Брой 8/2023
Д-р В. Решкова, д.м., доктор на науките, Проф. д-р С. Монов, д.м.
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. И. Рилски”,
Медицински университет, Катедра по ревматология – София
Системната склероза е мултисистемна, прогресираща автоимунна болест с разностранно клинично протичане. Тя се характеризира с увреждане на микроциркулацията и отлагане на съединителна тъкан в кожата и вътрешните органи1. Ранните форми на склеродермия често остават неразпознати понякога години, защото все още не е формирана кожната фиброза. Когато болният усети ограничаване на функционалния капацитет, причинено от кожната фиброза, тогава се насочва към ревматолог. Лекарят-ревматолог е специалистът, който може да разпита подробно болния, да назначи изследвания и да докаже диагнозата. Когато има ангажиране на белия дроб може да се включи пулмолог в оценката и изследването, за локалните форми на склеродермия може да участва дерматолог, за оценка на функцията на стомашно-чревния тракт е необходим гастроентеролог.
Първото описание на системна склероза от Carlo Curzio датира още от XVIII век. Наименованието scleroderma e дадено през 1847 г. от Gintrac2. През 1969 г. D’Angelo и сътрудници установяват, че основната патохистологична находка е тъканна фиброза, резултат от повишеното отлагане на съединителна тъкан3. През 1975 г. Le Roy описва хипотезата за съдовото увреждане в патогенезата на системната склероза4. По-късно се установява, че автоимунният процес също има роля в патогенетичното развитие на болестта1.
І. Разпространение, честота и етиология на системната склероза. Системната склероза е трето по честота автоимунно съединително-тъканно заболяване (след ревматоидния артрит и системния лупус еритематозус). Тя е по-честа при жени (4-8:1 жени:мъже). Засяга всички расови групи и възрасти. Началото на заболяването между 40-50-годишна възраст. Фамилната системна склероза е рядка. Няма доказателства за генетично унаследяване. Предполагаеми рискови фактори са някои химични вещества – разтворители, кристален силициев диоксид, бял спирт, експозиция на винилхлорид, замърсено рапично олио, триптофан; лекарства – Bleomycin, Рentazocine; вируси – цитомегаловирус. Женският полов хормон естрадиол има роля за развитието на фиброза. Това е предполагаемо обяснение на повишената честота на системната склероза при жени.
ІІ. Видове системна склероза. Системната склероза се разделя на два вида – ограничена и дифузна. Ограничената системна склероза се проявява със склеродермия главно на ръце, предмишници, по-малко на лице и шия. Дифузната системна склероза се характеризира с дифузна кожна склероза и засягане на различни вътрешни органи 5,6.
ІІІ. Патогенеза на системната склероза.
В патогенезата на системната склероза имат роля три основни патологични процеса: увреждане на микросъдовете и развитие на васкулопатия, индуциране на автоимунен отговор – клетъчен и хуморален и генерализирана фиброза в кожата и вътрешните органи7. Авторите разделят антителата при системна склероза на две групи. В първата група са включени автоантитела, които имат пряка патогенетична роля и участват в процеса на тъканно увреждане при склеродермия8. Другата група включва антитела, насочени срещу различни нуклеарни структури (Scl-70; CENP; RNA polymerase I; RNA polymerase III; нуклеоларни протеини – U3RNP, Th/To). Всяко едно от тези антитела се свързва с определени органни прояви. Ролята на тези автоантитела в патогенетичния процес не е изяснена8.
ІV. Клинични характеристики на системната склероза. Системната склероза се характеризира с разнообразни клинични симптоми и синдроми, описани в таблица 19.
Най-характерният клиничен симптом при системната склероза е кожното засягане, наречено склеродерма. Тя се разделя на две основни форми:
– локализирана склеродерма, ограничена в кожата и подкожната тъкан;
– системна склероза, засягаща кожата и вътрешните органи6.
