Брой 11/2024
Д-р Н. Стоянова, д.м.
Катедра по офталмология, Медицински факултет,
Медицински университет – Пловдив Университетска Очна клиника,
УМБАЛ “Св. Георги”
Туберозната склероза принадлежи към групата на факоматозите и представлява рядко срещано автозомно-доминантно заболяване с мултисистемно засягане, поради което носи още названието комплекс туберозна склероза (КТС). Увреждат се най-често мозък, сърце, бъбреци, кожа, бели дробове, очи и др, в които се развиват хамартоми в различна възраст, даващи разнообразна клинична картина според засегнатия орган (1).
Счита се, че за първи път заболяването е описано от Bourneville, който през 1880 г. открива церебрални тубери при аутопсия на починало момиче с умствена изостаналост, епилепсия и кожни промени от типа на adenoma sebaceum, а през 1905 г. Heinrich Vogt описва същата триада епилепсия-идиотия-аденома себацеум, характерна за заболяването. За първи път хамартоми на ретината, свързани с КТС, се съобщават от Van der Hoeve през 1921 г., който въвежда понятието “факоматози” за невро-окуло-кутанни синдроми, като туберозната склероза и неврофиброматозата.
Разпространението на КТС е 1:6000-1:10 000 новородени, засяга еднакво и двата пола и се среща във всички етнически групи (2).
Комплексът туберозна склероза се дължи на хетерозиготни мутации в гените TSC1 и TSC2 и се предава автозомно-доминантно с почти пълна пенетрантност. Туберозна склероза-1 се дължи на мутация на TSC1 на хромозома 9q34, която кодира гена хамартин, а Туберозна склероза-2 се проявява при хетерозиготна мутация на TSC2 в хромозома 16p13.3, която кодира гена туберин (3,4). В 2/3 от случаите се наблюдават de novo събития, като TSC2-мутациите са по-чести (75-80%) от тези на TSC1 (10-25%), а при 10-25% от пациентите с КТС няма идентифицирана мутация.
Туберинът и хамартинът са тумор-супресорни гени и загубата на тяхната функция води до нерегулиран клетъчен растеж в различни зародишни слоеве, повишена склонност към туморни образувания и развитие на хамартоми в засегнатите органи. В ретината се наблюдава нерегулиран растеж на глиални астроцити и кръвоносни съдове, което обуславя появата на характерните астроцитни хамартоми на ретината. Установено е, че мутациите в TSC2 предизвикват по-тежка клинична картина и са свързани с по-висок процент на находки в ретината.
Диагнозата КТС се поставя на базата на наличието на главни и второстепенни симптоми (5,6,7). За сигурна и категорична се счита диагноза при патогенна мутация в TSC1 или TSC2, наличието на два главни или един главен и два второстепенни белега; вероятна – при един главен и един второстепенен симптом; и възможна – при един главен и поне два второстепенни белега на заболяването. Нормален резултат от стандартните генетични изследвания не изключва КТС, тъй като, както е споменато вече, при 10% до 25% от пациентите няма установена мутация. На таблица 1 са представени диагностичните критерии за КТС.
Характерно за туберозната склероза е вариабилната клинична картина при различните пациенти (5,6). Трябва да се отбележи, че симптомите се увеличават с възрастта, а в най-ранна детска възраст много от диагностичните признаци все още липсват. Типичната триада умствена изостаналост, епилепсия и лицеви ангиофиброми (аденома себацеум) се наблюдава в около 1/3 до 1/2 от случаите. Засягането на мозъчните структури от кортикални туберкули, субепендимални нодули или субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми е причина за поява на гърчове, а в някои случаи и на хидроцефалия.
Епилепсия се наблюдава в над 90% и обикновено е първият симптом, насочващ вниманието за изследване за КТС. Характеризира се с полиморфизъм на епилептичните пристъпи, резистентност на терапията и често с последващи поведенчески и умствени нарушения. Други клинични белези от засягане на ЦНС са хиперреактивност, агресивно поведение, дефицит на внимание, аутизъм (8,9,10).
