Брой 9/2018
Д-р В. Попова, Доц. д-р З. Въжев, Проф. д-р А. Баталов, Д-р С. Попова,
Д-р К. Краев, Д-р А. Иванов
Катедра по пропедевтика на ВБ, Клиника по ревматология УМБАЛ “Каспела“, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив
Катедра сърдечна и съдова хирургия, Клиника по кардиохирургия УМБАЛ “Св. Георги“, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив
Въведение:
Пикочната киселина е слаба органична киселина краен продукт от разграждането на пурините. Има доказателства за положителна връзка между нивото на MSU (monosodium urate crystals) и степента на риска от прояви на коронарна болест на сърцето. MSU е свързан с повишен риск от метаболитен синдром, СС-събития, остри усложнения на МСБ (мозъчно-съдова болест), хипертония и бъбречни заболявания (1). Данните са много противоречиви за про-и антиоксидантните свойства на пикочната киселина. Пикочната киселина е мощен свободен радикал (2), но също така представлява индиректен маркер за проявите и степента на оксидативния стрес, опосредстван от повишената активност на ксантин оксидазата (3). Подаграта се дължи на отлагането на мононатриеви уратни монохидратни микрокристали (пикочна киселина) в различни части на тялото, главно в ставите и в околните тъкани, но са описани и отлагания на ниво кардиомиоцити, субендотелно и на ниво атероматозни плаки. Пикочната киселина се йонизира при рН 5.75 (4). В извънклетъчното пространство при физиологично рН от 7.4, пикочната киселина се среща под формата на урат, докато в урината, която обикновено е киселинна, преобладава нейната форма на пикочна киселина (5). Т.е. киселото рН води до кристализиране на уратите и е основен субстрат за индукция на подагродна криза. Рискът от образуване на кристали нараства, когато концентрацията на урати надхвърля 380 μmol/L.
Патогенеза:
Концентрацията на пикочната киселина се регулира от 3 фактора:
1) синтез от клетките и степен на разрушаване
2) ренален клирънс чрез екскреция и реабсорбция на ниво ренални тубули
3) чревна екскреция
При здрави индивиди две трети от пикочната киселина се екскретира от бъбреците и една трета от гастроинтерстиналия тракт с помощта на чревните бактерии. Пуриновата диета, ендогенният синтез на пурини от непуринови прекурсори и повторното използване на преформираните пуринови съединения са източници на производство на урат, цялостен процес, който при равновесни условия е в баланс с отстраняването на пикочната киселина (6). Хората и приматите не притежават пероксозомния ензим уратна оксидаза (уриказа) (7). Тя катализира разграждането на пикочната киселина до по-разтворим продукт алантоин, който лесно се елиминира чрез бъбречна екскреция при повечето бозайници. При хората гените, отговорни за уриказата, са мутирали и са дисфункционални, при което нивата на MSU са до границата на разтворимост. Хиперурикемията е рисков фактор за подагра, но пристъп може да се наблюдава и когато серумните нива на пикочната киселина(ПК) са ниски, а също така и да липсва подагра при много високи нива на ПК (8). В епидемиологичен аспект честотата на подаграта зависи от генетичната предиспозиция, приема на други медикаменти, коморбидни състояния (при 30% от пациентите с псориазис, неоплазии), възраст и пол. По-разпространена е при по-възрастни индивиди от мъжки пол. При жените честотата й се повишава след менопаузата успоредно с намаляването на нивата на естрогените (9).
Рисковите фактори за поява на подагра са :
• затлъстяване
• метаболитен синдром
• диуретична терапия
• диета с високо съдържание на пурини
• прием на алкохол
Алкохолната интоксикация причинява лактацидоза и намалява екскрецията на урати през бъбреците (10). Тиазидните и бримковите диуретици повишават нивата на серумния урат чрез интерфериране с бъбречните тубуларни транспортни йонни системи (11). Имуносупресорите намаляват реналния клирънс на ПК (12). Злокачествените заболявания се характеризират с интензивен пуринов метаболизъм, който може да доведе до хиперурикемия и подагра. При пациентите с бъбречна недостатъчност хиперурикемията е резултат от нарушената бъбречна функция (13). Патофизиологията на атеросклерозата и нейните последици – коронарна артериална болест, цереброваскуларно заболяване и накрая остър миокарден инфаркт (AMI) и инсулт, са свързани с оксидативния стрес.
