Брой 2/2018
Д-р Д. Митева, Проф. д-р П. Переновска, д.м., Доц. д-р Г. Петрова, д.м.
Клиника по педиатрия, УМБАЛ “Александровска”, Катедра по педиатрия, МУ – София
Бронхиалната астма (БА) е хетерогенно заболяване, чийто риск, първоначална изява и тежест са повлияни от различни биологични механизми, взаимодействащи с фактори от околната среда.1
Напредъкът на генетиката, молекулярната биология, наборът от нови биомаркери и успехите в изучаването на многокомпонентната патофизиология на заболяванията е основата за бъдещата медицина – персонализирана медицина.2
Благодарение на редица научни изследвания и открития, днес палитрата на медикаментите за лечение на Бронхиалната астма (БА) се разширява с кортикостероиди, анти-левкотирени, специфични антитела. Независимо от широкото им дългогодишно приложение и задълбочено проучване, противоастматичните медикаменти имат различен ефект при отделните пациенти. Все повече автори приемат тезата, че БА не е едно заболяване, а по-скоро се състои от разнообразни фенотипи, които имат общи характеристики, но вероятно са с различни патофизиологични механизми. Това навежда на идеята за разделяне на пациентите с БА в своеобразни субгрупи (чрез множество клъстерни анализи на големи хетерогенни групи на пациенти с бронхиална астма), с цел по-прецизно терапевтично поведение и прогноза.3,4 Създава се теорията за фенотип-базираната терапия.
Фенотипът представлява съвкупност от видими структурни и функционални характеристики (или поведение) на един организъм, детерминирани от неговия генотип и модулирани от околната среда. Фенотипът се дефинира по клинични характеристики, които може да включват биохимични и други лабораторни показатели, както и физически белези, които не са свързани с патогенезата на заболяването. Отделните фенотипи на заболяването по принцип се категоризират като астма, тъй като всички те покриват стандартните критерии за диагностициране на БА: клинични симптоми („свиркане“, тежест в гърдите и задух), придружени с обратим бронхоспазъм. През последните години все по-често се акцентира и на ендотиповете за групово разпределяне на пациентите с БА. Чрез термина „ендотип“ се определят под-типовете на даденото заболяване, класифицирани според различните патогенетични механизми. Трябва да се отбележи, че даден фенотип може да е резултат от различни ендотипове и обратно, конкретен ендотип, например еознофилно възпаление, може да е в основата на различни фенотипове. Групирането на пациентите с БА в отделни фенотипи и ендотипи е нужно и за превенцията и за лечението на БА.5
По-старите дефиниции са разчитали основно на определена клинична изява, но появата на сложни статистически клъстерни анализи, Th2 биомаркери и развитието на насочени терапии за определени молекулярни пътища, допринасят за по-отчетливо молекулно фенотипизиране и до известна степен дори eндотипизиране на заболяването. Позиционирането на различните типове астма, съобразно нивото на еозинофилно възпаление и клиничните симптоми.6 Активна интеграция на големи клинични, молекулярни и терапевтични бази данни биха могли в крайна сметка да спомогнат в идентификацията на няколко различни заболявания, които в момента пребивават под шапката на термина астма.
