че ние сме в състояние да се доберем до образи от колективното несъзнавано или даже да посещаваме паралелни сънувани вселени, бледнее пред изводите на друг изтъкнат изследовател, повлиян от холографския модел. Той се казва Станислав Гроф …“ (2). Преживяванията, близко до смъртта са част от подходите, които Grof (1988) разработва със своята психотерапевтична практика (3). Според него емоционалната и физическа болка, която прераства в „болката на цели групи нещастни хора, цялото човечество или дори целия живот“, трябва да бъде облекчена. Вплитайки психоанализата на Freud и аналитичната психология на Jung в психотропния ефект на психеделиците, той вярва, че достига до повторно преживяване на раждането в смисъла на перинаталното състояние на колективното несъзнавано, което определя като „базисна перинатална матрица“. Интересно е, че преживяването, близко до смъртта, в неговата концепция, също е част от тази матрица. Прилагането на LSD в рамките на психотерапевтичните сеанси му носи редица награди, но и ожесточени критики от научните среди.
И за Карлос Кастанеда…
Докторът по антропология от Университета на Калифорния в Лос Анжелис, родом от Перу, описва в книгите си влиянието на коктейли от психеделиците псилоциб (гъба), пейот (кактус) и аяхуаска (растение) върху съзнанието на човека. Кастанеда в книгите си ни въвежда в мистиката на практиките на южноамериканските индиански шамани от поречието на Амазонка. Всъщност главният герой в книгите му е индианският шаман Дон Хуан от Мексико (4). Той въвежда поредица от термини, сред които централно място заема „тенсегрити“, който описва движенията на шаманите (наречени още „магически пасове“), използвани за подобряване на физическото и психично благополучие. Макар и крайно спорен, той остава актуален и до днес с художественото описание на преживяванията в поредицата си от книги.
Ерата на David Nutt (5, 6) в XXI-ви век
Стимулирането на 5ХТ-2А серотониновите рецептори ли е в основата на терапевтичния ефект?
Данните, получени от неврофармакологични изследвания, установяват, че стимулирането на 5ХТ-2А серотониновите рецептори е в основата на терапевтичния им ефект. Те се потвърждават и от изследвания с позитронно-емисионна томография. Така, силата на действие на псилоцибин корелира със степента на свързване с тези рецептори (7). От друга страна блокерите на 5ХТ-2А като кетанзерин, инхибират психеделичния ефект (8). Рецепторите имат регионална специфичност. Те са слабозастъпени в сензомоторната кора, но са със значителна гъстота в зрителната и асоциативната кора, както и в claustrum (in vitro).
Към унифициран модел на действието на психеделиците в болния мозък
Нови данни показват, че психеделиците действат по качествено нов модел, различен от познатите ни психотропни средства. Carhart-Harris и Friston го определят като REBUS (9). В него централно място заема хипотезата за мозъчната ентропия или рамката на свободната енергия. Тясно свързаните перспективи за функцията на мозъка и психиката поддържат, че мозъкът разпорежда, в рамките на свята йерархична архитектура, най-добрите статистически приближения (генеративни модели) на причините за неговия сензориум, основани на принципите на Байес за емпиричното информационно актуализиране на вярванията.
Псилоцибин
Приложението му при депресия дава добри резултати по данни от метаанализ върху 7 проучвания, но най-добри са те при доза 30 – 35 mg/70 kg (10). Проблемите с този метаанализ е малкия брой пациенти. Рандомзирани, двойно слепи проучвания, дават окуражителни данни за бърз и добър ефект на псилоцибин при депресивен епизод на рекурентно депресивно разсойсвом (11). Вече има доказателства за ефективно лечение с псилоцибин на резистентна депресия (12). Ефектът на псилоцибин е траен и продължава поне 12 месеца (13). Последните постижения в клиничните проучвания, използващи чист псилоцибин в терапията, предполагат, че той може ефективно да облекчи симптомите на депресия при пациенти, диагностицирани с голямо депресивно разстройство и резистентна на лечение депресия.
