Инфекции и екзацервации на астмата в детската възраст

Брой 1/2007

Д-р В. Исаев
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“ София

Бронхиалната астма продължава да бъде глобален здравен проблем за населението по целия свят и за всички възрастови групи, но особено значимо е нарастването на заболяването сред децата.
Болестта се характеризира с различни по честота и тежест екзацервации, които понякога прекъсват иначе добрия контрол на симптомите. Причините за тези екзацервации са обект на еднакъв интерес и дискусия както от лекарите, така и от родителите на болните деца.

връзката между острите респираторни вирусни инфекции и екзацервациите на астмата е отдавна известна. Важноста на вирусните инфекции като отключващ фактор се подкрепя от епидемиологични проучвания, които показбат връзка меж­ду инфекциите и астматичните пристъпи, а не откриват зависимост между тях и различни други алергени.
Повече от 30 години взаимозависимостта меж­ду вирусните инфекции и екзацервациите на аст­ма при децата е доказвана чрез методики като вирусни култури и серологични изследвания. По-късно, използването на RT-PCR методиката, която е изключително чувствителна за определяне на вирусните инфекции, позволи тази връзка да бъде още по-категорично доказана. въвеждането на модели на експериментално индуцирани вирусни инфекции при алергични и неалергични пациенти, позволиха да бъдат изяснени възможните връзки и взаимодействия между алергенната сен­сибилизация и вирусните инфекции в провокирането на екзацервациите на астмата.

в последните години, с използването на модерни технологии ,бяха разкрити и клетъчно-молекулярните механизми, чрез които вирусите повлияват клетъчните и хуморални медиатори, отговорни за развитието на екзацервациите при болните от бронхиална астма. Например вирус-индуцираната екзацервация се характеризира с инфилтрация на неутрофили и понякога с еозинофилна дегранулация. в контраст на този механизъм при алергениндуцираната астма се стимулира процес, медииран от интерлебкин-5 (IL-5), а също и други процеси на въвличане на еозинофили.

Респираторните вирусни инфекции са най-честата причина за екзацервациите на астмата 6 детската възраст. възпалението, бронхиална­та хиперреактивност и бронхиалната обструк­ция са ключови фактори при екзацервацията на астмата. Моделът на възпалението на дихателните пътища е различен в зависимост от отключващия фактор, отговорен за екзацервацията. Причините за прекомерния отговор на дихателните пътища на астматично болните не е напълно разгадан.
в проучвания при деца на възраст от 9 до 11 години, в0-в5% от екзацервациите на астма­та, проявени с бронхиална обструкция/свирене и намаление на вЕД са причинени от вирусни инфек­ции на ГДП. От тях най-често срещани са риновирусите (Рв) 65 % от всички случаи.

Рв-инфекции са основна причина за обикновената настинка. Макар да е прието да се счита, че Рв инфекция обичайно се ограничаба в горните дихателни пътища (оптималната среда за вирусната репликация е 33 °С), сега се приема, че риновирусите могат да засегнат също и долните дихателни пътища. Предполага се, че влошаването на симптомите на астмата е свързано с проникването на инфекцията в долните дихател­ни пътища, където нарастват възпалителните промени с последваща обструкция. Независимо, че симптомите на настинката траят обикновено 1 седмица, понижаването на вЕД при Рв-инфекция продължава средно около 2 седмици при деца­та в училищна възраст, което дава основание да се счита, че или инфекцията персистира в долни­те дихателни пътища на астматиците, или последиците от нея продължават и след началната фаза.

Рв са малки едноверижни РНК-вируси с капсидна обвивка от четири различии протеина. Има повече от 100 серотипа на Рв, повечето от които се свързват с вътреклетъчните адхезйонни молекули (ICAM-1). Епителните клетки са основната мишена на Рв, място за вирусната репликация и инициатор на започването на имунния/възпалителен отговор. След инфектирането на епителните клетки с Рв се отделят цитокини и други медиатори, последвани от въвличането на клетки в дихателните пътища. в острата фаза на възпалението във възпалителния инфилтрат преобладават неутрофилите. Повишената плазмена пропускливост и секрецията 6 дихателните пътища допринасят за оток на лигавицата и стесняването на просвета им. вероятно, отделянето на медиатори е по-значим фактор за възпалението на лигавицата на дихателните пътища, отколкото директното и увреждане от вирусите. Други фактори включват директна невронна стимулация от вирусите, която повишава бронхиалния спазъм.

