Брой 3/2021
Д-р Е. Стоева, Доц. д-р Р. Маркова
МЦ “Първа Детска Консултативна клиника“ – София
Медицински Университет – Плевен
Резюме:
Електролитните нарушения са чести в неонаталната и кърмаческа възраст и могат да създадат диагностични и терапевтични трудности. Чрез описания по-долу клиничен случай се проследява диагностичният подход при широка диференциална диагноза на едно транзиторно електролитно нарушение каквото е магнезиевия дефицит, с лека клинична симптоматика. Представени са етиологичните и клинични аспекти на магнезиевия дефицит и най-честите причини за отклонения в магнезиевата хомеостаза в детска възраст.
Клиничен случай
Кърмаче на 3 месеца, родено от втора нормално протекла бременност. По време на бременността при майката са установени ниски стойности на вит. Д3, приемала витамини и магнезиев препарат от 14 г.с. Детето е родено по оперативен механизъм в 38 г.с. с тегло 3 750 гр и дължина 53 см. След раждането е с добра кардиопулмонална адаптация и гладко протекъл неонатален период. Фамилно обременено е по майчина линия за нефрокалкулоза. От раждането е на смесено хранене, като от двумесечна възраст е изцяло на изкуствено хранене.
На тримесечна възраст майката съобщава за потрепвания на крайници и изразено неспокойствие у детето. При физикалния преглед не се установиха неврологични нарушения, общото състояние и клиничният статус не показаха отклонения. От проведените изследвания, стойностите на биохимичните показатели и на електролитите са в референтни граници, като единствено се установиха по-ниски стойности на магнезия 0.68mmol/l (при референтни стойности за възрастта 0,66-1,03mmol/l и по-високи стойности на алкалната фосфатаза – 930 U/l (при референтни стойности за възрастта 124-644 U/l).
След консултация с детски нефролог и ехографско изследване на отделителната система се установиха хидронефроза с ПЗР 0,81 см и двустранна микролитиаза с частично кантирани пирамиди. Изследва се уринната концентрация на магнезий и от изчислената фракционирана магнезиева екскреция се изключи ренална причина за по-ниските серумни нива на електролита. На петмесечна възраст се изследваха повторно биохимични показатели и електролити, изследваха се ПТХ, хормони на щитовидната жлеза, като резултатите от всички изследвания, включително и магнезиевите нива, не показаха отклонения от референтните стойности за съответната възраст (Mg- 1,23 mmol). Клинично при детето не се наблюдаваха потрепвания, не се установиха и нарушения на нервно-психичното и физическото развитие.
При описаният клиничен случай най-вероятно се касае за транзиторна хипомагнезиемия при кърмачето. В диференциално-диагностичен план се обсъдиха хипомагнезиемии в резултат на нарушена абсорбция в ГИТ и хипомагнезиемии, свързани с нарушения в бъбречната йонна регулация.
Хипомагнезиемия
Хипомагнезиемията се дефинира като електролитно нарушение, при което концентрацията на магнезия в серума е под минималната стойност за съответната възраст.
Въпреки че честотата на хипомагнезиемията в общата популация е под 2%, според редица проучвания в областта на храненето и диететиката до 75% от хората в еропейската и американската популация не могат да покрият дневните нужди от магнезий чрез храната и водата. През последните години с нарастването на консумацията на преработени храни се наблюдава тенденция за повишаване честотата на магнезиевия дефицит. При хоспитализираните пациенти честотата на електролитното нарушение е между 15 и 20%, като при пациентите, нуждаещи се от интензивни грижи, достига до 40-50%. В литературата не е описана корелация между честотата на възникване на състоянието и отделните възрастови периоди, но се предполага че рискът от хипомагнезиемия е по-голям в неонаталния и в кърмаческия период, поради повишените нужди от интрацелуларен магнезий в бързо делящите се клетки.
Клиника
Леките форми на магнезиев дефицит могат да бъдат безсимптомни. Първите признаци са неспецифични и могат да се припокриват със симптоми на други електролитни нарушения. Тежестта на клиничната картина се определя от степента на магнезиевия дефицит и времето, за което настъпва. Симптомите обикновено се изявяват когато серумната концентрация е под 0.5mmol/l. В кърмаческия период ранни изяви на лек магнезиев дефицит са нарушение на съня, загуба на апетит, безпокойство, констипация, мускулна слабост. В ранна детска и училищна възраст първите признаци са нарушена концентрация, тревожност, лесна уморяемост, мускулни спазми, бруксизъм (9). При тежките форми на хипомагнезиемия се засягат всички органи и системи.
Хипокалиемия, хипокалциемия, нарушен синтез и периферно действие на ПТХ
Етиология
Най- честите причини за възникване на хипомагнезиемия са намален прием (недохранване, злоупотреба с алкохол, тотално парентерално хранене), нарушения, засягащи абсорбцията на магнезия в гастроинтестиналния тракт или реабсорбцията му в тубулната система на бъбреците. Тези състояния и заболявания могат да бъдат както вродени, така и придобити.