Оксидативният стрес се счита за една от основните причини за увреждане на функцията на клетките и за индукция на съдови инциденти. Това е състояние на прекомерно производство на свободни радикали и реактивни кислородни молекули (ROS), както и на намалена активност на антиоксидантната система поради намаленото приемане на антиоксиданти или тяхната прекомерна консумация (14). Също така оксидоредуктивните процеси в клетките се обръщат в полза на окисляването поради прекомерно образуване на свободни радикали и реактивни кислородни молекули (ROS) (15). Пикочната киселина като продукт на катаболизма на пуриновите нуклеотиди се синтезира в процес, катализиран от чернодробния ензим ксантин оксидоредуктаза (XOR), който позволява оксидацията на хипоксантин до ксантин и неговата по-нататъшна оксидация до пикочна киселина (16). По време на производството на пикочна киселина, катализирана от ксантиноксидазата, ROS се генерират като продукт, който играе значителна роля в повишения съдов оксидативен стрес (16). XOR е чернодробен ензим, който катализира производството на пикочна киселина, азотен оксид и реактивни кислородни молекули, които потенциално увреждат дезоксирибонуклеиновата и рибонуклеиновата киселина, и протеините, инактивират ензимите, окисляват аминокиселините и превръщат полиненаситените мастни киселини в липиди (17), XOR съществува в две взаимно конвертируеми форми: XO-ксантин оксидаза и XDH-ксантин дехидрогеназа (18).
Човешката XOR съществува in vivo като дехидрогеназна форма, но лесно се превръща в XO чрез окисляване на сулфхидриловите остатъци или чрез протеолиза (18). Съществува разлика в субстратния афинитет на XO и XDH. Редукцията на кислорода чрез двете форми на ензима води до получаване на супероксид и водороден пероксид (18). Пикочната киселина се счита за маркер на оксидативния стрес, но също има роля на защитен фактор, действащ като антиоксидант (18) Що се отнася до ролята на ХО в оксидативния стрес и патофизиологията на ИБС, повечето терапевтични подходи са ориентирани към инхибиране на активността на XO и деактивиране на натрупването на свободни радикали. Някои проучвания показват, че терапевтичната употреба на алопуринол (инхибитор на ксантин оксидазата), показва защитни ефекти по отношение на оксидативния стрес (19) поради намаляването на ROS. В клинични проучвания, например при коронарен байпас, защитните ефекти на алопуринола се забелязват като понижено ниво на болничната смъртност, повишен сърдечен индекс, по-добро постоперативно възстановяване и намалена липидна пероксидация (19). Тези открития показват как пикочната киселина може да инхибира ендотелната функция чрез инхибиране на NO-функцията при условия на оксидативен стрес (17). Последните клинични проучвания показват, че употребата на алопуринол е свързана с по-нисък риск от сърдечносъдови събития и смъртност, намалява оксидативния стрес на съдовете и подобрява съдовата/ендотелната дисфункция (19). При сърдечна недостатъчност алопуринолът подобрява миокардния контрактилитет чрез възстановяване на миокардната калциева чувствителност и β-адренергичната реакция (19). Другото обяснение за благоприятните му ефекти са въздействието му върху съдовия ендотел.