Най-често е засягането на кожата, още от ранна детска възраст, с поява на хипопигментни бели петна – тип „конфети“, които представляват множествени лезии, около 1-2 mm, разположени симетрично по крайниците; или като по-големи бели петна тип „листа“ най-често по гърба и лумбо-сакралната област. Лицеви ангиофиброми се наблюдават при по-малко от половината случаи и се представят като плътни червеникави папули, разположени над назолабиалните гънки пеперудообразно.
В пубертета тези лезии могат да бъдат погрешно приети за акне. По-рядко срещани кожни лезии, причинени от развитието на съединително-тъканни хамартоми, са шагреновите плаки (кожа на акула). Те имат вид на жълто-червени надигнати, с неравна повърхност плаки и се разполагат най-често в лумбо-сакралната област. Появата им е около пубертета.
Засягане на сърцето може да настъпи още вътреутробно от развитие на рабдомиоми и клинично да се прояви в неонаталния период с ритъмно- проводни нарушения и сърдечна недостатъчност (11). Сърдечните рабдомиоми могат да се установят пренатално чрез фетална ехокардиография след 20 г.с.
Приблизително 70-80% от пациентите с КТС развиват бъбречни кисти или ангиомиолипоми (АМЛ), които обикновено са безсимптомни, но в редки случаи при достигане на големи размери могат до доведат до бъбречна недостатъчност. Важен момент в диагностиката на бъбречните АМЛ са образните изследвания – ехография, КТ, ЯМР, които позволяват установяването на липиди в туморите и разграничаването им от други бъбречни лезии (области на мастна тъкан от -20 до -60 единици по Hounsfield), както и за оценка на съдовите компоненти на по-големи АМЛ за прогнозиране на риска от спонтанно разкъсване и кръвоизливи. Образна диагностика е необходима и за установяване на белодробни лезии като лимфангиолейомиоматозни нодули, които са по-чести при жени с туберозна склероза.
Очни прояви на туберозна склероза
Един от главните критерии за диагнозата туберозна склероза са промените в ретината (1,12,13,14,15). При около 50% от пациентите се наблюдават хамартоми на ретината (астроцитни хамартоми), а двустранно засягане се открива в 30% от засегнатите. Ретиналните изменения могат да се изявят в различна възраст и е характерно, че остават стабилни, без динамика в продължение на години. Различават се няколко вида ретинални хамартоми: плоски полупрозрачни лезии, нодули и смесени варианти. Най-често се срещат (50-70%) плоските хамартоми на ретината, които имат белезникав или сиво-жълтеникав блед цвят, неясни граници, без калцификати, често са фини и могат да бъдат пропуснати при преглед. Локализират се често в края на съдова аркада и закриват подлежащите съдове.
Вторият вид лезии на ретината е класическият мултинодуларен тип хамартом. Среща се в 50% от случаите. Той е ясно ограничен, надигнат възел, който се описва като „черница“ или „рибен хайвер“ (Фиг.5). Характерно за този вид хамартоми е наличието на калцификати и локализация в задния полюс на очното дъно – често около папилата на зрителния нерв. Преходните или смесени лезии се срещат по-рядко – в около 9-12% и имат едновременно характеристиките на плоските и нодуларните астроцитни хамартоми. В клиничен аспект е важно да се отбележи, че находките в очното дъно не търпят динамика във времето, макар, че са описани и случаи на агресивни хамартоми с прогресивен растеж. В тези случаи са възможни и усложнения като неоваскуларна глаукома или ексудативо отлепване на ретината.
За поставяне на диагнозата са важни както рутиини, така и специализирани офталмологични изследвания – офталмоскопия след мидриаза, B-ехография (надигната ту-формация с калцификати), оптична кохерентна томография (ОСТ) и др. Типична е картината на ОСТ при астроцитните хамартоми – наличие на куполообразни хиперрефлективни маси с дезорганизация на ретината, засенчване назад и проядени от молци пространства, свързани с наличните калцификати (16,17). При наша пациентка с ОСТ наблюдавахме епиретинална мембрана и макулена псевдодупка на едното око на фона на множеството плоски хамартоми на двете очи. Хистопатологично астроцитните хамартоми на ретината са съставени от мрежа от глиални астроцити и кръвоносни съдове. Лезиите се развиват в слоя на нервните влакна на ретината или в диска на зрителния нерв. Мултинодуларните лезии образуват хиалинови и калциеви отлагания, които при оцветяване показват базофилен характер.