1. Хипомагнезиемии вследствие на първични интестинални увреждания
В тази група се включват хипомагнезиемии, възникващи в резултат на нарушена абсорбция или повишени загуби на магнезий. Всички чревни заболявания, при които е налице малабсорбция, могат да доведат до хипомагнезиемия. Диаричните изхождания съдържат около 200mg/l, стомашните сокове около 15 mg/l. Стеатореята също води до големи магнезиеви загуби в резултат на формиране на магнезиево-липидни соли. За разлика от други състояния на малабсорбция (възпалителни чревни заболявания, цьолиакия, муковисцидоза и др.), при първичната (фамилна) хипомагнезиемия с вторична хипокалциемия (ПХВХ, OMIM), не се установяват нарушения в усвояването на хранителните вещества и други микроелементи.
1.1 Първична (фамилна) хипомагнезиемия с вторична хипокалциемия (ПХВХ, OMIM)
Това заболяване се характеризира с изолирана генетично детерминирана невъзможност за адекватна интестинална абсорбция на магнезия. Дължи на мутация на гена TRPM6, кодиращ йонен канал от transient receptor potential (TRP) channel фамилията. Най–висока е експресия на TRPM6 в тънките черва и по-слаба в бъбречните тубули. Въпреки адекватния хранителен внос нарушената Mg резорбция у засегнатите индивиди води до тежка хипомагнезиемия и вторична хипокалциемия още в първите месеци след раждането. Установено е, че хипомагнезиемията нарушава синтеза и секрецията на PTH паращитовидните жлези, води до органна нечувствителност към PTH, нарушава се синтеза на 25-(OH)2-vit.D, нарушено костно калциево освобождаване по PTH-независими механизми и др. Първите симптоми се наблюдават най-рано в края на неонаталния период, обикновено около 3-месечна възраст и най-често са представени като фокални потрепвания, миоклонии, усилени сухожилни рефлекси, генерализирани конвулсии и гърчове (10). По-рядко се описват карпопедални спазми, стридор или общо безпокойство. Счита се че по-голямата част от тези клиничните изяви на хипомагнезиемия се дължат на хипокалциемия, въпреки че при тежка хипомагнезиемия същите симптоми могат да се наблюдават и при нормокалциемия.
2.Хипомагнезиемии, свързани с нарушения в бъбречната йонна регулация.
В тази група се включват вродени и придобити нарушения на бъбречната функция, както и медикаментозно-индуцирана хипомагнезиемия.
2.1 Сидром на Bartter
Най-широко известната и описана първа (1962 г.) тубулопатия е Bartter syndrom (BS). Той се характеризира с хипокалиемия, солева загуба и метаболитна алкалоза. BS се дължи на хетерогенен дефект в дебелата възходяща част на бримката на Хенле. Налице е дефект в транспорта на натриевите, калиевите и хлорните йони с последваща солева загуба. Това води до активиране на оста ренин-ангиотензин II – алдостерон и до хиперплазия на ЮГА. В дисталните извити и събирателните тубули алдостеронът засилва пропускливостта на натриевите канали на луменалната мембрана, активира Na/K помпа на базолатералната мембрана и стимулира секрецията на калиеви и водородни йони. Диагнозата се поставя обикновено след 2-годишна възраст. Синдромът притежава вариабилна клинична картина – от леки повръщания до тежка дехидратация и се асоциира с пет генетични дефекта. В около половината от пациентите е налице лекостепенна хипомагнезиемия, дължаща се на съпътстващи нарушения в реабсорбцията на магнезия и повишени уринарни загуби.
2.2 Синдром на Gitelman
Друга тубулопатия, асоциирана с хипомагнезиемия, е синдромът на Gitelman (GS). При него е налице мутация на гените, кодиращи тиазид-чувствителния Na-Cl-котранспортер (TCS) на дисталното нагънато каналче. Част от клиничните прояви и биохимичните отклонения са свързани вторично с хроничната хипокалиемия, налице е и автозомен рецесивен вроден дефект в магнезиевата реабсорбция от дисталния тубул. Основната биохимична характеристика включва хипокалиемия, хипомагнезиемия, алкалоза при повишени нива на екскреция в урината на калий и магнезий и хипокалциурия. Хипомагнезиемията е задължителен белег на SG. Концентрационната способност на бъбреците е запазена. Клинично се проявява с епизоди на мускулна слабост и тетания. Диагнозата се поставя най-често в и след юношеска възраст.
2.3 Изолираната автозомно доминантна хипомагнезиемия (IDH) е описана през 1987 г. от Geven et al., които изследват 2 датски фамилии със синдрома. Болните се характеризират с генерализирани гърчове, хипокалциемия и хипомагнезиемия. Заболяването се дължи на мутации в FXYD2 гена, водещи до нарушение на активния Mg транспорт в дисталните събирателни каналчета на бъбрека и повишени уринарни загуби.