Проучванията с псилоцибинова терапия за голямо депресивно разстройство показват, че тази древна молекула може да насърчи функционално свързани вътрешни мрежи в човешкия мозък в контекста на подобрена невропластичност, което води до трайни подобрения в тежестта на депресивните симптоми. От особен интерес е едно изследване при депресия с fMRI (14). Качествени данни за fMRI преди и след лечението са събрани от 16 от 19 пациенти. Понижени депресивни симптоми са наблюдавани при всички 19 пациенти на 1 седмица след лечението и 47% отговарят на критериите за отговор на 5-та седмица. Анализите на целия мозък показват намаляване на кръвоток в темпоралната кора, включително амигдалата. Намаленият мозъчен кръвоток амигдала корелира с намалени депресивни симптоми. Фокусирайки се върху априори избрани схеми за анализи на функционалната свързаност в покой (RSFC), се наблюдава повишена RSFC в рамките на мрежата по подразбиране (DMN) след лечението.
Повишената функционална свързаност в покой вентромедиален префронтален кортекс-двустранен долен латерален париетален кортекс е предиктивна за терапевтичния отговор на 5-та седмица, както и понижената функционална свързаност в покой е парахипокампално-префронталния кортекс. Тези данни запълват важна празнина в знанията относно мозъчните ефекти на псилоцибина след лечението и са първите при пациенти с депресия. Мозъчните промени след лечението са различни от наблюдаваните по-рано остри ефекти на псилоцибин и други „психеделици“, но са свързани с клиничните резултати. Предлага се терапевтичен механизъм за „нулиране“.
Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, перспективата за използване на псилоцибин за лечение на психични заболявания е примамлива възможност (15). Освен при депресия, псилоооцибин е изследван и при обсесивно-компулсивно разстройство, както и някои зависимости (алкохол и тютюн) (16). Резултатите все още са недостатъчни за да дадат основание за изводи и препоръки.
Ескетамин
Качествата на ескетамин като добавъчна терапия при депресия са доказани в метаанализ (17). Един нов метаанализ на данните от проведените общо 11 рандомизирани и контролирани проучвания показва недвусмислен антидепресивен ефект в острото лечение с ескетамин на резистентна депресия (18). От друга страна, дългосрочните ефекти и странични ефекти остават неясни поради крайно ниското качество на проведените изследвания. Най-честите му странични ефекти са световъртеж, дисоциативни симптоми, гадене, главоболие и сънливост, но след апликацията може да повиши артериалното налягане в рамките на средно 40 мин., което отзвучава след 90 мин. (19).
Ограничения
Промени в съзнанието, известен потенциал за злоупотреба (мониторира се!!!). Може да причини алтерниране в мания при БАР, както и да доведе до внезапна сърдечна смърт при болни със сърдечносъдови заболявания
Промени в съзнанието (прилага се с мониториране в клиника!)
Не се прилага при бременност или при жени в детеродна възраст, както и при деца под 7 г, Противопоказания: хиперсензитивност (вкл. към кетамин), аневризма, мозъчен кръвоизлив, пресен инфаркт на миокарда, може да има злоупотреба
Странични ефекти
Леки странични ефекти: преходна хипертензия, тремор, страх, тъга, леко и преходно главоболие
Може да доведе до сериозни странични ефекти (напр. суицидни мисли, опити за самоубийство, лакунарен инсулт, припадъци)
Други: седация, преходно повишение на артериалното налягана
Заключение
Видно е, че псилоцибин и ескетамин са сходни, но и доста различни субстанции. Въпреки, че депресивните разстройства, в частност депресивните епизоди, са прицелните състояния и за двете субстанции, техните терапевтични и странични ефекти се различават, което вероятно се дължи и на различните механизми на действие. Повече нови изследвания с подобряване на дизайна, биха дали отговори на отворените до момента въпроси.
Библиография:
1. Inserra A., De Gregorio, D., and G. Gobbi. Psychedelics in Psychiatry: Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews January 1, 2021, 73 (1) 202-277
2. Толбот, М. Холографската вселена. Изток-Запад, София, 2003.