Ксантиноксидазата играе ключова роля в медиирането на хипоксията васкуларна дисфункция и приложението на алопуринол може да я предотврати (19). Ефектите от алопуриноловото действие като инхибитор на ксантин-оксидазата са увеличаване на междинните продукти, хипоксантин и ксантин и намаляване на крайния продукт пикочна киселина (19). Като се има предвид че ксантиновите производни са широко използвани медикаменти за лечение на различни заболявания (възпалителни заболявания, поведенчески, невродегенеративни заболявания, бъбречни заболявания, респираторни заболявания, ракова болка и др.), ефектите на ксантина или хипоксантина трябва да бъдат обяснени чрез проявите на инхибирането на XOR (18). Едно такова ксантиново производно е кофеинът. Ефектите на кофеина и другите ксантини са много, но основно те са: антагонисти на аденозиновите рецептори, инхибитори на фосфодиестеразите, антагонисти на GABA рецепторите и сенсибилизаторите на калциево-чувствителните канали в саркоплазмения и ендоплазмения ретикулум. (20) Изглежда, че кофеинът също има стимулиращ ефект върху Mg-ATPaза и калциевата чувствителност на сърдечните миофибрили (20). Повишената серумна концентрация на пикочна киселина се свързва с повишен риск от сърдечносъдово заболяване (CСЗ), но има и доказателство за тяхната потенциална роля като антиоксиданти при ССЗ (21). Антиоксидантните свойства на пикочната киселина може да се очаква, че водят до редица ползи, но все още са неясни и обясненията са разнопосочни. Медикаментите, които индуцират високи нива на ПК, имат различни механизми, но основно се обединяват в: индуциращи повишен синтез и/или с повишена резорбция и/или с намалена екскреция.
Ето и някои протективни и патогенни роли на ПК:
1. Протективни: повишава глутатиона в хипокампуса, осъществява синергична невропротекция с плазминогена, очиства свободните радикали и е хелатор на йоните на металите.
2. Патогенни: медиира интермитентна хипоксия, индуцира васкуларна дисфункция, участие в мастната тъкан, индукция на атеросклеротични плаки. В условията на оксидативен стрес инхибира ендотелните функции и функцията на NO. ПК е сурогатен маркер за нивото на оксидативния стрес и се асоциира с висока ксантиноксидазна активност
Елиминирането на уратите при хората се осъществява чрез два основни маршрута; приблизително две трети се екскретират в урината при нормални нива на урикозурия от 620 ± 75 mg/дн. при възрастни, докато останалата част се смята, че се екскретира през стомашно-чревния тракт (22). Хиперурикемията може да се свърже и с хиперурикозурия (дефинирана като уринарна екскреция на урат> 800 mg дневно при мъже и> 750 mg дневно при жени). Елиминирането на уратите може да се определи като клирънс (норма за мъже: 8,7 ± 2,5 mL/min) или като частична екскреция на урати (FEUA), което показва нетната уринарна екскреция (норма за мъже: 7,25 ± 2,98%). Здравите индивиди имат средно ниво на FEUA в диапазона от 6-8%, докато пациентите с подагра обикновено имат средно FEUA от 3-5% (23). Тези наблюдения са в съгласие с идеята, че намалената бъбречна екскреция или ниската FEUA представлява основен фактор, допринасящ за хиперурикемията, за разлика от увеличеното образуване на пикочна киселина. Въпреки че по-голяма част от пикочната киселина се екскретира през бъбреците, процесът е по-сложен от механизмите на гломерулната филтрация. Около 91-95% от филтрирания на урат се абсорбира в проксималните тубули. Реабсорбцията е ключов фактор, който стои зад сравнително високите нива на циркулиращите урати и се осъществява предимно от транспортери, които обменят вътреклетъчни аниони за урат (24). Реасорбцията и секрецията на урати преобладават в S1 и S2 участъците на проксималните тубули, въпреки че не е ясно дали секрецията се случва едновременно с реабсорбция и/или ако има повторно абсорбираща се секреция в тубулите. В крайна сметка около 5-10% от филтрираните урати се екскретират в урината , като голяма част от тях се реабсорбират. Отношение към поддържането на уратната хомеостаза имат уратните транспортни системи, които са две основни групи: трапспортери на уратната реабсорбция и екскреция.