Не на последно място Рв могат да действат синергистично при алергичното възпаление, като това взаимодействие е по-силно когато Рв инфекция предхожда алергенния провокиращ фак­тор.

В допълнение, неотдавнашни разработки показаха, че при астматици естественият имунен отговор към инфекции с Рв може да бъде ограни­чен и дефектен. Поради този имунен дефект на пациентите с астма, е по-вероятно те да развият персистираща инфекция на долните диха­телни пътища. Тези данни са основание да се счи­та, че при някои астматично болни има дисфунк­ция на антивирусния отговор срещу риновируси и този дефект да ги прави по-чувствителни към последствията от инфекцията.

Други респираторни вирусни инфекции
Респираторно-синцитиален вирус RSV (РСв).
Традиционно РСв е считан за причина за свирещо дишане (бронхиална обструкция) при деца­та под 2-годишна възраст и за най-честия причинител на бронхиолита при децата до 2 години. в този възрастов период подлежаща алергия не се счита за значим рисков фактор за свирещо диша­не (бронхиална обструкция) при РСв-инфекция. Но по-нови данни, използващи по-чувствителни молекулярно-диагностични техники са показа­ли участието на no-ранни риновирусни инфекции в бъдещото развиване на последващо свирещо дишане (бронхиална обструкция). Ролята на рино­вирусите може да бъде свързана по-специално при по-леките инфекции, лекувани амбулаторно. в доказателство едно проучване на Lemanske et al. намира, че свирещото дишане през първата година, свързано с риновируси, а не с РСв-инфекция е по-значим прогностичен фактор за последващо свирене в третата година от живота. Други проучвания също намират подобни резултати, подсказващи, че риновирусните инфекции са преобладаваща причина за бронхиолитите пред РСв и могат да имат по-тежко протичане.
РСв е от вида Pneumovirus на фамилията Paramyxoviridae. РСв имат два големи имуногена, отговорни за формирането на антитела: стопяващ (fusion) (Fj-протеин и прикачваиц (G)-npomeин. G-протеина медиира прикачването на вируса към епителните клетки, а F-протеинът съдейства за стопяването на мембраната и за включването на ДНК. Изследвания при мишки и хора са намерили, че реакциите, свързани с F-npoтеина повишават предимно Th1 имунния отго­вор, докато G-протеина стимулира Th2 имунния отговор. Модели при животни са показали,че РСв имат потенциал да предизвикват противополо­жен цитокинен отговор (Th1 срещу Th2) на базата на различните реакции на тези протеини. Смята се, че при РСв-инфекции, такъв противо­положен имунен отговор срещу Th2 медиираното възпаление 6 дихателните пътища може да влоши симптомите на астмата при някои деца, а при други обстоятелства да допринесе за развитие на алергия и астма.

Предилекцията на РСв-инфекция е епитела на долните дихателни пътища, който в хода на инфекцията се разрушава и променя.Това може да допринесе за повишаване алергичната чувствителност с последващо развитие на възпаление и реактивност, а също и за повишаване на директното действие на вирус-индуцираното възпаление и хиперреактивност. При модел на мишки Leibovitz et al намират,че острата РСв-инфекция корелира с повишена концентрация на алерген специфични IgE и IgG 6 серум и течност от БАЛ. в друго изследване при деца, хоспитализирани с РСв-инфек­ция изследователи намират супресия на продуцирането на IFN-y, което може да улеснява повишаването на Тъ2-актибност и IgE чувствителността, и евентуално алергично възпаление.