3. Grof, S. (1988), The Adventure of Self-Discovery. Dimensions of Consciousness and New Perspectives in Psychotherapy and Inner Exploration, SUNY Press,
4. Кастанеда, К. Сказания за силата. 273 стр., издателство „Петрум Ко“ ООД, София, 1993 г.
5. Nutt D. Psychedelic drugs – a new era in psychiatry?. Dialogues Clin Neurosci. 2019;21(2):139-147.
6. Nutt, D., Erritzoe, D., & Carhart-Harris, R. (2020). Psychedelic Psychiatry’s Brave New World. Cell, 181(1), 24–28.
7. Madsen M.K., Fisher P.M., Burmester D., Dyssegaard A., Stenbaek D.S., Kristiansen S., Johansen S.S., Lehel S., Linnet K., Svarer C. et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology. 2019; 44: 1328-1334.
8. Preller, K. H., Herdener, M., Pokorny, T., Planzer, A., Kraehenmann, R., Stämpfli, P., Liechti, M. E., Seifritz, E., & Vollenweider, F. X. (2017). The Fabric of Meaning and Subjective Effects in LSD-Induced States Depend on Serotonin 2A Receptor Activation. Current biology : CB, 27(3), 451–457.
9. Carhart-Harris, R. L., & Friston, K. J. (2019). REBUS and the Anarchic Brain: Toward a Unified Model of the Brain Action of Psychedelics. Pharmacological reviews, 71(3), 316–344.
10. Li, N. X., Hu, Y. R., Chen, W. N., & Zhang, B. (2022). Dose effect of psilocybin on primary and secondary depression: a preliminary systematic review and meta-analysis. Journal of affective disorders, 296, 26–34.
11. Davis, A. K., Barrett, F. S., May, D. G., Cosimano, M. P., Sepeda, N. D., Johnson, M. W., Finan, P. H., & Griffiths, R. R. (2021). Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA psychiatry, 78(5), 481–489.
12. Madras, BK. Psilocybin in Treatment-Resistant Depression. N Engl J Med 2022; 387:1708-1709
13. Gukasyan, N., Davis, A. K., Barrett, F. S., Cosimano, M. P., Sepeda, N. D., Johnson, M. W., & Griffiths, R. R. (2022). Efficacy and safety of psilocybin-assisted treatment for major depressive disorder: Prospective 12-month follow-up. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 36(2), 151–158.
14. Carhart-Harris, R. L., Roseman, L., Bolstridge, M., Demetriou, L., Pannekoek, J. N., Wall, M. B., Tanner, M., Kaelen, M., McGonigle, J., Murphy, K., Leech, R., Curran, H. V., & Nutt, D. J. (2017). Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Scientific reports, 7(1), 13187.
15. Sotille, R., Singh, H., Weisman, A., & Vida, T. (2022). Unraveling the Mysteries of Mental Illness With Psilocybin. Cureus, 14(5), e25414
16. Castro Santos, H., & Gama Marques, J. (2021). What is the clinical evidence on psilocybin for the treatment of psychiatric disorders? A systematic review. Porto biomedical journal, 6(1), e128.
17. Papakostas GI, Sallourn NC, Hock RS, Jha MK, Murrough JW, Mathew SJ, et al. Efficacy of esketamine augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2020;81:19
18. Lima, T. M., Visacri, M. B., & Aguiar, P. M. (2022). Use of ketamine and esketamine for depression: an overview of systematic reviews with meta-analyses. European journal of clinical pharmacology, 78(3), 311–338.
19. Wajs E, Aluisio L, Holder R, Daly EJ, Lane R, Lim P, et al. Esketamine nasal spray plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant depression: assessment of long-term safety in a phase 3, open-label study (SUSTAIN-2). J Clin Psychiatry 2020;81:19
20. Psiuk, D., Nowak, E. M., Dycha, N., Łopuszańska, U., Kurzepa, J., & Samardakiewicz, M. (2022). Esketamine and Psilocybin-The Comparison of Two Mind-Altering Agents in Depression Treatment: Systematic Review. International journal of molecular sciences, 23(19), 11450.
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р П. Маринов
Тракийски университет Ст. Загора
6015, Стара Загора, Студентски град