I. Транспортери на уратната реабсорбция
1. GLUT 9 – глюкозен траспортер – отговаря за транспорта на: фруктоза, глюкоза, пикочна киселина. Основен регулатор на уратната хомеостаза и генетичната му инактивация води до хиперурикемия и уратна нефропатия. Вариантът на глюкозния транспортер 9 (GLUT9) се нарича още URAT1. Индивидите с хомозиготни мутации на GLUT9 имат изразена хипоурикемия и хиперурикозурия. Известни са две изоформи на GLUT9, които се различават само от първите 29 остатъка от N-терминалните домени. Късата изоформа (GLUT9a) е експресирана на върху епителните клетки на апикална и базолатералната мембрани в проксималните тубули и може да допринесе за внос на урати от перитубулното пространство, като по този начин улеснява секрецията на урати. Дългата изоформа (GLUT9b) се експресира предимно върху базолатералната мембрана и е единственият известен транспортер за урат. (24).
2. URAT 1 – той е трансмембранен протеин, експресиран предимно върху апикалната мембрана на епителните клетки на проксималните тубули. URAT1 транспортира освен уратите, но и други органични аниони като оротат, салицилат, лактат и никотинат (24). Уратният транспорт, медииран от URAT1, е активен процес, зависим от натриевите градиенти. Клиничните генетични изследвания потвърждават, че загубата на функция и мутациите на URAT1 са свързани с изключително ниски серумни нива на уратите. Установено е, че тестостеронът увеличава, а естрадиолът намалява нивата на URAT1 протеините. URAT1 е преобладаващият апикален транспортер за реабсорбция и е медикаментозен прицел за редица урикозурци като бенбзромарон, пробенецид и лесинурад (Zurampic). За тях е известно, че те определят своята ефикасност чрез този механизъм. Интересно е, че съединения като пиразинамид стимулират URAT1 активността и така повлияват транспорта на уратите (25). Други като салицилати видимо го инхибират.
3. ОАТ4 и 10 – Органичните анионни транспортьори 4 (OAT4) и 10 (OAT10) имат различни органични анионни субстрати и се експресират върху апикалната мембрана на проксималните тубуларни епителни клетки заедно с URAT1 (24). OAT4 е свързан с хиперурикемия и подагра заедно с неефективна бъбречна секреция (25). Повлияват се от Фуроземид, тиазидни деривати, тораземид, циклоспорин, никотинат, салицилати лактат.
4. МRP4 – протеин 4 свързан с мултимедикаментозната резистентност- повлиява се от фуроземид и тиазидни диуретици
II. Транспортери на уратната екскреция:
1. NPT- протеин на натриевозависимия фосфатен транспортер- Тип 1 и 4. Те се повлияват от Фуроземид и тиазидните диуретици. NPT1 и NPT4 са локализирани на апикалната мембрана, свързани са с хиперурикемия и подагра и могат да транспортират урати in vitro. Ролята им за транспортирането на урати в проксималните тубулни епителни клетки остава непълно дефинирана. (25).
2. OAT1 и ОАТ3 – органични анийонни транспортери 1 и 3. Разположени са трансмембранно върху клетките на плацентата, очите, мускулите клетки и тубулния епител на бъбреците. Обменят дикарбоксилатите, като ги транспортират извън клетките. За осъществяването на този процес е уместно наличие на натриев градиент. Тези транспортери са разположени предимно в проксималните тубули. Медикаментите, които им въздействат, са за: фуроземид, никотинамид, омепразол, пиразинамид, салицилати, теофилин, тораземид. (25).
