Брой 2/2018
Д-р Н. Габровска
МБАЛББ ”Св. София” Детска клиника – София
Въведение
Кортикостероидите (КС) са голяма група хормони, съединения със стероидна структура, образувани от кората на надбъбречните жлези. Носят своето наименование от латинската дума cortex, което в превод означава кора. Тяхната секреция се контролира от адренокортикотропния хормон, секретиран от хипофизата, който се освобождава под действието на произвеждания от хипоталамуса кортикотропен хормон. Тази контролна връзка има обратно действие.
Според своята биологична функция кортикостероидите се разделят на три основни групи:
• Минералкортикоиди – осигуряват електролитната обмяна.
• Глюкокортикоиди – влияят на обменни процеси (предимно на въглехидратната обмяна) и осигуряват защита на организма от стресови ситуации.
• Полови кортикоиди – оказват влияние върху процесите, свързани с дейността на половите хормони.
Открити са през 40-те години на миналия век, скоро след това се превръщат в едни от най-широко използваните лекарства за ефективно лечение на различни възпалителни и автоимунни заболявания. През 1950 г. Kendall и Reichstein получават Нобелова награда по медицина и физиология за синтезирането на кортизол и адренокортикотропен хормон (АСТН). Първи Philip Hench от Mayo Сlinic прилага КС при болни с ревматоиден артрит и отчита отличен терапевтичен ефект. Само 6 месеца по-късно Boardley и сътр. от университета John Hopkins намират подобен ефект на АСТН и при болни от бронхиална астма. Наблюдаваните нежелани странични ефекти стимулират нови проучвания и през 1950 г. са синтезирани преднизон и преднизолон. Оттогава КС намират приложение при множество възпалителни, алергични, автоимунни, злокачествени заболявания и спешни състояния.
Въвеждането на КС в педиатричната практика започва по същото време. През 1951 г. в British Medical Journal са описани 5 деца, лекувани с перорален кортизон (три с ревматоиден артрит, едно с ревматичен кардит и едно с нефротичен синдром). През същата година е публикуван ефектът при 7 други деца с нефротичен синдром.
Основният ефект на кортикостероидите е изключването на множество възпалителни гени (кодиращи цитокини, хемокини, адхезионни молекули, възпалителни ензими, рецептори и протеини), които се активират по време на възпалителен процес. При по-високи концентрации те имат допълнителен ефект върху синтеза на противовъзпалителни протеини и постгеномен ефект.
Глюкокортикоидите, влизайки в сложно взаимодействие с хипофизата и задстомашната жлеза, повлияват върху въглехидратната обмяна като стимулират образуването на гликоген в черния дроб и мускулите, намаляват чувствителността към инсулин и забавят изразходването на гликогенните запаси при гладуване. Дължи се на способността на глюкокортикоидите да поддържат относително нормално ниво на глюкоза в кръвта, като стимулират образуването на глюкоза при процеса на разграждане на белтъците. Освен това, регулирайки процесите на фосфорилиране в организма, те оказват влияние върху резорбцията на глюкоза в червата и нейното използване в тъканите. Заедно с това те участват и в белтъчната обмяна, като подпомагат образуването на гликоген от безазотните белтъчни остатъци, получени вследствие на тяхното дезаминиране. Особено характерно е и тяхното влияние върху мускулната функция. Дефицитът на глюкокортикоиди води до мускулна слабост и извънредно лесна уморяемост. Тези явления обикновено бързо отшумяват при въвеждането на кортизон в организма – един от основните представители на глюкокортикоидите. Глюкокортикоидите оказват ефект и върху функцията на бъбреците като потискат обратната резорбция на водата и по този начин играят роля на антагонисти на антидиуретичния хормон на хипофизата. Тези хормони участват и в процеса на филтрация, осигурявайки нормалното кръвоснабдяване на бъбреците.
Глюкокортикоидите силно повлияват възпалителните, имунните, алергичните и неопластичните процеси, ендокринната и централната нервна система.
Притежават и десенсибилизиращо действие. Тяхното антиалергично действие се свързва с понижение синтезирането на хистамин в мастоцитите, с активирането на хистаминазата и хистаминопектичните свойства на кръвта. Намират приложение при лечение на ревматизъм, бронхиална астма, невродермит, кожни алергични заболявания, левкози, автоимунни заболявания, панкреатит.
Основните глюкокортикостероидни хормони на надбъбречните жлези са кортизон и хидрокортизон, като в човешкия организъм Cortisone много бързо се превръща в активния метаболит Hydrocortisone. Hydrocortisone намира приложение като противовъзпалително средство и хормонален агонист.