Мутации в гена CNNM2, кодиращ магнезий-чувствителен натриев транспортер, също води до изолирана хипомагнезиемия (11).
2.4 Изолирана автозомно рецесивна хипомагнезиемия (IRH) с нормокалциурия е установена при фамилии с близкородствени бракове. Тя се дължи на мутация на гена, кодиращ епидермалния растежен фактор. Клинично се проявява с генерализирани гърчове, лека до средна степен на психомоторна ретардация и оживени сухожилно-надкостни рефлекси (12).
2.5 Фамилна хипомагнезиемия с хиперкалциурия и нефрокалциноза /FHHNC синдром на Michaelis-Castrillo/
Това е друго тежко разстройство в магнезиевата и калциева обмяна, водещо до ранна двустранна медуларна нефрокалциноза и развитие на хронично бъбречно заболяване. Дължи се на мутация на гена CLDN16, чиято експресия е най-висока в медуларните и кортикалните сегменти на бримката на Henle.
Генният продукт – белтъкът Para cellin-1 (Claudin-16), участва във формирането на Ca2+ и Мg2+ канали в областта на плътните връзки между епителните клетки на дебелата възходяща част на бримката на Хенле. Тези канали осигуряват парацелуларния транспорт на двувалентните йони Ca2+ и Мg2+. Мутации в гена водят до ексцесивни уринарни загуби на Ca2+ и Мg2+, серумните нива на калция са нормални. Клиниката се разгръща след кърмаческа възраст и включва рецидивиращи инфекции на пикочните пътища, полиурия/полидипсия, изостенурия, нефролитиаза, хематурия, хиперурикемия, повишени серумни нива на паратхормон, тетания, гърчове, коремни болки, повръщания, изоставане във физическото развитие.
Друга група нарушения в транспорта на двувалентните катиони се дължи на различни активиращи или инактивиращи мутации на Ca2+ рецептор (Ca-sensing receptor, CаSR). Той представлява G-протеин-свързан рецептор, локализиран основно в PTH-секретиращите клетки на паращитовидните жлези и по базолатералната повърхност на дебелата възходяща част на бримката на Henle (TAL) и дисталните събирателни каналчета на бъбрека. При инактивиращи мутации се развиват два синдрома: Фамилна хипокалциурична хиперкалциемия (у хетерозиготи) и Тежък неонатален хиперпаратиреоидизъм (у хомозиготи).
Активиращите мутации на рецептора водят от своя страна до Автозомно доминантен хипопаратиреоидизъм – състояние, характеризиращо се с хипокалциемия, хиперкалциурия, полиурия, а в около 50% от случаите и с хипомагнезиемия. Важна особеност в терапията на болните е, че приложението на витамин D и калциеви препарати не само e неефективно, но води до засилване на калциурията и потенцира развитието на нефрокалциноза и бъбречна недостатъчност (13).
В ранния неонатален период може да се наблюдава и транзиторна хипомагнезиемия. Възниква по-често при деца с интраутеринна ретардация, при деца, при които се налага обменно кръвопреливане и при новородени на майки с диабет.
Изводи за клиничната практика:
• Нарушенията в електролитния баланс са често срещани в кърмаческата и ранната детска възраст. Въпреки че в повечето случаи са транзиторни и отминават без терапия, те могат да бъдат асоциирани с различни клинични прояви.
• Нарушенията на магнезиевата хомеостаза, в частност хипомагнезиемията, са често срещани в различните възрастови периоди, имат разнообразна етиология и се асоциират с дисрегулация във функционирането на всички органи и системи.
Книгопис:
1. Kliegman, Santon, St.Geme, Schor, Nelson Textbook of Pediatrics, Magnesium metabolism, 2018
2. Jacques Rigo,Catherine Pieltain, Viola Christmann, Francesco Bonsante,Serum Magnesium Levels in Preterm Infants Are Higher Than Adult Levels: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis 2017)
3. Martin KJ, González EA, Slatopolsky E. Clinical consequences and management of hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol. 2009 Nov. 20(11):2291-5.
4.W. Jahnen-Dechent and M. Kettler, Magnesium basics, Clinical Kidney Journal, vol. 5 2012
5.Konrad M, KP Schlingmann, T. Gudermann etal. Insight into the molecular nature of magnesium homeostasis 2004
6. S. Mitnuri, I. Fernandez, T.Kochar, Suppression of parathyroid hormone in a patient with severe magnesium depletion, Case report in Nephrology, vol 2016, 2016
7. Konrad M. Disorders of magnesium metabolism. Geary D, Shaefer F. Comprehensive Pediatric Nephrology. Philadelphia PA: Mosby Elsevier; 2008. 461-475