Медикаменти, индуциращи хиперурикемия:
1. Диуретици:
Диуретците са едни от основните медикаменти, индуциращи хиперурикемия, и често не се вземат предвид по време на лечението. Употребата на бримкови диурeтици, тиазидни и тиазид-подобни се асоциира с повишено ниво на ПК и индуцират подагра и пристъп. Нормализирането на нивата на ПК става няколко месеца след спирането им. Те имат различни ефекти и механизми на въздействие. Бримковите диуретици повишават ПК, като въздействат на уратните траспортери по следните начини:
a) инхибират органичния анийонен транспортер OAT1 и OAT 3. По този начин водят до повишаване на нивото на ПК още на първото стъпало на тубулната секреция на ниво проксимални тубули. Сигнификантно повишаване на ПК се осъществява и при активирането на OAT4. Съществува генетична предиспозиция в степента на чувствителност на ОАТ 4 към диуретците.
b) инхибират протеините на натриевозависимия фосфатен транспортер NPT4.
c) Инхибират субстрата на свързания с мултимедикаментозната резистентност към протеин-4- MRP 4 от фуроземидът и хидрохлортиазидът. Това води нарушен транспорт на киселините.
d) редуцират обема на телесните течности и водят до повишаване на хематокрита особено при венозно приложение. Хемоконцентрацията води до повишена секреция на Н+ от проксималните тубули. Това от своя страна води до повишаване на клетъчното рН, което се последва от индукция на уратно усвояване чрез ОАТ4 с резултат повишаването на урат/ОН обмен (26).
e) Фуроземидът индуцира хиперлактатацидемия, която супресира тубулната екскреция на уратите.
f) За инхибиторите на Na+ канали – Амилорид и триамтерен данните са противоречиви. Според малък брой проучвания – хроничната употреба на триамтерен води до хиперурикемия, а за Амилоридът липсват категорични данни.
g) Спиронолактон – противоречиви данни – предишни данни сочат, че спиронолактонът не повлиява нивото на ПК. Новите данни сочат, че ниските дози спиронолактон повишават нивата на ПК при пациенти с хронично бъбречно заболяване. (26).
2. Туберкулостатици
Индуцират хиперурикемия и биха могли да доведат до подагрозен пристъп. Терапевтичната дневна доза от 300 мг. Римицид би могъл да намали реналния клирънс на ПК с 80%. Механизмът на повишаване е базиран на повлияването на URAT 1. Пациентите с ренална хипоурикемия и загуба или функционална мутация на гена за URAT1 нямат пълноценен отговор към Пиразинамид.
a) Пиразинамид инхибира ОАТ2 – протеина, експресиран на базолатералната мебрана на проксиналните тубулни клетки. ОАТ2 се явява потенциалния таргет на урикозуриния ефект на Пиразинамид.
b) Инхибира и ОАТ 10-
c) Етамбутол и другите туберкулостатици повишават нивата на ПК- този ефект се наблюдава още на 24-ия час от старта на лечението, но може и като по- късна реакция на 2-4-та седмица. Освен това може да индуцира и подагрозен пристъп.
3. Имуносупресори и цитостатици –
Хиперурикемията е много често усложнение на лечението с имуносупресори особено при трансплантирани и онкологично болни. Най-честите медикаменти са:
a) Циклоспорин – той е калцийневринов инхибитор. В 80% индуцира хиперурикемия, а в 10 % изява на подагра и тофи. При това за много кратък период и на нетипични места като интратекално и в областта на сакроилиачните стави. Той въздейства на ОАТ 10, който може би е отговорен за Циклоспорин-индуцираната хиперурикемия. (27).
b) Такролимус – отговорен е за по- ниска честота на хиперурикемията в сравнение с пациентите на лечение с Циклоспорин.
c) Цитостатиците и синдрома на тумурен лизис – освен повишения синтез на пурини и хиперурикемия индуцират и хиперкалиемия, хиперфосфатемия, хипокалциемия и метаболитна ацитоза. Подобен синтез би могъл да се провокира от приложението им с Дексаметазон, золендронова киселина, талидомид, ритуксимаб и др. цитотоксични средства (27).
4. Никотинова киселина
Понижава екскрецията на ПК. Тя повишава уратната реабсорбция на ниво бъбрек, като функционира като контра-йон на ПК за URAT1. Също така интерферира с ОАТ10 – медиираното уратно захващане, което се повишава при замяна с никотинова киселина. Също така повлиява и ОАТ2. От друга страна никотиновата киселина и дериватите й повишават синтеза на пурини де ново (27).