Патоанатомичните поражения на сърдечносъдовата система се откриват при 50-70% от случаите, но клиничните прояви са при 7 до 16% от болните със системна склероза. Необходимо е да се различават първичните поражения на сърцето, директно свързани и произтичащи от болестта и вторичните увреди от артериална хипертония, уремия и др. При системна склероза най-често се засягат перикарда и миокарда. Перикардитите са остри с преходно протичане и хронични, водещи до системно засягане на перикарда и лоша прогноза. Ранни симптоми са ритъмно-проводните нарушения: екстрасистоли, тахикардии, преходен ляв и десен бедрен блок. Ендокардит се наблюдава рядко, но може да се установи пролапс на митралната клапа.
Вторични поражения при системна склероза са хипертрофията на дясната камера при белодробна артериална хипертония и хипертрофията на лявата камера при бъбречно ангажиране.
При склеродермия чести клинични симптоми са от страна на белия дроб. Те са:
• Интерстициална белодробна болест
• Неспецифичен интерстициален пневмонит
• Дифузни алвеоларни промени
• Криптогенно организирана пневмония
• Белодробна артериална хипертония
• Алвеоларни хеморагии
• Инфекции
• Лекарствено-индуцирана пулмофиброза (Methotrexate)
При системна склероза най-често се установява неспецифична интерстициална пневмония (NSIP). Тя се характеризира с типичен образ на високоразделна компютърна томография (HRKT), представен от промени тип „матово стъкло“, фини ретикуларни засенчвания, разположени базално и субплеврално, промените тип „пчелна пита“ са незначително представени. Установяването на промени тип „пчелна пита“ при диагностициране на интерстициална белодробна болест (ИББ) корелира с рестриктивен тип дихателна недостатъчност и лоша прогноза.
Фиброзата е процес, при който се нарушава нормалната тъканна архитектура от повишено отлагане на съединителна тъкан в кожата и вътрешните органи. Установена е повишена експресия на гени, кодиращи синтезата на колаген и други екстрацелуларни компоненти, растежни фактори, сигнални молекули при болни със системна склероза в сравнение със здрави 10. При системната склероза е нарушен процесът на разграждане на ексрацелуларния матрикс 11.
Белодробна артериална хипертония (БАХ) е клинично състояние, което протича с наличието на прекапилярна БХ при отсъствие на други причини за такава (като БХ в резултат на белoдробни заболявания). БАХ включва различни форми, които имат сходна клинична картина и еднакви патологични промени в микроциркулацията на белите дробове. БАХ е класифицирана като рядка болест. Установено е, че пациентите със системни заболявания на съединителната тъкан развиват БАХ със следната честота: при склеродермия – 4,9-38%, средно 16%; при системен лупус еритематозус – 4,3-43%, средно 7%. Честота на БАХ е еднаква при болните с локализирана и дифузна склеродермия. Приложението на специфична терапия при белодробна артериална хипертония води до повлияване на клиничните прояви от белия дроб и увеличава преживяемостта на болните със системна склероза.
За гастроинтестиналния тракт е характерна прогресивна слабост на мускулатурата на чревния тракт; дисмотилитет и нарушена перисталтика. Клинични прояви са язви и стриктури в хранопровода и стомаха.
Приблизително 96% от болните със системна склероза имат положителни антинуклеарни антитела (ANA), изследвани чрез индиректна имунофлуоресцения11,12. При 60-70% от пациентите със системна склероза се позитивират едно от трите най-често срещани склеродерма-специфични антитела – антицентромерни (анти-CENT), антитопоизомеразни (анти-Scl-70) и антитела срещу РНК полимераза III12. При много малък процент болни (0.5%) e възможно да бъдат доказани два вида антитела12.
Анти-Scl-70 антитела се позитивират при болни с дифузна форма на системна склероза и белодробна фиброза, свързани са с лоша прогноза и висока смъртност. При болни с ограничена склеродермия и изолирана пулмонална артериална хипертония се доказват анти-CENT антитела и имат по-благоприятна прогноза. Анти-RNAP антитела се асоциират с дифузна форма на системна склероза и склеродермна ренална криза13. При болните с поставена диагноза системна склероза е необходимо да бъде оценена функцията на органите, които се засягат от системната склероза, въпреки позитивирането на антитела с доказана протективна стойност за някои органни поражения.
