Брой 3/2021
Д-р М. Колева, Проф. д-р В. Божинова, д.м., Проф. А. Савов, PhD
Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП „Св. Наум” – София
Медицински Университет – София
Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ – София
Резюме
Мускулната дистрофия тип Дюшен е рядко, генетично обусловено, Х-свързано заболяване, в резултат спонтанно възникнала или унаследена от майката мутация в дистрофиновия ген. Това е най-честата форма на мускулна дистрофия в детска възраст и по правило боледуват момчетата. Жените са обичайно само носителки на мутацията. В изключително редки случаи те могат също да имат Дюшеноподобна клиника, а в още по-редки случаи имат характерната за момчетата изявена и разгърната симптоматика. Представяме фамилен случай на ДМД с генетично верифицирана делеция на дистрофиновия ген, при който наблюдавахме 3 поколения жени, при 2 от които /баба и майка/ се касае само за дискретно проявено носителство. В третото поколение, представител на което е нашата 6-годишна пациентка обаче има разгърната клинична, лабораторна и ЕМГ констелация на заболяването.
Въведение:
Прогресивната мускулна дистрофия (ПМД) тип Duchenne принадлежи към голямата група на наследствените миопатии и е свързана с мутации, засягащи дистрофиновия ген, водещи до или до липса на синтез на дистрофин или до непълноценен такъв. Генът е локализиран в късото рамо на Х-хромозомата (Хр21). Най-честите мутации са делециите /около 60%/, следвани от точкови мутации /около 30%/ , както и дупликации /около 8%/. Честотата на заболяване е около 1:3500 живородени момчета (1,2).
Заболяването е описано подробно за пръв път от френския невролог G.B.A Duchenne през 1868 г. Той е изследвал и описал клиниката при 13 момчета, при които е проведена и мускулна биопсия, след което са обобщени и диагностични критерии, включващи:
• Начална слабост в краката
• Хиперлордоза и клатушкаща се походка
• Мускулна хипертрофия
• Прогресия на симптомите във времето
• Редуцирана мускулна контрактилност при електростимулация в напредналите стадии на заболяването
• Липса на тазово-резервоарни разстройства, сетивни нарушения или фебрилитет
Известно е, че жените са само носителки на мутацията и не развиват клинична симптоматика, поради наличието на две Х хромозоми. Предаването на мутацията от майка на син води до ДМД, докато предаването на мутацията от майка на дъщеря обичайно не води до клинична изява на заболяването.
Наличие на Дюшен-подобна симптоматика у момичета/жени е изключително рядко, като обичайно се касае само за наличие на по-големи подбедрици, без другите типични белези на болестта. В изключително редки случаи може да се наблюдава различна по тежест клиника и у момичета, т.нар. „изявени носителки” на заболяването ПМД тип Duchenne, поради три причини (6):
1. Асиметрична инактивация на втората Х-хромозома (4);
2. Промени в кариотипа: синдрома на Turner- монозомия Х;
3. Еднородителска дизомия за цялата Х-хромозома.
Клинична картина при ПМД тип Duchenne
Обичайно момчетата прохождат по-късно, често са с по-тромава и нестабилна походка, с чести спъвания и падания. Поради прогресиращата мускулна слабост, засягаща предимно проксималните мускулни групи на долните крайници, децата трудно изкачват стълби, изправят се от клекнало положение, опирайки се в предмети или най-често подпирайки се с ръце „катерещо се“ по коленете и бедрата – симптом на Gowers. Постепенно настъпва промяна в походката и тя става клатушкаща се. Забелязва се, че децата започват често да ходят на пръсти поради атрофия на претибиалната мускулатура и постепенно оформящи се Ахилови контрактури, а същевременно се отчита и увеличен обем и обиколка на подбедриците поради псевдохипертрофия на подбедриците, на m. triceps surae.