Грипен вирус
Грипният вирус също може да допринесе за екзацервация на астмата, която да бъде тежка. В едно проучване при пациенти с грип А, индуцирал екзацервация на астмата, са установени понижени фЕ01 при повече от 50%. Последвалото понижение на 0ЕО1 може да продължи до 90 дни след инфекцията. Определения цитоплазматичен ефект на грипа и увреждащото му действие върху клетките 6 дихателните пътища, боди до въз­паление и влошаване на астмата.

Грипните вируси са членове на фамилията Orthomyxoviridae. Двата основни гликопротеина на тяхната повърхност хемаглутинин и невраминидаза улесняват прикрепването на вируса към повърхността на клетките и освобождаването му. Последващата некроза на епителните клетки, отокът и възпалението на лигавицата бързо се разпростират към долните дихателни пътища. Пълното възстановяване на цилиарната функция на ресничестия епител и на продукцията на мукус отнема минимум 2 седмици.

На молекулярно ниво грип-А инфекцията предизвиква образуването на голямо количество вътребелодробен IFN-y и повишава както късния алерген-специфичен астматичен, така и двупосочния Th1/Th2 отговор. в проучване при деца Тегап et al. намират, че еозинофилният продуктmajor basic protein (МвР) и хемоатрактантите RANTES нарастват с вирусната инфекция като концентрацията на RANTES корелира с клиничната сим­птоматика. Също когато епителните респираторни клетки са били инфектирани с грип А е имало нарастване на експресията на еотаксин mRNA и белтък. Така еотаксина и вероятно въвличането на еозинофили може да бъде включено в патогенезата на възпалението на дихателни­те пътища при екзацервация на астмата, индуцирано от грип. След преминаване на острата инфекция въвлечените еозинофили могат да претърпят дегранулация, да възпалят дихателните пътища и да пролонгират ефекта на тази инфек­ция върху астмата като по този начин подсилят тежестта на заболяването.

Човешки метапневмовирус (ЧМПв)
Човешкият метапневмовирус / Human metapneu­movirus (HMPV) бе охарактеризиран едва неотдавна. Той предизвиква заболяване със сходен на RSV спектър, с клинични прояви като кашлица, фебрилитет, ринит и свирещо дишане. ЧМПв е доказан значим респираторен патоген, отгово­рен за много недиагностицирани в миналото респираторни инфекции на долните дихателни пъти­ща. Например едно изследване е установило, че при назални проби, взети от 2009 кърмачета и деца с прояви на инфекция на долните дихател­ни пътища; 20% от тези, които преди са пока­зали „вирус негативни” проби (а те са 12% от всички) са съдържали ЧМПв. в допълнение ЧМПв е намерен при 15% от инфекциите на горните дихателни пътища, които са били по-рано с неиз­вестна етиология. Така ЧМПв не само има важна роля в етиологиятя на респираторните инфек­ции, но може да бъде свързан и с влошаването на симптомите на астмата. Пълният спектър на ефектите на ЧМПв върху астмата все-още не е известен.

Родът метапневмовируси е член на субфамилията Pneumovirinae, принадлежаща към фамилия­та Paramyxoviridae. Сред обичайните респираторни патогени, ЧМПв е най-тясно свързан с RSV (истински пневмовирус). Метапневмовирусите се отличават от истинските пневмовируси по наличието на леко променен генен порядък и два раз­личии протеина.
След като ЧМПв беше едва наскоро описан, неговата точна връзка с екзацервациите на аст­мата все-още предстой да бъде изследвана под­робно. Началните проучвания подсказват значителната му роля при астмата, но определянето на неговия ефект върху механизмите на астма­та предстой.