КС и бронхиална астма
Бронхиалната астма е най-честото хронично заболяване в детската възраст – между 8-10% от всички деца. Комбинацията от генетична предиспозиция, факторите на околната среда, вирусните инфекции и начинът на живот повлияват на имунната система в ранното детство, като може да доведат до развитието на алергични заболявания и астма.
Кортикостероидните препарати се използват както за лечение на екзацербации на заболяването, така и за провеждане астмопрофилактика.
Системните КС са изключително ефективни за намаляване възпалението на дихателните пътища, което присъства при всички пациенти с астма. Въпреки спора по отношение на тяхната ефикасност, начин на приложение и дозировки, данните от два системни обзора показват, че:
• Системните КС изискват повече от 4-6 часа, за да подобрят белодробната функция
• Интравенозните и пероралните КС имат равностойни ефекти при повечето пациенти с обострена астма.
• При приложението на средни и високи дози се наблюдава тенденция към по-бързо и по-голямо подобрение на белодробните показатели, но няма данни за допълнителни ползи от много високите дози (плато ефект).
• При продължително приложение на системни КС се наблюдава манифест на странични ефекти.
При пристъпи на бронхиална астма системната КС терапия се прилага венозно в доза 0.5 – 3 мг/кг/дневно, от 1 до 4 приема в зависимост от степента на бронхиалната обструкция. Противовъзпалителният ефект и токсичността на КС се увеличава с повишаване на дозите и честотата на приложението.
Денонощният ритъм на ендогенната кортизолова секреция показава най-високо плазмено ниво на кортизола сутрин между 6 и 8 часа, постепенно намаляващо до по-ниско във вечерните часове, което трябва да се има предвид при часовото назначаване на ГКС терапия.
За избягване риска от супресиране на остта хипоталамус-хипофиза-надбъбрек с индуциране на остра надбъбречна недостатъчност при спиране на системна КС терапия се препоръчва постепенно намаляване на терапевтичната доза.
С въвеждането на беклометазон дипропионат в началото на 70-те години на ХХ-ти век започва нов период в лечението на астмата.
Кортикостероидите имат мощен противовъзпалителен ефект, намаляват бронхиалната хиперреактивност, секрецията на мукус и отока на лигавиците, увеличават броя на бета-адренорецепторите в белите дробове, повишават чувствителността им към действието на β2-агонистите и могат да намалят ремоделирането на дихателните пътища.
Нежеланите ефекти от парентералното им и перорално приложение са в значителна степен редуцирани при инхалаторните кортикостероиди (ИКС), разработени, за да се избегне токсичността, асоциирана със системните или пероралните кортикостероиди.
ИКС осигуряват намалена системна експозиция, редуциране на възпалението и подобряване на клиничната симптоматика в резултат на насочено, ефективно депониране в белия дроб.
Включването на ИКС при пациенти с бронхиална астма води до подобряване качеството на живот и на белодробната функция, намаляване на денонощната й вариабилност, предпазване от антиген-провокирана бронхоконстрикция, намаляване на необходимостта от орални КС, редукция на употребата на бронходилататори при нужда, на хоспитализациите и смъртността. Ранното включване на инхалаторните КС може да модифицира хода на детската астма. За да се оптимизира терапията, ИКС трябва да е с висока наличност в белите дробове и същевременно ниска в устната кухина, при бързо системно очистване и високо ниво на свързване с плазмените протеини. Дозировката и продължителността на кортикостероидното лечение се определят от тежестта и клиничното протичане на астмата.
Важни са следните особености при децата:
– ИКС имат значително по-голямо отлагане в орофаринкса
– ИКС имат 40% по-бърз метаболизъм в сравнение с този при възрастните
– Цигареният дим намалява ефекта от ИКС
– От съществена необходимост е правилно подбраното устройство за инхалиране
Особеност при терапията на астмата в детската възраст е изборът на приспособленията, за да бъдат приложени лекарствените средства по инхалаторен път. Лесното за употреба и надеждно устройство допринася за повишаване шанса на пациента да достигне добър контрол върху заболяването. Лошият контрол може да е свързан с трудностите, с които се сблъскват децата и родителите при употребата на инхалаторните устройства.
Напредъкът в терапията на детската астма води до разработване на нови, локално по-мощни ИКС с увеличен терапевтичен индекс. Оптимизирането на фармакокинетичните и фармакодинамични характеристики на новите кортикостероидни молекули и създаването на нови лекарствени средства с прицел към точно определени тъкани, ще доведе до подобряване действието и намаляване на страничните ефекти на тази група медикаменти.
Включването на антилевкотриени се препоръчва при лечение на лека и средно тежка форма на астма като допълнение към ИКС. При пациенти, при които не се постига контрол на астмата с монотерапия с ИКС, се пристъпва към приложение или на високи дози КС или на по-ниски дози инхалаторни КС в съчетание с дългодействащи β2-агонисти (комбинирани препарати). Това прави терапията с един инхалер по-удобна за пациента.