Бедрената мускулатура изглежда по-атрофична. При преглед се установява първо коленна хипо- до арефлексия, като Ахиловите рефлекси в началото са запазени, но на по-късен етап също отслабват и изчезват. Обичайно към 12-13-годишна възраст децата загубват възможност за самостоятелна походка. В хода на заболяването се развиват постепенно или паралелно и редица други клинични белези: поясна хиперлордоза и миопатна поза с изпъкнало напред коремче; изпъкване на двете скапули – scapulae alatae. Децата трудно се изправят от легнало положение. На по-късен етап е затруднено и повдигането на ръцете поради напредване на мускулната слабост и обхващане на проксималните групи мускули на горни крайници и раменен пояс. Изчезват и бицепсовият и трицепсов рефлекси. Големите стави постепенно се обхващат от контрактури, постепенно се оформя и кифосколиоза. Тя, заедно с напредващата слабост на интеркосталните мускули и диафрагмата, постепенно водят до значителни дихателни нарушения, водещи на по-късен етап до дихателна недостатъчност и необходимост от апаратна вентилация (1,2).
Около 70-80% от болните в хода на заболяването развиват кардиомиопатия, кардиомегалия, ритъмни и проводни нарушения поради засягане, освен на напречно набраздената мускулатура, и на сърдечните мускулни клетки. Установяват се и различни хипомотилитетни състояния на гастоинтестиналния тракт. Обичайно децата загиват до около 20-25-годишна възраст от прогресираща дихателна и/или сърдечносъдова слабост, или интеркурентни инфекции.
Диагноза на ПМД тип Duchenne
Диагнозата се поставя въз основа на типичната клинична костелация, данните за завишени АСАТ, АЛАТ и значително завишената креатин-фосфокиназа (нерядко 10-20-50 пъти над норма), особено в началните стадии. Счита се, че снижението и на по-късен етап е белег на значителна загуба на мускулни клетки. От ЕМГ се установява характерна миогенна увреда, а провеждане на генетично изследване установява типа на мутацията. Генетично изследване на майката на болното дете изяснява наличие на наследственост или спонтанна мутация и е от значение при планиране на следваща бременност, както и оценка на възможността за прилагане на нови типове лечение – т.нар. генни терапии.
Лечение на ПМД тип Duchenne:
Липсва етиологично лечение. Прилагат се кортикостероиди по схема: Prednisolone 0,75 mg/kg/дневно или Deflazacort 0,9 mg/kg/дн. Като ежедневно приложение или в алтерниращи схеми забавят прогресията на заболяването и удължават продължителността на ходене, намаляват честотата на усложнения като сколиоза, подобряват дихателната функция и честотата на сърдечните усложнения. При дълго приложение могат да се наблюдават странични ефекти като нарастване на тегло, намалена костна плътност, лабилност на настроението и др. Важно е провеждането на кинезитерапия (3).
Обнадеждаващи са резултатите от редица клинични проучвания по отношение на лечението на пациенти с ПМД Дюшен над 2-годишна възраст с установена нонсенс мутация с ataluren (5). Exon-skipping терапията е друга възможност за лечение, върху която се работи и която предстои да се изследва и проучва подробно и в бъдеще. Разработват се и редица други генетично базирани терапии (7)
ПРЕДСТАВЯНЕ на случай:
Представя се диагностично уточнен в клиниката по нервни болести за деца към МАЛНП „Св. Наум“ рядък фамилен случай на момиче, изявена носителка на ПМД тип Duchenne с клиника на тежък, прогресиращ миопатен синдром при генетично верифицирана делеция на дистрофиновия ген. Същата мутация се установи и у майката и бабата на детето, при които обаче, освен известна хипертрофия на подбедриците, липсва друга симптоматика.