Бактериадни инфекции
Микоплазма пневмоние (МП) Mycoplasma pneumoniae
МП също е причина за остри респираторни инфекции при деца и възрастни и може да добеде до екзацервация на подлежаща астма. От важно значение е, че при някои пациенти с аст­ма може да се развие хронична инфекция с МП, която да допринесе за персистирането и утежняването на астмата. Biscardi et al. намират, че при 20% от пациентите, хоспитализирани за тежка астма е документирана също и микоплазмена инфекция. От 119 деца на възраст от 2 до 15 години, приети в болница за астма, с направените при приемането и 2 до 4 седмици по-късно назо-фарингеални и кръвни проби, при 20% е намерена инфекция с МП. Диагнозата се е базирала на позитивни серологични проби, съдържащи специфични 1дМ и IgG. В друго проучване от 51 пациенти с първи астматичен пристъп при повече от половината е доказана МП-инфекция. Първи астматичен пристъп, съвпадащ с микоплазмена инфекция се среща по-често при деца с фамилна обремененост за астма или с повишени нива на IgE. При тоба проучване МП-инфекцията, която не е била лекувана с антибиотици е била асоциирана с рецидивиращи екзацервации. Подобии данни са намерени и при възрастни. От 100 възрастни, хоспитализирани за аст­ма, при 1в% е имало доказателства за остра МП-инфекция в сравнение с 3% при контролите (р=0.0006). Интересното при тези пациен­ти е, че те не са имали данни за пневмония на белодробните рентгенографии. В неотдавнашен обзор, направен от Johnston and Martin върху 12 проучвания, които изследват атипичните бактерии (М. pneumoniae и/или С. pneumoniae) при астматичен пристъп, дебет подкрепят връзката между инфекцията и астматичния пристъп. Поради високото съотношение на изследванията, свързващи инфекция от тези патогени с острата астма, авторите заключават, че тези инфекции могат да играят важна роля при екзацервациите на астмата.
МП е член на класа Mollicutes и е най-малкият свободно жибеещ прокариот, избестен че инфектира чобешкия организъм. Той действа локално, разрушавайки епителиалните клетки, чрез прикрепването към тях със закрепбащ про­теин Р1. Инфекцията се последба от отделяне на цитотоксични продукти като водороден пероксид и супероксиден анион и парализа на респираторните реснички. При определени условия пролонгираното отделяне на М pneumoniae от дихателната система може да се наблюдава и без съпътстващи симптоми от нейна страна.

Докато клиничното значение на МП при астма­та е обект на изследване, механизмите, водещи до екзацервации на астмата, не са добре опре­делени. При модел на мишки остра микоплазмена инфекция повишава съпротивлението на дихателните пътища с побишение на Th1 и Th2 цитокини. Значително са били повишени тумор некротизиращите фактори (TNF-a), IFN-y, IL6 и IL-в при инфектирани мишки с характерис­тики на дихателните пътища като при астма. При мишки, сенсибилизирани с овалбумин, инфектирането с МП предизвиква Th2 отговор, дока­то при животни, несенсибилизирани с обалбумин, се наблюдава повишено индуциране на FNу. Следователно при пациенти, които имат алергична сенсибилизация и астма, инфекция с МП може да предизвика повишабане на съществубащото алергично възпаление и така да пробокира екзацербация на подлежаща хронична астма.

Хламидия пневмоние (ХП) Chlamydia pneumo­niae
ХП намалява мукоцилиарния клирънс и повишава мукусната продукция в белите дробове. Предполага се, че хроничната ХП-инфекция причинява възпаление на долните дихателни пъти­ща. При деца в училищна възраст, както и при възрастни ХП е свързана с екзацервации на аст­мата и може да допринесе за хронифициране на подлежащото заболяване. Намирането на факта, че хроничната ХП-инфекция е по-често срещана при деца с висока честота на екзацерва­ции на астмата подсказва, че персистиращата хламидиална инфекция повишава чувствителността към други стимули за екзацервация (вкл. алергени). Предполага се, че образуването от организма на специфични IgE антитела може да доведе отделяне на медиатори, водещи до бронхоспазъм, възпаление на дихателните пъти­ща и бронхиална хиперреактивност. Необходими са повече изследвания за да се изясни връзката между ХП-инфекцията, МП-инфекцията и аст­мата.

Резултатите от многобройните проучвания епидемиологични, клинични и лаборатор­ии, по категоричен начин потвърждават връзката между респираторните вирусни инфек­ции и екзацервациите на астмата при децата. Приоритетната роля на този фактор, както и усложняващите взаимовръзки с другите фак­тори за обострянето на астмата, трябва да бъдат важен елемент при оформянето на терапевтичната стратегия за намаляване на значението на астматичните екзацервации.