Въз основа на публикуваните доказателства и експертно мнение са формулирани 16 актуализирани препоръки за фармакологичното лечение на специфичните органни прояви при склеродерма (SSc). Добрият ефект от терапията зависи от ранната диагностика на заболяването и увреждането на вътрешните органи, идентифициране на пациенти с риск от развитие на нови органични усложнения и влошаване на заболяването.
V. Диагностичните методи при системна склероза са:
1. Изследване на пълна кръвна картина, биохимимични изследвания, СУЕ
2. Капиляроскопия за установяване на специфични промени в съдовете
3. Рентгенография на бели дробове и на засегнатите стави, електрокардиограма
4. Функционално изследване на дишането, включително DLCO (дифузионен капацитет)
5. Ехокардиография с натоварване с оценка на БАХ
6. Високоразделна компютърна томография (High Resolution CT)
7. Фиброгастроскопия при необходимост
8. Имунологично изследване на специфични антитела
VІ. Диференциалната диагноза на системната склероза се прави със следните групи болести:
1. С други ревматични болести – припокриващи синдроми/заболявания на съединителната тъкан
2. Състояния, придружени с оток на кожата и подкожните структури – склеромиксидем
3. Екзогенно индуцирани състояния от токсични причини.
VІІ. Лечението на огранните промени при системна склероза е със следните медикаменти:
• Кожни прояви: D-pencillamine, methоtrexate, interferon gamma, Colchicine
• Raynaud: Калциеви антагонисти, ACE-инхибитори
• ГИT symptoms: H2-блокери, инхибитори на протонната помпа, прокинетични средства – Motilium, антибиотици, somatostatin (подобрява перисталтиката на червата)
• Белодробна фиброза: cyclophosphamide (ПТ)
• БАХ: Prostacyclin (Iloprost, Ilomedin), Калциеви антагонисти, ендотелин рецепторни антагонисти (Bosentan, Ambrisentan), антикоагуланти
• Бъбречно засягане (ренални кризи): ACE-инхибитори
• Миозит и сърдечно засягане: кортикостероиди/имуносупресори
• Артралгия/артрит: НСПВС
• Нови специфични медикаменти за лечение на белодробна фиброза/ интерстициална белодробна болест са Тирозин-киназни инхибитори. Те потискат пътищата на вътреклетъчно сигнализиране, участващи в съдовите промени и прекомерната фиброза. Nintedanib е единственият тирозин-киназен инхибитор, одобрен за лечение на белодробна фиброза, свързана със системна склероза.
Библиография:
1. Bolster M and R. Siver. Clinical features of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1373-1385.
2. Rodnan GP and T. Benedek. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med 1962; 567: 305-319.
3. D’Angelo WA, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma): a study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969; 46: 428-440.
4. Campbell PM and LeRoy EC. Pathogenesis of systemic sclerosis: a vascular hypothesis. Semin Arthritis Rheum 1975; 4: 351-368.
5. Mayes M and S Assassi. Epidemiology and classification of scleroderma. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1361-1371.
6. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-205.
7. Varga J and Lafyatis R. Pathogenesis of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1387-1402.
8. Ho KT and Reveille JD. The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma. Arthritis Res Therapy 2003; 5: 80-93.
9. Shoenfeld Y and Meroni PL. Eds. The general Practice Guide to Autoimmune Diseases, PABST Science Publishers, 2012.
10. Denton CP, Black CM, Abraham DJ. Mechanisms and consequences of fibrosis in systemic sclerosis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: 134-144.
11. Whitfield ML, Finley DR, Murray JI et al. Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 12319-12324.
12. Steen V.D. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 1-15.
13. Hanke K. et al. Antibodies against Pm/Scl-75 and PM/Scl-100 are independent markers for different subsets of systemic sclerosis patients. Arthritis Re Ther 2009; 11: R22.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Валентина Решкова, д.м.,
доктор на науките
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски”,
Медицински университет,
Катедра по ревматология
1612, София