Анамнеза:
Представяме случай на момиче на 6-годишна възраст, родено от нормално протекли бременност и раждане. На 2-месечна възраст били установени „повишени” чернодробни ензими, които при проследяване се задържали във високи стойности, лекувана с Карзил. Проходила към 1 година и 4месеца и била с нормална походка?, но от около 4-годишна възраст родителите й забелязали, че детето се изправя трудно без опора от клекнало положение, затруднило се и изправянето от легнало положение. Състоянието прогресирало. Установена висока стойност на креатинфосфокиназа (КФК) над 8000 U/L, персистирали и повишените стойности на АСАТ 161 U/L и АЛАТ 138 U/L, установени от двумесечна възраст. Установена следната фамилност: Бабата и дядото на нашата пациентка са втори братовчеди.
Майката е със значима псевдохипертрофия на подбедриците. При майката и баба на детето с установено носителство на мутация на дистрофиновия ген; вуйчо на детето е с диагноза ПМД тип Duchenne със същата мутация, починал. По-големият брат на нашата пациентка няма мускулна дистрофия, но е с муковисцидоза, вероятно унаследена от бащата, при когото се установи същата мутация.
Обективно състояние: псевдохипертрофия на подбедриците (Фиг.3), леко изразени scapulae alatae, подчертана поясна хиперлордоза, леко скъсени Ахилови сухожилия, еквиноварусна позиция на дясно стъпало. Неврологичен статус: КН – б.о.; Двигателна дейност – изразен миопатен синдром с клатушкаща се походка, Гауърсов тип изправяне от клекнало положение, поради проксимална мускулна слабост на долни крайници; изправяне от легнало през странично положение, поради слабост на аксиалната мускулатура; Рефлекси – отслабени коленни, запазени Ахилови; Висши корови функции в ниска норма; Тазови резервоари – контролира.
Поради данните за фамилност и генетично установени мутации в дистрофиновия ген при майката, бабата и вуйчото, насочихме нашата пациентка за генетично изследване, което потвърди носителство и при нея на делеция 48-52 екзон на дистрофиновия ген – същата, която е установена при останалите членове. Момичето не е носител на мутация, обуславяща Кистична фиброза, каквато е установена при нейния брат и баща.
ОБСЪЖДАНЕ:
ПМД тип Duchenne е заболяване с честота 1:3500-1:6000 живородени момчета, свързано с мутация в ген, разположен върху Х-хромозомата и по правило боледуват момчета. В част от случаите мутацията е унаследена от майката, в други се касае за спонтанно възникнала у болния индивид. Повечето от жените, предали мутация на синовете си, са асимптомни носителки на мутацията в едната от своите две Х хромозоми. В случаите, когато генът в другата хромозома е незасегнат, той е достатъчен, за да се произвежда структурно и функционално годен и достатъчен дистрофин, за да могат мускулните клетки да функционират нормално. Макар и в много редки случаи могат да бъдат засегнати и жени, при които се отчитат различни по тежест симптоми, като при момче, болно от мускулна дистрофия – т.нар. изявени носителки. В литературата съществуват единични описания на чуждестранни автори, като според някои от тях „честотата“ на подобни случаи е 1:50 000 000 (8). Клиниката може да се манифестира от ранна детска възраст, но може и да се отчете едва към 3-4 десетилетие, при наличие на известна прогресия на симптомите, които дотогава не са били етиологично изяснени (9). Може да варира от дискретно изразена, предимно проксимална мускулна слабост с минимално засягане на сърдечносъдова или дихателна система, до тежко изявена и прогресиращ миопатен синдром, аналогична на засягането у момчета.