При туберозна склероза могат да се наблюдават и други очни находки, извън лезиите на ретината – ангиофиброми по клепачите, хипопигментирани секторни лезии на ириса и цилиарното тяло, колобоми на ириса и хориоидеята (1). Едем на папилата може да се наблюдава при лица с хидроцефалия от гигантски церебрални нодули.
Разнообразната клинична находка при пациенти с Туберозна склероза изисква мултидисциплинарен подход, както и дългогодишно проследяване поради различната възраст на изява на симптомите. Ретиналните лезии са част от симптомокомплекса за поставяне на диагнозата и съчетаването им с полиорганно увреждане, както и засягането на други членове от една фамилия, изисква генетично изследване за изключване на това заболяване, поради потенциалните животозастрашаващи усложнения.
Библиография:
1 Hodgson N, Kinori M, Goldbaum MH, et al. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a review. Clin Exp Ophthalmol 2017; 45:81-6.
2. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991; 615:125-127.
3. Van Slegtenhorst M, Verhoef S, Tempelaars A, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science. 1997; 227:805-808.
4. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromososme 16. Cell. 1993; 75:1-11.
5. Roach E, Gomez M, Northrup H. Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference: Revised Clinical Diagnostic Criteria. J Child Neurol. 1998; 13:624-628.
6. Weiner DM, Ewalt DE, Roach ES, Hensle TW. The tuberous sclerosis complex. A comprehensive review. J Am Coll Surg. 1998; 187:548-61.
7. Northrup H, Krueger DA. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 iinternational tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243-54.
8. Curatolo P, Bombardieri R, Cerminara C, Galasso C. Tuberous sclerosis complex: from genes to behavioral and cognitive phenotypes. The International Journal of Neuropsychiatry. 2005; 2(1):21-26.
9. Curatolo P, Bombardieri R, Verdecchia M. Neurological aspects of Tuberous sclerosis. Eur J Ped Neurol. 2002; 6:15-23.
10. Zaroff CM, Barr WB, Carlson C, et al. Mental retardation and relation to seizure and tuber burden in tuberous sclerosis complex. Seizure. 2006; 15:558-562.
11. Bader RS, Chitayat D, Kelly E, et al. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. J Pediatr. 2003; 143: 620-624.
12. Kinori M, Hodgson N, Zeid JL. Ophthalmic manifestations in neurofibromatosis type 1. Surv Ophthalmol 2018; 63:30126-1.
13. Kinori M, Moroz I, Rotenstreich Y, et al. Bilateral presumed astrocytic hamartomas in a patient with retinitis pigmentosa. Clin Ophthalmol 2011; 5:1663-5.
14. Loukianou E, Kisma N, Pal B. Evolution of an astrocytic hamartoma of the optic nerve head in a patient with retinitis pigmentosa – photographic documentation over 2 years of follow-up. Case Rep Ophthalmol 2011; 2:45-9.
15. Bec P, Mathis A, Adam P, et al. Retinitis pigmentosa associated with astrocytic hamartomas of the optic disc. Ophthalmologica 1984; 189:135-8.
16. S hields CL, Say EAT , Fuller T, et al. Retinal astrocytic hamartoma arises in nerve fiber layer and shows „moth-eaten“ optically empty spaces on optical coherence tomography. Ophthalmology 2016; 123:1809-16.
17. S hields JA, Eagle RC, Shields CL, et al. Aggressive retinal astrocytomas in four patients with tuberous sclerosis complex. Trans Am Ophthalmol Soc 2004; 102:139-48.
Ключови думи: Синдром на Bourneville, очни хамартоми.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Н. Стоянова, д.м.
Катедра по офталмология,
Медицински факултет,
Медицински университет – Пловдив
бул. “Васил Априлов”, 15А
4002, Пловдив