Важно да се следи ритъма на растеж, особено при деца, които получават високи дози инхалаторни кортикостероиди или системни кортикостероиди, както и при тези пациенти, които прилагат едновременно и назални или дермални КС.
Пациентите и техните родители трябва да бъдат добре обучени и информирани.
Терапията с ИКС трябва да започне в един ранен етап от развитието на детската персистираща астма и да е достатъчно продължително, за да се предотврати възпалителната каскада, която на свой ред индуцира структурните промени. Добрият контрол и нормалната физическа активност да се осигуряват с възможно най-малко медикаменти и най-ниски дози.
Дозата и продължителността на кортикостероидното лечение се определят от тежестта и клиничното протичане на астмата. Международните стандарти определят инхалаторните кортикостероиди като основен елемент в лечението на персистиращата астма.
Странични ефекти на КС
Обобщено представени, едни от най-важните нежелани странични ефекти на КС при деца и юноши са следните:
• Супресия на хормоналните оси
• Васкуларни ефекти
• Неврологични нарушения
• Изоставане в растежа
• Загуба на костна маса
• Затлъстяване и метаболитен синдром
• Имуносупресия
• Диспропорционална апоптоза
Съвременните основни насоки в лечението на детската астма препоръчват ИКС като най-ефективната противовъзпалителна терапия. Въпреки това, много лекари и родители са загрижени относно потенциалните странични ефекти на дълготрайното кортикостероидно лечение, особено влиянието му върху растежа.
Действително някои изследователи установяват изоставане в растежа в началото на лечението. Несъответствието между краткотрайните и дълготрайните изследвания би могло да бъде това, че децата в пубертетна възраст са по-малко чувствителни към забавящите растежа ефекти на екзогенните стероиди, отколкото децата в предпубертетна възраст.
При децата, хронично боледуващи от тежка астма, често е установено забавено костно съзряване, изоставане в растежната скорост в предпубертетната възраст и по-късно. Всички инхалаторни КС се абсорбират в известна степен и като дълготрайни странични явления на продължително прилагане на високите дози и може да се очаква в някои случаи появата на оро-фарингеална кандидоза, дисфония, кашлица и дразнене в гърлото и по-рядко остеопороза, катаракта, глаукома, смутен костен растеж. При оценката на ефекта на инхалаторните глюкокортикостероиди върху растежа на децата с астма много важно е да се отчитат различни фактори. Неконтролираната или тежка астма допълнително засяга крайния ръст. Някои деца с астма, лекувани с инхалаторни глюкокортикостероиди, започват да изостават в растежа към края на първото десетилетие от живота им. Тази намалена растежна скорост продължава до средата на юношеството. В крайна сметка, крайният ръст на възрастния индивид не е намален.
Повечето от страничните явления на инхалаторните КС са резултат от погълнатата част от медикамента (до 80%) и се срещат при по-малко от 5% от болните. Ниските и умерени дози не оказват влияние върху окончателния ръст и костната плътност. Редица проучвания показват, че при доза на ИКС до 400 mkg/дн страничните явления са минимални. Използването на подходящи инхалаторни устройства допълнително намалява системната резорбция. Необходимо е редовното индивидуално определяне на дозата за осигуряване на оптимален контрол с възможно най-ниска доза ИКС.
Заключение
Приложението на КС при лечението и профилактиката на бронхиална астма е предизвикателство за детския белодробен лекар. Целта е постигане на максимален терапевтичен ефект при минимални или дори липсващи неблагоприятни ефекти за малките пациенти.
Библиография:
1. Шмилев Т., Клинична пулмология в детската възраст, ”Райков”, 2017, второ издание.
2. Переновска П., Новости в лечението на астмата – GINA 2015, Мединфо, 2016, 2.
3. Диагноза, профилактика и лечение на бронхиалната астма. Национален консенсус, София, 2000.
4. Върбанова Б., Кортикостероидна терапия. От кортикомания до кортикофобия, Мединфо, 2017, 3.
5. Castro-Rodriguez J., Pedersen S. The role of inhaled corticosteroids in management of asthma in infants and preschoolers. Curr Opin Pulm Med. 2013;19 (1):54-59
6. Rodrigo G. Inhaled corticosteroids as rescue medication in acute severe asthma. Expert Rev Clin Immunol, 2008;4:723-729.
7. Barnes P., Adcock I. How do corticosteroids work in asthma? Ann. Intern. Med. 2003; 139:359-370.
8. Horvath G., Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma. Eur Respir J 2006; 27:172-187 5. Rodrigo G. Rapid effects of inhaled corticosteroids in acute asthma. An evidence-based evaluation. Chest 2006;130:1301-1311.