За детската БА класическото схващане е, че то е Th-2 медиирано заболяване, което има силна асоциация с алергенната сенсибилизация и други алергични прояви, изграждайки хипотезата за алергичен марш. Много деца обаче с една алергична изява не прогресират до друго. Знае се, че деца с дефицит на филагрин са с висок риск за развитие на астма, но само в присъствие на екзема. Това е пример за алергенна сенсибиизация, чрез бариерата на кожата, която подпомага алергичното възпаление на дихателните пътища.7 Макар, че е изяснена връзката между атопията и децата с персистиращ бронхоспазъм, тя не трябва да се приема за догма. Не бива да се очаква, че всички атопици ще „свиркат“ в ранна детска възраст.8
Raedler и колектив през 2015 г. чрез имунологични и генетични анализи. разделят децата на 3 големи групи: алергични астматици, неалергични астматици и здрави контроли. Изследователите откриват, че алергичните астматици имат повишени нива на Т-регулаторни клетки в сравнение със здрави контроли, но не и в сравнение с неалергични астматици. Алергичните астматици са с понижена експресия на гените, свързани с вродения имунитет (CLIC4, TSC1). За децата с неалергична астма са характерни повишени проинфламаторни нива на IL-1b, както и IL-17-изместено към неутрофили възпаление. При тези деца има недостатъчна супресия на IL-5, IL-13 и IFN-g от T-регулаторните клетки. При неалергичните астматици е установена повишена експресия на PSTPIP2, неутрофилно-асоциираните гени CD93, както и на TREM1 и RGS13. И за двата астматични фенотипа е доказано превалиране на Тh2 имунитет.9
За атопичната астма с ранно начало е характерно право пропорционална зависимост между тежестта на симптомите и възпалението, често е с дебют в детска възраст, в голяма част е лека до средно-тежка като изява. В тежките случаи са налице и атопичен дерматит и полипи. Пациентите са фамилно обременени за астма, с положителни кожно-алергични тестове, повишени специфични IgE и еозинофили. Доказани са мутации в Th2-свързани гени (IL4, IL13, IL4Rα), асоциирани с по-тежко протичане на заболяването. Повишени нива на IL-4 ,IL-5 , IL-9, IL-13 и периостин в храчка, бронхоалвеоларен лаваж, биопсия и серум. Пациентите отговарят много добре на кортикостероиди10. За тежка алергична астма в тази група пациенти са разработени анти-IgE (omalizumab) медикаменти; анти-IL-13 (lebrikizumab)11 при доминираща активация на IL-13 (както и при пациенти с високи нива на периостин, който в случая служи като сурогатен маркер); субкутанно моноклонално антитяло срещу IL-4Rα aнтагонист (dupilumab – инхибира IL-13 и IL-4 сигнализацията), който в клинични проучвания е с по-добър отговор при пациенти с доказан полиморфизъм на IL-4 рецептор12. Омализумаб се прилага в клиничната практика над 10 години и според мета-анализ от 2015 г. всички клинични проучвания са в полза на медикамента при тежка алергична астма с ранно начало 13.
Еозинофилна астма с късно начало се развива се в края на 20-те до 40-те години. Характеризира се с много тежки екзацербации и персистираща еозинофилия в храчка (>2%), независимо от кортикостероидната терапия. Често има и алергичен риносинуит. Рядко има фамилна обремененост за астма, което затруднява търсене на генетична предиспозиция. Класифицира се към Th2 астмата, поради доказано наличие на IL-13 и IL-5в долните дихателни пътища. При някои пациенти е налична неутрофилия в храчка, което най-вероятно се дължи на допълнителни взаимодействия в имунния Th2 отговор, чрез активиране на каскадните пътища, свързани с IL-33 и IL-17. Персистиращата еозинофилия се преодолява с много високи дози системни кортикостероиди. Част от пациентите са кортикостероид зависими9. Добър терапевтичен отговор би се очаквал от IL-5, IL-4 и IL-13 таргетните терапии. Данните от клинични проучвания на Mepolizumab – моноклонално анти-IL-5 антитяло, инхибиращо селективно еозинофилното възпаление, прилагано при пациенти от този тип астма, показват значително намаляване на екзацербациите 14,15.
Не-Th2 aстма с ранно начало се изразява с тежка персистираща хронична бронхиална обструкция, въпреки лечението с ICS и бързо и/или дългодействащи бронходилататори. При тези пациенти честата употреба на бета агонисти може парадоксално да доведе до влошаване контрола на астмата9. Алтернативна терапия за тези пациенти е редукция на използване на бета-2 агонисти и употреба на антихолинергици (тиотропиум), което редуцира броя на екзацербациите16. Резултатите от приложение на бронхиална термопластика (друга алтернатива) показват намаляване на екзацербациите, на посещенията в спешни звена, на хоспитализациите и пропуснатите работни/учебни дни в годината след лечение. Дългосрочното проследяване показва задържане редуцирането на екзацербациите за пет години 17.
Не-Th2 aстма с късно начало е свързана предимно със затлъстяване. Все още дискутабилен въпрос е дали затлъстяването е основен фактор за развитието й, или е случаен коморбидитет. Засяга предимно жени, с наднормено тегло, рядко алергични. Началото на симптомите е късно след 40 години. Повишени нива на TNF-, IL-6, адипонектин, лептин, ресистин (повишен оксидативен стрес), ниски стойности на издишания азотен оксид, единични еозинофили. Пациентите са с лош отговор към кортикостероиди, но при оперативни процедури за намаляване на теглото и диети, симптомите значително намаляват 9,18.