5. Аспирин
Той е често използван в ежедневната практика и се игнорира като причина за индукция на хиперурикемия и пристъпи от подагра. Ниските дози – 60-300 мг.дневно намаляват ексрецията на ПК. Парадоксалният ефект на салицилатите се обяснява с начина на взаимодействие на салицилатите чрез URAT1. URAT1 е с двоен механизъм на действие: при ниските дози действат като обменен субстрат и улесняват уратната реабсорбция, докато при високите дози действа като инхибитор. От друга страна много ниски нива могат да инхибират MRP 4- медиирания уратен транспорт. Хиперурикемичния ефект на салицилатите се проявява и чрез ОАТ 1 и 3. Съчетанието на ниска доза Аспирин и диуретици води до задръжка на ПК на ниво бъбрек. Ефектите на ацетиласалициловата киселина се неутрализират от алопуринол. (28)
6. Захари
Неглюкозни карбохидрати – фруктоза, глицерол, сорбитол и ксилитол
a) фруктоза – интравенозната инфузия и високият прием през устата се асоциират с хиперурикемия и пристъпи на подагра, които са дозазависими. Фруктозата повишава нуклеотидния търновър и нуклеотидния синтез. Повишава концентрацията на лактат в серума, което от своя страна блокира екскрецията на ПК от бъбреците. Повлиява и глюкозния трансопртер 9 GLUT9, който е член на фамилията на хексозните транспортери.
b) глицерол – стимулира синтеза на ПК, понижава нивото на АТР в клетките и повишава глицерол 3-фосфата.
c) ксилитол – индуцира лактацидоза, повишава синтеза на пурини
d) сорбитол – конвертира се във фруктоза и проявява същите ефекти по отношение на уратите
e) лактат – понижава уратнатната екскреция и клирънс. Лактатът въздейства чрез URAT1, интерферира и с ОАТ 4 и ОАТ 10
ИЗВОД:
Може да се заключи, че хиперурикемията представлява резервен маркер за високи нива на увреждащ оксидативен стрес, свързан с повишена активност на ксантиноксидазата. Медикаментите, индуциращи хиперурикемия, трябва да се вземат предвид при нейното установяване. Всъщност хиперурикемията е значителен предсказващ фактор и се явява като самостоятелен рисков фактор за ИБС и МСБ прояви.
Библиография:
1. Li ZL, Woollard JR, Ebrahimi B, Crane JA, Jordan KL, Lerman A, et al. Transition from obesity to metabolic syndrome is associated with altered myocardial autophagy and apoptosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1132–1142
2. Jian-Ming Lü, Peter H Lin, Qizhi Yao, and Changyi Chen Chemical and molecular mechanisms of antioxidants: experimental approaches and model systems J Cell Mol Med. 2010 Apr; 14(4): 840–860
3. George J, Struthers AD. Role of urate, xanthine oxidase and the effects of allopurinol in vascular oxidative stress. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:265–72
4. Daria Pasalic, Natalija Marinkovic and Lana Feher-Turkovic Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders – facts and controversies Biochem med 2012 оеф 22(1); 63-75
5. Dopp JM, Philippi NR, Marcus NJ, Olson EB, Bird CE, Moran JJ et al. Xanthine Oxidase Inhibition Attenuates Endothelial Dysfunction Caused by Chronic Intermittent Hypoxia in Rats. Respiration. 2011;82:458–67
6. Belinda S. W. Chang Ancient insights into uric acid metabolism in primatesProc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 11; 111(10): 3657–3658
7. Wu XW, et al. Hyperuricemia and urate nephropathy in urate oxidase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(2):742–746
8. Miguel A. Martillo, Lama Nazzal and Daria B. Crittenden The Crystallization of Monosodium Urate Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb; 16(2): 400.