Често носителките са симптоматични поради хромозомни транслокации, синдром на Търнър или анормална хромозома X. Иначе казано – момиче може да има клиника на Дюшен, ако и двете копия на гена на дистрофина са дефектни, поради спонтанни мутации, или ако наследи дефектен дистрофинов ген и второто му „резервно копие“ в „здравата“ хромозома придобие спонтанна мутация. Това е изключително малко вероятно и се смята, че е по-вероятно цялата хромозома X, която носи здравото копие на гена да е „изключена“ (9,10). Този процес на „изключване“ се нарича Х-свързана инактивация – нормален процес във всяка клетка, протичащ по време на ранната ембриогенеза у жена с нормален кариотип 46,ХХ. Обикновено се случва произволно, така че половината от женските клетки остават с едната Х-хромозома и половината остават с другата Х-хромозома. В този случай клетките, получили „здравата“ Х-хромозома, продуцират достатъчно дистрофин. Но при някои жени, X-свързаното инактивиране е изкривено, така че по някаква причина не настъпва равномерно изключване, а може да се изключва предоминантно здравата Х-хромозома. Това води до синтез на дефектен или в недостатъчно количество дистрофин, тъй като практически функционира само дефектният, засегнат от мутация ген.
В няколко публикации е изследван ефекта от степента на инактивация на Х хромозомата (4,10) и връзката и с клиничната изява у болните, като колкото по-голям е броят на клетките с инактивирана Х хромозома, респ. по-малък брой на клетки със здрава, толкова по-тежък фенотип се изявява. Бройните нарушения в кариотипа /с-м на Търнър/ или еднородителска дизомия са значително по-редки причини за възникване на клиника у жени, носителки на мутация.
В представения от нас клиничен случай диагнозата, макар и рядка, се подозираше като най-вероятна, поради данните за генетично доказана фамилност за ПМД тип Duchenne (вуйчо със заболяване, баба и майка – носителки на мутация), наличието на кръвно родство при бабата и дядото на нашата пациентка/ и типичната Дюшен-подобна клиника. Проведеното генетично изследване доказа нашата работна диагноза, но винаги в диференциално диагностичен план следва да се обсъждат саркогликанопатия, мускулна дистрофия с мерозинов дефицит както и останалите вродени миопатии, които по правило имат по-бенигнен ход и благоприятна прогноза.
Литература:
1. Белопитова, Л., Григорова, О. 7.1.1. Наследствени миопатии. Клинична неврология. П.р. Ст. Янчева. Знание. София 2000, 137-138.
2. Търнев, И. 9.1. Миопатии. Неврология. П.р. Ив. Миланов. Медицина и физкултура. София, 2012, 661-682.
3. Чамова, Т., Гергелчева, В., Божинова, В. Кортикостероидна терапия при пациенти с прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен – проследяване на ефекта за период от една година. Педиатрия. 2012, 52, 1, 58-60.
4. Brioschi, S., Gualandi, F., Scotton, C. et al. Genetic characterization in symptomatic female DMD carriers: lack of relationship between X-inactivation, transcriptional DMD allele balancing and phenotype. BMC Med. Genet. 2012, 13, 73.
5. Campbell, C., Barohhn, RJ., Bertini, E., et al. Meta-analyses of ataluren randomized controlled trials in nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy. J comp. effective research. 2020, 9, 14
6. Giliberto, F., Radic, C., Luce, L. Symptomatic female carriers of Duchenne muscular dystrophy (DMD): genetic and clinical characterization. J. Neurol. Sci. 2014, 336, 36-41
7. Nakamura A. Mutation-Based Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: From Genetic Diagnosis to Therapy. J Pers Med. 2019, 9, 1-21
8. Nozoe, K., Akamine, R., Mazzotti, D. et al. Phenotypic contrasts of Duchenne muscular dystrophy in women: two case reports. Sleep science. 2016, 9, 3, 129-133.
9. Lee, S.H., Lee, J.H., Kang, S. Clinical and Genetic Characterization of Female Dystrophinopathy. J clin neurol. 2015, 11, 248-251.
10. Viggiano, E., Ergoli, M., Picillo, E. Determining the role of skewed X-chromosome inactivation in developing muscle symptoms in carriers of Duchenne muscular dystrophy. Human genetics. 2016, 135, 7, 685-698.