Не-еозинофилна (неутрофилна) астма. Все още не е изяснено дали неутрофилията е израз на този специфичен подтип астма или е израз на персистираща бактериална колонизация при еозинофилна астма. Пациентите са с фиксирана обструкция, много задържан въздух и по-дебели стени на дихателните пътища (измерени с КАТ). Хипотезира се ролята на Th17 и на имунния отговор към бактерии и вируси в развитието на астмата. В най-тежките случаи, освен неутрофилия, е налична и еозинофилия. Използвани биомаркери – IL-8, IL-17A, LTB4, IL-32 и ниски нива на фракциите на издишан NO. Кортикостероидите са слабо ефективни за лечение при тези пациенти, но е възможен добър отговор към макролидни антибиотици (чрез намаляване експресия на неутрофилни маркери), анти-TNF-α r (infliximab) и медикаменти с насоченост към IL-17(все още в етап на клинично проучване) 9,19
Принципът на персонализирана или индивидуална медицина е да се “приложи правилното лекарство за точния пациент в подходящата доза “, така че терапевтичният успех да е максимално подсигурен и страничните ефекти да са сведени до минимум. Разглеждането на болестните подтипове в плана за лечение ще бъде като мост между съвременната терапия за бронхиалната астма (базирана на фамилна анамнеза, клиничен ход и лабораторни резултати) и бъдещия подход на персонализирана медицина (водещо място, при която ще бъдат данните от генетични и специфични молекулярни маркери).20
Съвременната Ослерова медицина, базирана на симптомите при болестите, лека-полека дава път на новата медицина, базирана на механизма на развитие на заболяванията. Персонализацията е вълнуващата следващата стъпка в лечението на хроничните заболявания. Лечение, насочено към коригиране на определен генотип е напълно нова посока на терапията. Съответствието с индивидуален подход към терапията е от решаващо значение за по-добри резултати. Наличните до момента терапии за определени пациенти значително подобряват тяхната прогноза и качеството им на живот.
Нашата цел сега е подкрепа на здравето на всички други пациенти на най-високо ниво, така че те също да могат да се възползват от по-ефективна прицелна терапия, която ще бъде на разположение за тях в бъдеще.
Библиография
1. March ME, Sleiman PM, Hakonarson H. “The genetics of asthma and allergic disorders”, Discov Med 2011, 11(56):35-45
2. Lauer S, Renz H. The Advance of Personalized and Stratified Therapies in Bronchial Asthma: Phenotypes – Endotypes – Biomarkers. EJIFCC. 2014;24(3):113-125.
3. Henderson J, Childhood asthma phenotypes in the twenty-first century, Breathe 2014; 10(2):101-108
4. Xie M, Wenzel SE. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype. Chin Med J (Engl). 2013;126:166e174.
5. Agache IO. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013 Jun;13(3):249-56.
6. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: 218-24
7. Bradding, P., Walls, A.F. & Holgate, S.T. The role of the mast cell in the pathophysiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2006 (117), 1277–84
8. Just J, Saint-Pierre P et al. Wheeze phenotypes in young children have different courses during the preschool period, Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Oct;111(4):256-261.e1
9. Raedler D, Ballenberger N, Klucker E, Beock A et al Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma J Allergy Clin Immunol 2015;135:81-91
10. Bel EH, The challenge of treating severe asthma patients,presented at symposium 3 The intrigues of the asthmatic lung – Women in Science, EAACI 2016
11. Hanania NA, Noonan M, Corren J, Korenbalt P et al. L ebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies Thorax 2015;70:748-756
12. Wenzel SE, Castro M, Corren J, Maspero J et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial et al Lancet 2016, 388 ; p31–44
13. Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C et al. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis Sci Rep. 2015 Feb 3;5:8191
14. Ortega HG, Liu MC, Pavrod ID, Brusselle GG et al Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma N Engl J Med 2014; 371:1198-1207
15. Ortega HG, Ysncey SW, Mayer B, Gunsoy NB et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies Lancet Respir Med. 2016, 4, No. 7: 549–556
16. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro Pet al Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy N Engl J Med 2012;367:1198-207
17. Castro М, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181(2):116-24. doi: 10.1164/rccm.200903-0354OC.
18. Pakhale S, Baron J, Dent R, Vandemheen K, Aaron SD. Effects of weight loss on airway responsiveness in obese adults with asthma: does weight loss lead to reversibility of asthma? Chest. 2015 Jun;147(6):1582-90. doi: 10.1378/chest.14-3105.
19. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013; 68: 322–32
20. Donovan GM, Tawhai MH. Phenotype, endotype and patient-specific computational modelling for optimal treatment design in asthma. Drug discovery today Disease models. 2015;15:23-27