9. Zhu YY, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum. 2011;63(10):3136–3142
10. Amy Quynh Trang Pham,Li Hao Richie Xu and Orson W. Moe Drug-Induced Metabolic Acidosis F1000Res. 2015; 4: F1000 Faculty Rev-1460
11. Michael A Becker, Diuretic-induced hyperuricemia and gout – UpToDate 07.Nov.2017
12. Stamp L, Searle M, O’Donnell J, Chapman P. Gout in solid organ transplantation: a challenging clinical problem. Drugs. 2005;65(18):2593-611.
13. Ohno I. Relationship between hyperuricemia and chronic kidney disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011 Dec;30(12):1039-44
14. Borut Poljsak, Dušan Šuput and Irina Milisav Achieving the Balance between ROS and Antioxidants: When to Use the Synthetic Antioxidants Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013:
15. Maria Giulia Battelli, Andrea Bolognesi LetiziaPolito Pathophysiology of circulating xanthine oxidoreductase: New emerging roles for a multi-tasking enzyme Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease 2014; 1842, (9); 1502-1517
16. Maria Giulia Battelli, Letizia Polito, Massimo Bortolotti, and Andrea Bolognesi Xanthine oxidoreductase in drug metabolism: Beyond a Role as a
Detoxifying Enzyme 2016 Curr Med Chem. 23(35): 4027–4036.
17. Alugoju Phaniendra, Dinesh Babu Jestadi and Latha Periyasamy Free Radicals: Properties, Sources, Targets, and Their Implication in Various Diseases Indian J Clin Biochem. 2015 Jan; 30(1): 11–26.
18. Md. Abu Taher Sagor, Nabila Tabassum, Md. Abdullah Potol and Md. Ashraful AlamXanthine Oxidase Inhibitor, Allopurinol, Prevented Oxidative Stress, Fibrosis, and Myocardial Damage in Isoproterenol Induced Aged Rats Volume 2015, Article ID 478039, 9 page
19. Pal Pacher, Alex Nivorozhkin and Csaba Szabo Therapeutic Effects of Xanthine Oxidase Inhibitors: Renaissance Half a Century after the Discovery of Allopurinol Pharmacol Rev 58:87–114, 2006
20. John W. Daly, Dan Shi, Olga Nikodijevic and Kenneth A. Jacobson The role of adenosine receptors in the central action of caffeine Pharmacopsychoecologia. 1994; 7(2): 201–213.
21. Daria Pasalic, Natalija Marinkovic and Lana Feher-Turkovic Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders – facts and controversiesBiochem Med (Zagreb). 2012 Feb; 22(1): 63–75.
22. K.-H. Yu , S.-F. Luo. W.-P. Tsai.Y.-Y. Huang Intermittent elevation of serum urate and 24-hour urinary uric acid excretion Rheumatology, 2004;43,(12); 1541–1545
23. Miguel A. Martillo, Lama Nazzal and Daria B. Crittenden The Crystallization of Monosodium Urate Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb; 16(2): 400.
24. Frédéric Preitner,Olivier Bonny, Alexandra Laverrière, Samuel Rotman, Dmitri Firsov, Anabela Da Costa , Salima Metref and Bernard Thorens Glut9 is a major regulator of urate homeostasis and its genetic inactivation induces hyperuricosuria and urate nephropathy Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 8; 106(36): 15501–15506.
25. Hagos Y, Stein D, Ugele B, et al. Human renal organic anion transporter 4 operates as an asymmetric urate transporter. J Am Soc Nephrol 2007; 18:430.
26. Katsuko Shiraya, Taku Hirata, Ryo Hatano¶ and al. A Novel Rheumatology 2017;56:679688
27. C. Ben Salem, Raoudha Slim, Neila Fathallah and Houssem Hmouda Drug-induced hyperuricaemia and gout Rheumatology 2017;56:679688
28. Yuji Moriwaki Effects on Uric Acid Metabolism of the Drugs except the Antihyperuricemics Moriwaki, J Bioequiv Availab 2014, 6:1
